陳 苗，高 麗，張 婷，王俊俠，陳芳珍，張忠明，朱克修，安瑞芳

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

宮頸癌發(fā)病率和死亡率均居全球第四位，嚴(yán)重威脅婦女健康。宮頸癌是宮頸上皮內(nèi)瘤變經(jīng)過數(shù)年甚至數(shù)十年發(fā)展而來。因此，盡早發(fā)現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)瘤變至關(guān)重要，尤其提高診斷高級別上皮內(nèi)瘤變的準(zhǔn)確性，可顯著降低宮頸癌的發(fā)生率和病死率。本文通過對陰道鏡下宮頸活檢病理診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變的1 357例病例進(jìn)行分析，探討宮頸上皮內(nèi)瘤變的臨床及陰道鏡圖像特征，以提高診斷高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的準(zhǔn)確性。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年9月至2019年11月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科門診行陰道鏡下宮頸活檢病理診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變的1 357例患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：陰道鏡下宮頸活檢病理診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變；所有研究對象均知情同意自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在子宮切除史、陰道病變或?qū)m頸病變治療史；臨床資料不完整。宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變分為低級別宮頸上皮內(nèi)瘤變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)和高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)。其中LSIL組共786例，年齡(42.09±10.84)歲，孕次(2.77±1.64)次，產(chǎn)次(1.41±0.91)次。HSIL組共571例，年齡(44.36±11.08)歲，孕次(2.99±1.55)次，產(chǎn)次(1.61±1.02)次。

1.2研究方法

本研究設(shè)計(jì)為回顧性病例對照研究，收集記錄所有研究對象的臨床資料，主要包括年齡、孕次、產(chǎn)次、人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)、薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查(thinprep cytologic test，TCT)、接觸性出血、癥狀、宮頸外觀、陰道鏡圖像特征和活檢結(jié)果。其中TCT結(jié)果包括如下：未見上皮內(nèi)病變細(xì)胞或惡性細(xì)胞(negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM)；不能明確意義的非典型鱗狀上皮細(xì)胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS)、非典型鱗狀細(xì)胞不排除高度鱗狀上皮內(nèi)病變(atypical squamous cells cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H)、LSIL、HSIL。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1宮頸上皮內(nèi)瘤變年齡分布

26歲以前HSIL與LSIL發(fā)病率均處于較低水平，26歲及以上年齡組發(fā)病率迅速上升，46歲以后發(fā)病率又逐漸下降，見圖1。其中年齡≥46歲時，HSIL發(fā)病率高于LSIL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.87，P<0.05)，見表1。

圖1 宮頸上皮內(nèi)瘤變年齡分布圖

表1 宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)病率與年齡關(guān)系[n(%)]

2.2宮頸上皮內(nèi)瘤變臨床特征

HSIL組孕次、產(chǎn)次、TCT異常、接觸性出血、宮頸增生比例均高于LSIL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2/t值介于2.50～15.96之間，P<0.05)；HSIL組最常見的HPV感染型別為HPV16型，占51.4%，HSIL組HPV16型陽性比例高于LSIL組，HPV18型陽性及其他高危陽性比例均低于LSIL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為60.65、6.67、27.73，P<0.05)，見表2。

表2 宮頸上皮內(nèi)瘤變臨床特征

2.3宮頸上皮內(nèi)瘤變陰道鏡圖像特征

HSIL組出現(xiàn)厚醋白者及異常血管比例均高于LSIL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為329.67、32.31，P<0.05)；兩組碘試驗(yàn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。HSIL組中醋酸試驗(yàn)陰性者85例(14.9%)，LSIL組陰性者137例(17.4%)，兩組醋酸試驗(yàn)陰性者的年齡≥50歲、接觸性出血比例均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值介于7.79～28.52之間，P<0.05)，見表4。

表3 宮頸上皮內(nèi)瘤變陰道鏡圖像特征[n(%)]

表4 宮頸上皮內(nèi)瘤變陰道鏡圖像特點(diǎn)(按醋酸試驗(yàn)結(jié)果分層分析)

2.4年齡≥50歲女性宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)生的影響因素

年齡≥50歲女性中，HSIL組接觸性出血、宮頸增生、HPV16陽性比例均高于LSIL組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值介于8.18～18.15之間，P<0.05)，見表5。

表5 年齡≥50歲女性宮頸上皮內(nèi)瘤變影響因素

3討論

3.1宮頸上皮內(nèi)瘤變臨床特征

在全球范圍，宮頸癌發(fā)病率和死亡率均居全球第四位。然而，在發(fā)展中國家，宮頸癌是婦女中第二常見的癌癥類型，約85%的宮頸癌病例發(fā)生在發(fā)展中國家[1]。宮頸癌是由高危型HPV持續(xù)感染，進(jìn)而發(fā)展到宮頸上皮內(nèi)瘤變，再經(jīng)過數(shù)年甚至數(shù)十年的時間進(jìn)一步發(fā)展為宮頸浸潤癌。宮頸上皮內(nèi)瘤變在發(fā)展為浸潤癌之前呈雙向發(fā)展，可進(jìn)展、持續(xù)，也可逆轉(zhuǎn)。低級別宮頸上皮內(nèi)瘤變大部分可自然消退，約有10%的病變會進(jìn)展為高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變。高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變?nèi)舨桓深A(yù)，10年內(nèi)約有20%的病變進(jìn)展為宮頸浸潤癌。因此，在臨床中提高診斷高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的準(zhǔn)確性，可以顯著降低宮頸癌發(fā)病率，在保護(hù)女性生命健康中具有重要意義。

本研究顯示，HSIL與LSIL發(fā)病率于26歲以前均處于較低水平，26歲及以上年齡組發(fā)病率迅速上升，46歲以后發(fā)病率又逐漸下降?？紤]可能原因?yàn)?6～45歲女性性生活頻繁，導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)生率較高。年齡≥46歲時，發(fā)生HSIL者明顯高于LSIL。主要由于患者的抵抗力下降，更容易出現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)瘤變的進(jìn)一步發(fā)展，從而增加HSIL的發(fā)生率。本次研究中，無明顯臨床癥狀者82.4%，白帶異常1.8%，接觸性出血15.8%，宮頸增生11.1%，宮頸光滑60.4%。說明宮頸上皮內(nèi)瘤變臨床上多無癥狀或癥狀不典型，不足以讓患者發(fā)現(xiàn)。值得注意的是，宮頸外觀光滑者也有發(fā)生宮頸上皮內(nèi)瘤病變的風(fēng)險，不能僅僅通過肉眼檢查判斷是否發(fā)生宮頸上皮內(nèi)瘤變，需要結(jié)合細(xì)胞學(xué)及HPV檢測進(jìn)行篩查。在許多國家和地區(qū)，利用宮頸細(xì)胞學(xué)篩查宮頸癌已大大降低了這種疾病的發(fā)病率，細(xì)胞學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的特異度較高[2]。本次研究中，宮頸上皮內(nèi)瘤變者出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)異常者50.5%，且HSIL組TCT異常者顯著多于LSIL組，與上述研究結(jié)果一致[2]。

3.2宮頸上皮內(nèi)瘤變與HPV關(guān)系

HPV是全球最常見的生殖道病毒感染，約95%～99%的宮頸癌與生殖道高危型HPV有關(guān)[3]。高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變的主要原因。值得注意的是，HPV16型和18型導(dǎo)致了全世界70%～75%的宮頸癌和40%～60%的宮頸上皮內(nèi)瘤變[4-5]。高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變中HPV16被發(fā)現(xiàn)是最常見型別[6]。研究顯示，HPV檢測比細(xì)胞學(xué)檢測能更早、更準(zhǔn)確的檢測出高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌，高危HPV感染的檢測對高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的敏感性比細(xì)胞學(xué)高約23%～43%[7]。因此，基于HPV的篩查可以預(yù)防更多的宮頸癌。近年來，多個國家已實(shí)施或計(jì)劃實(shí)施將單獨(dú)人乳頭瘤病毒測試作為宮頸癌篩查的方法[8]。本次研究HSIL組中HPV16陽性最常見，占51.4%，與既往研究一致[6]。

3.3宮頸上皮內(nèi)瘤變陰道鏡圖像

陰道鏡借助5%醋酸和Lugol′s碘液可以發(fā)現(xiàn)肉眼難以發(fā)現(xiàn)的宮頸病變。應(yīng)用5%醋酸可與宮頸病變區(qū)域異常細(xì)胞的細(xì)胞核發(fā)生反應(yīng)，使核蛋白發(fā)生可逆性沉淀反應(yīng)而產(chǎn)生醋酸增白，通過對圖像顏色、構(gòu)型、邊界、血管等特征進(jìn)行觀察分析，可發(fā)現(xiàn)肉眼看不見的宮頸上皮內(nèi)瘤變[9]。此外醋白上皮的厚薄程度與宮頸病變的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。本研究顯示HSIL組中出現(xiàn)厚醋白者明顯多于LSIL組，進(jìn)一步說明陰道鏡下呈現(xiàn)的醋白圖像越厚，宮頸上皮內(nèi)瘤變級別越高。Lugol′s碘液顯示細(xì)胞漿糖原多的細(xì)胞，正常情況下柱狀上皮、不成熟化生上皮碘試驗(yàn)不著色，因此碘試驗(yàn)具有非特異改變[9]。本研究中HSIL組與LSIL組碘試驗(yàn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，本研究發(fā)現(xiàn)年齡、陰道出血及異常白帶影響陰道鏡對宮頸上皮內(nèi)瘤變的診斷。年齡≥50歲者，陰道鏡圖像不典型，因?yàn)閲^經(jīng)期宮頸上皮變薄，基質(zhì)血管減少導(dǎo)致上皮透光性能升高，醋酸白試驗(yàn)不明顯，容易出現(xiàn)對病變的低估[10]。研究表明陰道鏡對宮頸上皮內(nèi)瘤變的診斷正確率隨著年齡的增加而降低，圍絕經(jīng)期婦女宮頸上皮內(nèi)瘤變的診斷準(zhǔn)確性下降主要由于體內(nèi)雌性激素水平較低，宮頸磷柱交界退縮至宮頸管內(nèi)，陰道鏡下不易暴露觀察宮頸病變區(qū)[11]。同時，體內(nèi)雌激素水平低下、粘膜萎縮，檢查時易致粘膜擦傷、出血，影響陰道鏡結(jié)果的判讀。因此在行陰道鏡檢查的過程中，應(yīng)結(jié)合病史綜合評估，若有接觸性出血史、宮頸外觀增生不平、HPV16型陽性者，即使陰道鏡圖像不典型，可于宮頸出血面取組織進(jìn)行活檢，必要時可行四象限取材、宮頸管搔刮術(shù)，以提高對宮頸上皮內(nèi)瘤變的檢出率。

綜上所述，宮頸上皮內(nèi)瘤變無典型臨床癥狀，年齡≥46歲者高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)生率較高。在檢測高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變時，高危人乳頭瘤病毒比細(xì)胞學(xué)更敏感。高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變以HPV16型最常見。陰道鏡下醋白上皮及異常血管對宮頸上皮內(nèi)瘤變具有較高的診斷價值，醋白圖像的厚度與宮頸上皮內(nèi)瘤變病病變程度呈正相關(guān)。年齡≥50歲者，陰道鏡圖像不典型，在行陰道鏡檢查的過程中，應(yīng)結(jié)合接觸性出血史、宮頸外觀及HPV檢測結(jié)果，以減少因陰道鏡檢查不充分而造成的漏診。