李春苗 劉會領(lǐng) 張 東 趙 云 羅 雁

1 天津市海河醫(yī)院 300350； 2 天津市呼吸疾病研究所； 3 天津市第三中心醫(yī)院

新型冠狀病毒肺炎是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-COV-2)引起的嚴重傳染病,疫情至今席卷了全球并引起了大流行[1]。新型冠狀病毒在流行過程中發(fā)生了多代變異株，目前以第五代變異株—奧密克戎變異毒株最常見[2]，其致病力下降，傳播速度快，針對新型冠狀病毒肺炎的主要藥物包括中和抗體、中藥以及小分子抗病毒藥物[3]，但變異株的突變可能會降低疫苗的保護作用和一些單克隆抗體藥物對其中和作用[4]。相關(guān)研究顯示奈瑪特韋片/利托那韋片對新的冠狀病毒5代突變株表現(xiàn)出有效的抑制作用[5]，美國、加拿大等國家緊急使用最新藥物奈瑪特韋片/利托那韋片針對治療新變異毒株引起的新型冠狀病毒肺炎。

2022年2月11日，國家藥監(jiān)局通過相關(guān)程序緊急審批，附條件批準輝瑞公司新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝進口注冊。新型冠狀病毒肺炎第九版[6]指南建議可使用此藥治療發(fā)病5d以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進展為重癥高風險因素的成人。新型冠狀病毒肺炎患者的重癥風險因素包括伴有高齡、吸煙、體重指數(shù)>25、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等?，F(xiàn)將定點醫(yī)院天津市海河醫(yī)院使用奈瑪特韋/利托那韋治療新型冠狀病毒肺炎的臨床情況總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧收集2022年4月4日—4月30日于天津市海河醫(yī)院新冠肺炎定點醫(yī)院住院，發(fā)病5d以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進展為重癥高風險因素的新型冠狀病毒肺炎成人患者，自愿接受奈瑪特韋/利托那韋抗病毒治療。9例患者中男4例，女5例，年齡32～80歲，平均年齡(53.8±13.45)歲，未接種新冠疫苗5例(55.6%)，全程接種3針新冠疫苗3例(33.3%)，接種2針新冠疫苗1例(11.1%)。9例患者均存在不同程度的重癥高危因素，見表1。

表1 9例患者的重癥高風險因素

1.2 選擇標準 (1)納入標準：參考《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(第九版)[6]。其中輕型在臨床上癥狀輕微，并且在影像學上無肺炎表現(xiàn)；普通型，在臨床表現(xiàn)上具有發(fā)熱或/和呼吸道癥狀，影像可見肺炎表現(xiàn)。(2)排除標準：存在精神疾病或認知功能障礙的患者；有本文用藥禁忌證的患者；不愿意配合奈瑪特韋/利托那韋治療患者。

1.3 治療方案 在新型冠狀病毒肺炎確診以及出現(xiàn)癥狀后5d內(nèi)服用奈瑪特韋/利托那韋(輝瑞公司，批準文號為國藥準字HJ20220006，規(guī)格為奈瑪特韋片150mg/利托那韋片100mg)，奈瑪特韋300mg(150mg×2片)聯(lián)用利托那韋100mg(100mg×1片)，1次/12h，口服給藥，連續(xù)服用5d。所有病例均未使用激素及其他抗病毒藥物；當病程中出現(xiàn)不適癥狀，予對癥治療；當合并其他感染根據(jù)病情必要時加用抗菌藥物；使用此抗病毒藥過程中若出現(xiàn)不耐受不良反應(yīng)情況，予以停藥。

1.4 觀察指標 出院標準參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(第九版)[6]：患者的體溫恢復(fù)正常3d以上；呼吸道方面的癥狀明顯好轉(zhuǎn)；影像學提示肺內(nèi)的急性滲出性病變明顯改善；并且連續(xù)兩次鼻咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測N基因和ORF基因Ct值均≥35，或連續(xù)兩次鼻咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測陰性(采樣的時間間隔至少為24h)。監(jiān)測用藥前及用藥后各實驗室指標(包括血常規(guī)C反應(yīng)蛋白、白介素-6、肝功能、腎功能及心肌酶)及臨床癥狀變化；監(jiān)測患者用藥后出現(xiàn)的不適癥狀及停藥后不適癥狀能否消失。用藥后臨床癥狀評價包括無效、改善和消失，通過消失率和有效率評估藥物效果。臨床癥狀消失率=消失例數(shù)/各癥狀總例數(shù)×100%，有效率=(消失例數(shù)+改善例數(shù))/各癥狀總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 癥狀改善情況 本組患者平均住院時間為(8.44±1.50)d。收集患者病史，9例患者入院時發(fā)熱5例(55.6%)，其中低熱(37.3～38.0℃)2例(22.2%)，中熱(38. 1～39. 0℃)3例(33.3%)，無發(fā)熱4例(44.4%)，針對發(fā)病時的各種癥狀進行治療前后的療效分析，見表2。

表2 9例患者治療前后常見癥狀改善情況(n)

2.2 實驗室檢查 對9例患者治療前后的血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、白介素-6、肝功能、腎功能及心肌酶等治療進行比較，實驗室檢查結(jié)果及統(tǒng)計分析見表3。

表3 9例患者治療前后實驗室檢查結(jié)果分析

2.3 不良反應(yīng)情況 9例患者使用奈瑪特韋/利托那韋治療后均出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，具體統(tǒng)計分析見表4。

表4 9例患者治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)情況

3 討論

奈瑪特韋片/利托那韋為口服小分子新冠病毒治療藥物，是奈瑪特韋片 150mg和利托那韋片100mg 組成的組合包裝，奈瑪特韋是一種SARS-CoV-2主要蛋白酶(也稱為3C-樣蛋白酶，3CLpro)的擬肽類抑制劑，抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶可使其無法處理多蛋白前體，從而阻止病毒復(fù)制；利托那韋抑制細胞色素P4503A4酶(CYP3A)介導的奈瑪特韋代謝，從而升高奈瑪特韋血藥濃度[7]。

美國科學家對有重癥相關(guān)基礎(chǔ)疾病因素的新型冠狀病毒肺炎患者進行的臨床研究結(jié)果顯示[8]，癥狀出現(xiàn) 3d內(nèi)服用奈瑪特韋片/利托那韋片的患者住院或死亡風險降低89%，癥狀出現(xiàn)5d內(nèi)用藥的患者住院率及死亡風險降低了88%。另一項臨床研究[9]是在未接種疫苗成年人和接種疫苗但有1個以上可能發(fā)展為嚴重疾病的風險因素的成年新型冠狀病毒肺炎患者，使用奈瑪特韋片/利托那韋片治療表現(xiàn)出有效性，觀察組患者的病毒載量下降約10倍，奈瑪特韋片/利托那韋片是目前報道的病毒載量下降最快的治療新型冠狀病毒肺炎口服藥物。

本文通過對天津地區(qū)9例使用奈瑪特韋/利托那韋治療的新型冠狀病毒肺炎患者分析，患者均存在不同程度的重癥風險因素，包括高齡、吸煙、體重指數(shù)>25、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等,多數(shù)患者(55.6%)未接種新冠疫苗患者，住院時間平均為(8.44±1.50)d。用藥后患者臨床癥狀明顯改善，隨著臨床癥狀改善的同時，實驗室檢查結(jié)果顯示多項指標經(jīng)治療均好轉(zhuǎn)，白介素、CRP使用藥物治療后顯著下降，淋巴細胞數(shù)顯著上升，提示炎癥逐漸消除，免疫功能逐漸恢復(fù)。

相關(guān)臨床研究證實[10]，奈瑪特韋片/利托那韋片在使用過程中比較安全，未出現(xiàn)耐藥情況及發(fā)生嚴重不良反應(yīng)事件。本文服用奈瑪特韋/利托那韋的9例患者均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，以神經(jīng)系統(tǒng)疾病居多(77.8%)，其中1例患者表現(xiàn)為嗅覺消失，加用甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)，在停藥后改善，但用藥過程中出現(xiàn)的嗅覺消失癥狀仍不能除外新型冠狀病毒侵襲引起的可能，因新冠病毒肺炎在疾病進展過程中也可出現(xiàn)嗅覺改變；其次為胃腸系統(tǒng)疾病(44.4%)；仍有少部分出現(xiàn)肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病(11.1%)；1例出現(xiàn)了三碘甲狀腺原氨酸及游離三碘甲狀腺原氨酸降低，患者無甲狀腺疾病，甲狀腺超聲未見異常，停用藥物后三碘甲狀腺原氨酸及游離三碘甲狀腺原氨酸指標好轉(zhuǎn)；其余患者的不良反應(yīng)癥狀在停藥后均消失，所有患者均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

研究顯示奈瑪特韋/利托那韋的不良事件發(fā)生頻率較高，包括味覺障礙(6%)、腹瀉(3%)、高血壓(1% )和肌痛(1%)[11]。天津地區(qū)使用奈瑪特韋片/利托那韋不良反應(yīng)發(fā)生率為100%，但藥品說明書和國外臨床實驗顯示奈瑪特韋片/利托那韋不良反應(yīng)發(fā)生率≥1%[10]，兩者之間差別明顯，分析其可能與患者在住院過程中合并使用其他藥物影響，也不除外疾病進展過程中新出現(xiàn)的癥狀，患者在使用藥物過程中的不良反應(yīng)癥狀尚不能完全歸咎于奈瑪特韋片/利托那韋。

本研究顯示患者治療效果佳，癥狀及實驗室指標改善明顯，住院周期短，雖然也出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，但未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，因天津地區(qū)使用奈瑪特韋片/利托那韋片治療新型冠狀病毒肺炎患者病例數(shù)較少，且此藥在全國臨床應(yīng)用上使用數(shù)據(jù)也有限，尚不能有效評估藥物在臨床應(yīng)用的最終效果。但此藥為伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風險因素的輕型及普通型新型冠狀病毒肺炎患者提供了全新參考，在使用過程中需要注意監(jiān)測藥物不良反應(yīng)和與其他藥物之間的相互作用。