楊佳潔 馬繼賢 田思雯 李晶明 劉秋平

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)是一種未成熟或低體重出生嬰兒未血管化的視網(wǎng)膜發(fā)生纖維血管增生、擴(kuò)張、迂曲及收縮性疾病,若不及時(shí)治療,可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不可逆轉(zhuǎn)性視覺(jué)喪失[1]。研究顯示,全球早產(chǎn)率約為10.60%,其中約80.00%的早產(chǎn)兒集中在亞洲及非洲南部[2],ROP是其最常見(jiàn)的并發(fā)癥,我國(guó)ROP發(fā)病率為2.54%～31.65%[3]。因此,早期及時(shí)地篩查和治療是防止早產(chǎn)兒致盲的關(guān)鍵。目前常用的治療方式有激光光凝術(shù)、玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、冷凍療法、玻璃體切割術(shù)等[4],這些治療方法均能很好地預(yù)防視網(wǎng)膜脫離導(dǎo)致的失明,然而,經(jīng)治療后患兒仍有較高的屈光不正發(fā)生率,包括近視、散光以及屈光參差等。因此,本文旨在對(duì)ROP患兒治療后的屈光狀態(tài)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ROP患兒的屈光狀態(tài)研究

正常嬰幼兒視網(wǎng)膜血管發(fā)育在胚胎第3個(gè)月末,到妊娠足月時(shí)視網(wǎng)膜血管化完成,出生后隨著眼球發(fā)育,前房深度(ACD)、玻璃體內(nèi)長(zhǎng)度(VCD)、眼軸長(zhǎng)度(AL)均隨年齡逐漸增加,角膜曲率逐漸平坦,晶狀體厚度(LT)逐漸減小,即各屈光因素均協(xié)同調(diào)控眼部的屈光從遠(yuǎn)視狀態(tài)逐漸朝著“正視化”方向發(fā)展[5],而早產(chǎn)兒眼部發(fā)育不全,其眼球屈光指數(shù)之間發(fā)育不匹配[6],容易出現(xiàn)各類屈光不正(尤其是近視),且近視的發(fā)生率及進(jìn)展速度均高于足月兒[7]。Fielder等[8]將早產(chǎn)兒相關(guān)的近視分為3種,包括(1)生理性近視,即由于早產(chǎn)導(dǎo)致的短暫性生理近視,與足月兒相比,其主要特征為短眼軸、淺前房、晶狀體趨于球形;(2)無(wú)ROP的早產(chǎn)兒近視(MOP),其標(biāo)志特征是眼前段的發(fā)育受限,發(fā)病較早,角膜曲率較足月兒和青少年近視者更高;(3)嚴(yán)重ROP誘導(dǎo)的近視,即早產(chǎn)等先天因素及ROP疾病共同干擾嬰幼兒“正視化”過(guò)程,影響其屈光狀態(tài)。

早產(chǎn)對(duì)眼部發(fā)育有顯著影響,早產(chǎn)兒和足月兒的屈光狀態(tài)存在差異。Zhu等[9]通過(guò)對(duì)受試者進(jìn)行6年的隨訪研究,結(jié)果顯示,近視和散光發(fā)生率由高到低分別為ROP組、非ROP組和對(duì)照組。Wang等[10]在對(duì)早產(chǎn)兒屈光狀態(tài)和光學(xué)成分的研究中發(fā)現(xiàn),與相同年齡的足月兒相比,早產(chǎn)兒平均散光度更高;并且早產(chǎn)兒存在角膜陡峭、前房淺、晶狀體厚、眼軸長(zhǎng)等特征。還有研究顯示,早產(chǎn)兒的屈光參差、斜視及弱視的發(fā)病率也高于正常足月兒[11]?？傮w而言,早產(chǎn)兒無(wú)論有或無(wú)ROP,屈光不正及各類視覺(jué)障礙的發(fā)生率均較普通足月兒更高,并且ROP患兒隨著年齡增長(zhǎng)其屈光不正發(fā)病率和度數(shù)均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。據(jù)分析,早產(chǎn)對(duì)眼前段的影響可能是導(dǎo)致ROP患兒與足月兒屈光狀態(tài)差異的原因之一[12-14]。Kaya等[15]比較了不同嚴(yán)重程度ROP患兒的屈光狀態(tài)變化,結(jié)果顯示,重度ROP組患兒的近視、散光和屈光參差發(fā)生率均高于輕度ROP組和無(wú)ROP早產(chǎn)兒組。有研究證實(shí),ROP程度越嚴(yán)重,屈光不正(尤其是近視)的進(jìn)展越快[16]。這可能與ROP瘢痕導(dǎo)致周邊視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)發(fā)育異常,而周邊視網(wǎng)膜又可以影響眼球中央部屈光狀態(tài)并與“正視化”過(guò)程有關(guān)[17]。此外,ROP不同治療方式的選擇同樣對(duì)患兒屈光狀態(tài)有影響。Kuo等[18]將受試者分為激光治療組、玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗組、隨訪組(未治療)、無(wú)ROP早產(chǎn)兒組(未治療),結(jié)果顯示,與隨訪組和無(wú)ROP早產(chǎn)兒組相比,激光治療組和玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗組的患兒均更容易近視,即需要接受治療的患兒近視率更高。這可能是由于ROP患兒嚴(yán)重程度不一致,也可能是治療手段干擾了視網(wǎng)膜和鞏膜接收正常發(fā)育所需要的信號(hào),導(dǎo)致眼前段結(jié)構(gòu)發(fā)育異常[19-20],但目前相關(guān)的分子機(jī)制尚不清楚,還有待進(jìn)一步研究。

2 ROP患兒治療后屈光狀態(tài)研究

2.1 激光光凝術(shù)治療后ROP患兒的屈光狀態(tài)傳統(tǒng)的激光光凝術(shù)是ROP的經(jīng)典治療方法,手術(shù)通過(guò)激光減少視網(wǎng)膜的無(wú)血管區(qū),減輕視網(wǎng)膜的耗氧量,阻止疾病進(jìn)展,提高患兒視力[1,4]。治療后在一定程度上能夠減緩疾病進(jìn)展,但仍有部分患兒存在屈光不正的風(fēng)險(xiǎn),特別是近視和高度近視,最終可能會(huì)導(dǎo)致患兒視覺(jué)障礙[21]。Dhawan等[22]研究顯示,經(jīng)激光光凝治療后,ROP患兒平均等效球鏡度(SE)為-4.71 D,近視率為80.43%。Ruan等[23]報(bào)道,與對(duì)照組(自發(fā)消退)相比,接受激光治療的患兒往往有嚴(yán)重的屈光不正,包括散光、高度近視和屈光參差,容易進(jìn)一步進(jìn)展為弱視。同樣地,Young-Zvandasara等[24]研究報(bào)道,激光治療組患兒的平均SE為-2.23 D,未治療組為+2.04 D,并且激光治療組患兒近視率(50.00%)明顯高于未治療組(19.00%);患兒近視屈光度和屈光參差程度與激光治療面積呈正相關(guān)。Matsumura等[25]進(jìn)一步研究表明,經(jīng)激光治療的ROP患兒近視和高度近視患病率顯著高于未治療的患兒,激光治療次數(shù)及范圍和近視程度成正比。據(jù)報(bào)道,不同激光類型也與患兒近視化進(jìn)程有關(guān),二極管激光比紅色激光治療ROP后患兒近視變化量更大[26],但不同波長(zhǎng)的激光對(duì)ROP患兒屈光狀態(tài)的影響報(bào)道較少,需進(jìn)一步研究。此外,有研究證實(shí),經(jīng)激光治療的ROP患兒與足月兒眼生物學(xué)發(fā)育特征存在差異[27],與正常足月兒相比,需要進(jìn)行激光治療的ROP患兒角膜中央厚度更薄、ACD更淺、LT更厚、AL更短,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為早產(chǎn)兒屈光狀態(tài)改變主要受LT增厚的影響[27-28],但部分研究表明,有激光治療史的ROP患兒屈光狀態(tài)改變主要與AL增長(zhǎng)有關(guān),而非LT增厚[29]。另外,還有研究進(jìn)一步表明,經(jīng)激光治療的ROP患兒黃斑中心凹結(jié)構(gòu)和微血管形態(tài)與正常足月兒相比有差異,這種差異或許與屈光狀態(tài)具有相關(guān)性[30]。目前,激光治療后ROP患兒近視率高的原因尚有爭(zhēng)議。有研究報(bào)道激光治療破壞了ROP患兒周邊視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)組織,導(dǎo)致視網(wǎng)膜瘢痕產(chǎn)生,阻斷了周邊視網(wǎng)膜局部生長(zhǎng)信號(hào),影響了正視化過(guò)程,導(dǎo)致眼前段組織發(fā)育異常[17,31],但也有研究認(rèn)為需要進(jìn)行激光光凝治療的ROP情況往往更嚴(yán)重[22]。因此,激光治療ROP對(duì)患兒長(zhǎng)期屈光狀態(tài)的影響及具體機(jī)制需要進(jìn)一步的研究。

2.2 抗VEGF藥物治療后ROP患兒的屈光狀態(tài)近年來(lái),隨著對(duì)ROP發(fā)病機(jī)制的深入了解,玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物逐漸成為治療ROP的重要手段。研究表明,VEGF是一種特異性刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及新生血管形成的生長(zhǎng)因子,而早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜局部缺血缺氧環(huán)境促使眼內(nèi)VEGF表達(dá)代償性升高,進(jìn)而誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管病理性生長(zhǎng)[32]。目前,應(yīng)用于ROP的抗VEGF藥物主要有貝伐單抗、雷珠單抗等。然而,關(guān)于玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物對(duì)ROP患兒神經(jīng)發(fā)育及遠(yuǎn)期屈光狀態(tài)影響尚存在爭(zhēng)議[33]。Geloneck等[34]比較了玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗(IVB)與激光光凝(LPC)治療ROP或后極部侵襲性ROP后患兒的屈光狀態(tài)差異,結(jié)果顯示,LPC組患兒近視屈光度和超高度近視(SE≥-8.00 D)發(fā)生率顯著高于IVB組。土耳其的一項(xiàng)研究[35]評(píng)估了玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗(IVR)、IVB和LPC治療I區(qū)ROP后患兒的屈光狀態(tài),結(jié)果表明,IVR和IVB間平均SE無(wú)顯著差異,但LPC組患兒近視和高度近視發(fā)生率較IVB組和IVR組均更高?？傊?不同治療手段對(duì)患兒屈光狀態(tài)有影響,玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物會(huì)降低患兒近視和高度近視的發(fā)生率[36-37]。Chen等[38]研究顯示,接受抗VEGF藥物治療的患者較激光治療的患者視網(wǎng)膜發(fā)育更加成熟,并且患者黃斑中心凹微血管變化與眼前段光學(xué)成分之間存在顯著相關(guān)性。Etezad等[39]研究發(fā)現(xiàn),IVR和自然退化的ROP患兒間SE無(wú)明顯差異。上述現(xiàn)象的具體機(jī)制目前尚不清楚,可能是由于眼球的正常發(fā)育依賴于一定濃度的VEGF,而玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療ROP可以使相關(guān)局部生長(zhǎng)因子表達(dá)和信號(hào)通路得以延續(xù),使眼前段發(fā)育正?；痆40]。

此外,Meng等[41]對(duì)接受IVR治療的ROP患兒進(jìn)行隨訪,24個(gè)月后37.50%患兒發(fā)展為近視,3.40%發(fā)展為高度近視,隨訪期間患兒平均近視屈光度隨年齡逐漸增加;并且重復(fù)注射IVR可能導(dǎo)致了近視程度加劇。Chen等[42]比較了IVB和IVR治療閾值期或閾值前期I型ROP的療效,結(jié)果表明,IVB組患兒高度近視患病率明顯高于IVR,這種區(qū)別可能是由于兩種藥物對(duì)視網(wǎng)膜VEGF調(diào)節(jié)的差異引起的。研究發(fā)現(xiàn),除治療本身的影響外,玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物的患兒屈光結(jié)局最重要的影響因素是治療前視網(wǎng)膜血管化程度[43]?？傊?玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療ROP對(duì)患兒視力預(yù)后的影響仍有爭(zhēng)議,注射次數(shù)、抗VEGF的藥物種類及給藥劑量[44]等均可能對(duì)患兒屈光預(yù)后有影響。因此,應(yīng)建立長(zhǎng)期的隨訪研究來(lái)觀察ROP患兒的長(zhǎng)期屈光發(fā)育結(jié)果,其機(jī)制需要進(jìn)一步研究,從而優(yōu)化ROP的治療方案。

2.3 其他方式治療ROP后患兒的屈光狀態(tài)

2.3.1 冷凍治療冷凍是治療ROP最早的方法,通過(guò)消融周邊視網(wǎng)膜缺氧部位,改善患兒的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)[45],但采用冷凍治療有許多缺陷,包括周邊視野受損、視網(wǎng)膜前出血、玻璃體積血等,同時(shí),這一治療方式對(duì)患兒的屈光狀態(tài)影響也較大。有研究探討了閾值或閾值前I型ROP患兒行ROP冷凍治療后的屈光狀態(tài),結(jié)果表明,患兒近視發(fā)生率為81.25%,散光度數(shù)<2.00 D者占62.50%,即冷凍治療影響患兒視功能恢復(fù),可使近視、散光等屈光不正發(fā)生率增加[45],這也與Cerman等[46]的研究結(jié)論相似。另外,Al-Ghamdi等[47]研究比較了冷凍治療與激光治療II區(qū)及III區(qū)閾值3期ROP患兒的療效,結(jié)果表明,冷凍治療組患兒的SE(-9.21 D)顯著高于激光治療組(-1.80 D),且冷凍治療組患兒比激光治療組更容易出現(xiàn)逆規(guī)散光。有研究顯示,ROP患兒經(jīng)冷凍治療后屈光不正發(fā)生率高,這可能是因?yàn)槔鋬鲋委熖岣吡瞬糠挚赡馨l(fā)展為視網(wǎng)膜脫離患者的視力,其屈光度能夠準(zhǔn)確測(cè)量,或者冷凍治療本身引起了ROP患眼的屈光狀態(tài)改變[45,48]。因此,冷凍治療正逐漸被激光光凝術(shù)和玻璃體內(nèi)注藥術(shù)所代替,這些療法更加方便、易耐受且對(duì)眼組織的損傷更小。

2.3.2 鞏膜扣帶術(shù)和玻璃體切割術(shù)對(duì)于危重ROP(4期及以上的ROP)患兒,與ROP相關(guān)的視網(wǎng)膜脫離應(yīng)立即手術(shù)治療,手術(shù)方式包括鞏膜扣帶術(shù)、玻璃體切割術(shù)等[49]。鞏膜扣帶術(shù)是4A和4B期ROP患兒的常規(guī)治療方法,它可以充分解除玻璃體視網(wǎng)膜牽引。然而,Smiddy等[50]研究顯示,即使術(shù)后患兒眼部解剖結(jié)構(gòu)有所改善,但視網(wǎng)膜功能恢復(fù)并不理想,患兒高度近視發(fā)生率較高,接受鞏膜扣帶術(shù)的視網(wǎng)膜脫離患兒術(shù)后包圍的鞏膜扣會(huì)導(dǎo)致其平均AL增加0.99 mm,近視程度增加2.75 D。Chow等[51]研究表明,ROP患兒術(shù)后易出現(xiàn)高度近視(平均SE為-22.00 D),通常在去除扣帶后改善約5.00 D。Papageorgiou等[49]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)鞏膜扣帶術(shù)治療后ROP患兒平均SE為-7.50 D,近視范圍約為-3.00 D～-14.00 D。由于目前相關(guān)研究較少,需要進(jìn)一步研究來(lái)確定鞏膜扣帶術(shù)對(duì)患兒遠(yuǎn)期視覺(jué)發(fā)育的影響。

隨著微創(chuàng)玻璃體切割器械的進(jìn)步,保留患兒晶狀體的玻璃體切割術(shù)(LSV)已成為與ROP相關(guān)的4期牽拉性視網(wǎng)膜脫離的首選手術(shù)方法,這一治療方式不僅可以消除玻璃體視網(wǎng)膜牽拉,而且能去除部分有助于血管活性的生長(zhǎng)因子[52]。Macor等[53]評(píng)估了LSV對(duì)4A期ROP患兒長(zhǎng)期解剖學(xué)和功能結(jié)局,結(jié)果表明,玻璃體切割術(shù)后80.00%患眼呈高度近視狀態(tài)(平均SE為-11.25 D)。然而,Holz等[54]研究表明,接受全視網(wǎng)膜激光光凝+玻璃體切割術(shù)治療閾值期ROP的患兒(治療組),與僅接受全視網(wǎng)膜激光光凝患兒(對(duì)照組)相比,治療組患兒近視程度(-6.78 D)明顯較對(duì)照組(-10.33 D)低。對(duì)于危重ROP患兒其治療后高度近視發(fā)生率高的情況,目前尚不清楚是由于疾病本身還是手術(shù)過(guò)程中產(chǎn)生的對(duì)患兒眼部發(fā)育的不利影響導(dǎo)致的[55],因此,仍然需進(jìn)行更長(zhǎng)期的、更大樣本量的觀察研究。

2.3.3 聯(lián)合治療為了盡量減少潛在的不利因素,臨床醫(yī)生嘗試了針對(duì)ROP患兒的新型治療方法,例如聯(lián)合激光光凝術(shù)和玻璃體內(nèi)注藥術(shù)共同治療。與單一治療相比,聯(lián)合治療可減少抗VEGF藥物的用量,減少激光光斑數(shù),減少?gòu)?fù)發(fā)等,但是聯(lián)合治療后的患兒屈光狀態(tài)可能受抗VEGF藥物的用量或激光治療的時(shí)間和面積影響[56-58]。Yoon等[59]將I區(qū)1期ROP患兒分為3組,包括LPC組、IVB+保留I區(qū)激光組、IVB+延遲激光治療組,結(jié)果顯示,IVB+保留I區(qū)激光組和IVB+延遲激光治療組比LPC組能產(chǎn)生更好的解剖學(xué)結(jié)果;IVB+延遲激光治療組與LPC組相比,患兒近視程度及超高度近視發(fā)生率更小。然而,Tiryaki等[60]研究比較了重度ROP患兒在經(jīng)過(guò)IVB治療、LPC治療和聯(lián)合治療后的屈光狀態(tài)變化,結(jié)果表明,IVB組患兒近視屈光度顯著小于LPC組,但聯(lián)合治療組與IVB治療組和LPC治療組患兒的散光程度、近視及屈光參差發(fā)生率均無(wú)明顯差異。綜上所述,除常規(guī)治療外,激光光凝術(shù)與玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療的聯(lián)合治療可能會(huì)在未來(lái)成為ROP患兒的重要治療措施,但目前有關(guān)治療后患兒的屈光狀態(tài)的報(bào)道較少,關(guān)于ROP聯(lián)合治療的具體干預(yù)方案,如聯(lián)合治療的順序及玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物術(shù)中的藥物劑量等仍需進(jìn)行更大樣本量的前瞻性長(zhǎng)期隨訪研究。

3 總結(jié)與展望

綜上所述,嬰幼兒時(shí)期是眼球發(fā)育的關(guān)鍵期,ROP患兒視覺(jué)發(fā)育不良,易發(fā)生各類屈光不正甚至斜視、弱視等視功能異常,主要的致病因素包括早產(chǎn),ROP的嚴(yán)重程度以及ROP不同治療方式的選擇。因此,加強(qiáng)對(duì)ROP患兒屈光狀態(tài)的隨訪,早期及時(shí)的預(yù)防并實(shí)施個(gè)體化治療對(duì)臨床上提高患兒的視覺(jué)質(zhì)量有重要意義。未來(lái)的研究應(yīng)重視ROP患兒屈光不正發(fā)生的深層機(jī)制,如ROP患兒神經(jīng)視網(wǎng)膜發(fā)育、ROP瘢痕對(duì)屈光狀態(tài)的影響等。另外,需進(jìn)一步優(yōu)化聯(lián)合治療方案并尋找輔助療法以改善患兒的生活質(zhì)量。