李 欣，謝奇君，張媔秋，趙 純，凌秀鳳，盧 瑩

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院/南京市婦幼保健院，江蘇 南京 210004)

自從1978年人類第1例“試管嬰兒” Louis Brown在英國(guó)誕生，輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)蒸蒸日上，伴隨時(shí)代的發(fā)展與進(jìn)步，輔助生殖技術(shù)越來(lái)越完善與進(jìn)步[1]，最新的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前已有800萬(wàn)應(yīng)用輔助生殖技術(shù)的新生兒誕生[2]。但與此同時(shí)，輔助生殖技術(shù)也帶來(lái)了一些問(wèn)題與質(zhì)疑。輔助生殖技術(shù)允許多個(gè)卵子通過(guò)超促排卵同時(shí)成熟，受精和早期胚胎發(fā)育是通過(guò)體外培養(yǎng)和顯微操作完成的。這些技術(shù)可能干擾生殖細(xì)胞的增殖、受精、發(fā)育和分化過(guò)程，并可能對(duì)胚胎產(chǎn)生不利影響。輔助生殖技術(shù)是否會(huì)增加孕婦妊娠期并發(fā)癥及合并癥、增加不良妊娠結(jié)局及子代生長(zhǎng)發(fā)育缺陷率，這一問(wèn)題尚未得到確切的回答。因此，收集相關(guān)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，對(duì)不孕癥夫婦、臨床醫(yī)師充分認(rèn)知輔助生殖技術(shù)意義重大。本研究采用傾向性評(píng)分匹配(propensity score matching，PSM)的方法，客觀比較ART治療后妊娠和自然妊娠的并發(fā)癥和合并癥，以探討ART對(duì)圍產(chǎn)結(jié)局的影響。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2016年3月至2020年9月于南京市婦幼保健院分娩的70 665例產(chǎn)婦為研究對(duì)象。依據(jù)受孕方式分為自然妊娠組(匹配后為對(duì)照組)和ART組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕周≥28周；②活產(chǎn)；③研究對(duì)象知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕周<28周分娩者；②雙胎妊娠發(fā)生一胎胎死宮內(nèi)者；③孕婦孕前合并內(nèi)外科并發(fā)癥(如糖尿病、心臟病、甲狀腺疾病、慢性高血壓等)；④父母有染色體病和遺傳病；⑤圍產(chǎn)結(jié)局信息不全。

1.2研究方法

從住院病歷及孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)保健卡獲得研究所需的相關(guān)信息。①收集孕婦的一般資料和臨床數(shù)據(jù)：包括年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、孕次、產(chǎn)次；②妊娠及圍生期并發(fā)癥發(fā)生情況：包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、胎盤(pán)粘連、胎膜早破、產(chǎn)后出血、羊水異常(過(guò)多或過(guò)少)、前置胎盤(pán)、胎盤(pán)早剝等；③分娩方式及圍生兒的并發(fā)癥發(fā)生情況：包括雙胎發(fā)生率、早產(chǎn)、低出生體重兒等發(fā)生情況。

1.3傾向性評(píng)分匹配

傾向性評(píng)分匹配是一種可以處理非隨機(jī)數(shù)據(jù)、控制和平衡混雜偏倚的統(tǒng)計(jì)分析方法，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于觀察性和臨床性非隨機(jī)研究，其基本原理是根據(jù)已知協(xié)變量的取值計(jì)算試驗(yàn)對(duì)象被分入試驗(yàn)組的條件概率，從而找到與試驗(yàn)組對(duì)象特征方面相似的對(duì)照組。該條件概率就為傾向得分，可以通過(guò)傳統(tǒng)的Logistic回歸或Probit回歸方法計(jì)算[3-4]。匹配后兩組受試者的協(xié)變量分布更相似，實(shí)現(xiàn)了兩組協(xié)變量的平衡，因此能更好地獲得研究變量與結(jié)果間的關(guān)系[5]。本研究選用近鄰匹配法進(jìn)行1:2匹配，PSM的協(xié)變量包括年齡、孕次、產(chǎn)次、孕前BMI及流產(chǎn)次數(shù)。以標(biāo)準(zhǔn)化差異檢驗(yàn)匹配后變量的平衡性，標(biāo)準(zhǔn)化差異<10%為平衡性較好。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組產(chǎn)婦匹配前后臨床資料比較

本研究70 665例產(chǎn)婦中，ART妊娠2 345例，自然妊娠68 320例，匹配后對(duì)照組4 690例，匹配后ART組及對(duì)照組年齡、產(chǎn)次、流產(chǎn)次數(shù)及BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 匹配前后兩組孕婦臨床資料比較

2.2匹配后兩組孕婦妊娠并發(fā)癥及分娩結(jié)局比較

ART組妊娠期高血壓、子癇前期、妊娠期糖尿病及ICP比例均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2值介于23.10～176.14之間，P<0.05)；ART組前置胎盤(pán)、胎盤(pán)粘連、產(chǎn)后出血比例均高于對(duì)照組，胎膜早破比例低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2值介于25.59～374.64之間，P<0.05)；ART組雙胎、早產(chǎn)、低出生體重兒比例均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值介于216.13～1 507.13之間，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 匹配后兩組孕婦妊娠并發(fā)癥及分娩結(jié)局比較[n(%)]

2.3匹配后兩組單胎孕婦妊娠并發(fā)癥及分娩結(jié)局比較

在單胎孕婦中，ART組妊娠期高血壓、子癇前期及妊娠期糖尿病比例均高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2值介于9.97～29.82之間，P<0.05)；ART組前置胎盤(pán)、胎盤(pán)粘連、羊水過(guò)多、產(chǎn)后出血比例均高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2值介于5.05～247.29之間，P<0.05)；ART組早產(chǎn)、低出生體重兒、巨大兒比例均高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2值介于12.30～52.73之間，P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 匹配后兩組單胎孕婦妊娠并發(fā)癥及分娩結(jié)局比較[n(%)]

2.4匹配后兩組雙胎孕婦妊娠并發(fā)癥及分娩結(jié)局比較

在雙胎孕婦中，ART組ICP、前置胎盤(pán)、產(chǎn)后出血比例均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2值介于4.01～24.59之間，P<0.05)，其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 匹配后兩組雙胎孕婦妊娠并發(fā)癥及分娩結(jié)局比較[n(%)]

3討論

隨著全球范圍內(nèi)輔助生殖技術(shù)的廣泛應(yīng)用，其對(duì)女性及其子代的不良影響也日益受到重視。目前關(guān)于ART對(duì)產(chǎn)科、圍產(chǎn)期和新生兒結(jié)局的研究仍然有限，且由于研究設(shè)計(jì)、人群和國(guó)家的不同，研究結(jié)果也存在不一致性。因此，本文回顧性分析比較了輔助生殖技術(shù)與自然妊娠并發(fā)癥及分娩結(jié)局的情況。同時(shí)引入PSM統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，均衡兩組間混雜因素的影響，達(dá)到類似“隨機(jī)分配數(shù)據(jù)”的效果。

3.1不同年齡對(duì)IVF-ET助孕結(jié)局的影響

本文研究結(jié)果顯示，匹配前兩組患者中年齡差異明顯，ART組患者的年齡明顯高于自然妊娠組，可能與不孕癥患者從就診開(kāi)始、接受治療到順利妊娠生產(chǎn)需要較長(zhǎng)的時(shí)間有關(guān)。工作壓力增加、環(huán)境污染嚴(yán)重等導(dǎo)致人群生育能力逐年下降，同時(shí)ART的發(fā)展導(dǎo)致適應(yīng)人群不斷擴(kuò)大[6]。有研究指出，隨著育齡期女性“二孩”甚至“三孩”需求的增加，高齡產(chǎn)婦占比將逐步增加，因此隨年齡增長(zhǎng)而帶來(lái)的超重與肥胖、子宮肌瘤、流產(chǎn)和各種原因引起的不孕均是需面對(duì)的問(wèn)題[7]。高齡女性對(duì)體外受精(in vitro fertilization，IVF)助孕的活產(chǎn)結(jié)局影響有以下幾個(gè)方面：第一，高齡女性在ART過(guò)程中，卵巢儲(chǔ)備能力下降，卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)能力下降，導(dǎo)致卵泡數(shù)目過(guò)少，獲卵率低，可能在受精和胚胎培養(yǎng)過(guò)程中出現(xiàn)胚胎損耗而最終無(wú)法完成IVF-ET過(guò)程。第二，除卵巢儲(chǔ)備功能下降卵母細(xì)胞數(shù)量減少之外，卵細(xì)胞質(zhì)量也明顯下降，卵子及胚胎的染色體異常率上升。結(jié)合臨床實(shí)踐體會(huì)，可以發(fā)現(xiàn)ART患者中，女性年齡的增加，是導(dǎo)致早產(chǎn)、妊娠期糖尿病和產(chǎn)后出血等并發(fā)癥發(fā)生率升高的重要因素。

3.2 ART治療與妊娠并發(fā)癥的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)ART組妊娠期高血壓疾病明顯高于對(duì)照組。到目前為止，大量的研究報(bào)告顯示，通過(guò)輔助生殖技術(shù)懷孕的女性發(fā)生先兆子癇的概率增加[8-9]，這與本研究結(jié)果一致。同時(shí)我們也發(fā)現(xiàn)，ART組孕婦妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生率均高于自然受孕的孕婦，可能是在超促排卵的過(guò)程中，孕婦體內(nèi)超生理劑量的高雌激素狀態(tài)參與了妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥等疾病的發(fā)生。此外，在ART治療過(guò)程中，人體內(nèi)雌激素水平顯著升高，超生理劑量的雌激素水平可能會(huì)影響子宮內(nèi)膜對(duì)滋養(yǎng)層侵襲的反應(yīng)，繼而導(dǎo)致胎盤(pán)異常[10]。另外，對(duì)于ART增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能的解釋為，部分ART孕婦患有多囊卵巢綜合征，該疾病有可能導(dǎo)致胰島素抵抗；ART組中，促性腺激素釋放激素受體激動(dòng)劑的使用也會(huì)導(dǎo)致葡萄糖耐受不佳，外源性黃體酮的應(yīng)用則有可能使胰島素分泌不足的風(fēng)險(xiǎn)增加[6,11]。除此之外，體內(nèi)雌激素水平增高，可能也是導(dǎo)致妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病率升高的原因之一[12]。同時(shí)，ART組中，胎盤(pán)粘連、產(chǎn)后出血的發(fā)生率高于自然妊娠組。原因可能是在輔助妊娠技術(shù)中，需要進(jìn)行多次宮腔操作，同時(shí)在胚胎移植后，大劑量使用相關(guān)的保胎藥物使局部子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)不良而發(fā)生胎盤(pán)粘連。發(fā)生粘連的胎盤(pán)難以剝離，影響子宮收縮，在胎盤(pán)被剝離之后則可出現(xiàn)大量血竇開(kāi)放，繼而增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。既往研究表明多胎妊娠、剖宮產(chǎn)、孕婦高齡、妊娠期高血壓及孕期長(zhǎng)期、大量使用孕激素降低子宮對(duì)縮宮素的敏感性等也都與產(chǎn)后出血相關(guān)[13]。本研究進(jìn)一步按照單胎及雙胎分層分析，結(jié)果基本一致，提示研究穩(wěn)定性較好。

3.3 ART治療與圍產(chǎn)期并發(fā)癥及新生兒結(jié)局的關(guān)系

本研究匹配后ART組妊娠并發(fā)癥、圍產(chǎn)期并發(fā)癥及新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加。與自然妊娠相比，ART雙胎妊娠概率增加(1.00% vs 32.20%，OR=46.92)，與中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)數(shù)據(jù)上報(bào)系統(tǒng)結(jié)果(>30%)一致[14]。這說(shuō)明需要控制多胎率，并根據(jù)國(guó)家政策指導(dǎo)促進(jìn)單胚胎移植。由于不孕癥產(chǎn)婦年齡較大，不孕時(shí)間長(zhǎng)，其宮頸、子宮纖維彈性及收縮力下降，加之孕晚期精神焦慮，所以ART組的早產(chǎn)率顯著高于自然妊娠組，與Zhu[15]等報(bào)道相近。本研究ART組的剖宮產(chǎn)率為84.40%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的38.93%。原因一方面是ART組多胎妊娠率高，多胎妊娠自然分娩發(fā)生難產(chǎn)的概率較單胎妊娠高，產(chǎn)婦恐懼自然分娩；另一方面由于ART組胎兒得來(lái)不易，產(chǎn)婦精神壓力較大，產(chǎn)婦及家屬多要求剖宮產(chǎn)，臨床上會(huì)適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征，繼而導(dǎo)致剖宮產(chǎn)率升高[16]。

綜上所述，ART治療后孕期并發(fā)癥及新生兒不良出生結(jié)局發(fā)生率較高，建議在之后的臨床工作中嚴(yán)格控制ART的適應(yīng)癥、促進(jìn)單胚胎移植、提高胚胎操作的安全性、加強(qiáng)ART妊娠的產(chǎn)前護(hù)理。