張磊

安徽省藥品監(jiān)督管理局

朱夜琳*

安徽省藥品監(jiān)督管理局

張海龍

安徽省藥品監(jiān)督管理局

藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度，是2019年12 月1 日施行的《藥品管理法》確立的最基本、最核心的制度，也是國際通行的模式，對醫(yī)藥行業(yè)來說是一個劃時代的變革。該制度實施以來，僅委托生產(chǎn)的MAH（以下簡稱純B 證MAH）申請獲批數(shù)量快速增加，截至2023 年10 月20 日，我國純B證MAH 已增至1098 家。純B證MAH 的蓬勃發(fā)展，雖然在激發(fā)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力動力、優(yōu)化資源配置、促進專業(yè)化分工、推動產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級上發(fā)揮了重要作用，但自身的質(zhì)量管理、風險防控、責任賠償?shù)取叭竽芰Α币泊嬖诙贪搴腿蹴棧o藥品監(jiān)管帶來了嚴峻考驗?；诖?，本文分析了純B 證MAH 監(jiān)管體系現(xiàn)狀、存在的問題以及藥品監(jiān)管部門面臨的挑戰(zhàn)，并探討了如何強化純B證MAH 監(jiān)管的對策。

1 MAH 監(jiān)管體系

在基于醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展水平和企業(yè)契約能力有待提高的背景下，我國逐步探索和建立MAH 制度，各省市也積極出臺通知、措施等文件，目前已初步構(gòu)建符合我國國情的MAH 監(jiān)管體系[1-3]。

1.1 具有中國特色的MAH 制度

《藥品管理法》從法律層面上正式確定了MAH 制度，隨后《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020 年版）》《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責任監(jiān)督管理規(guī)定》《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》等配套法規(guī)文件對MAH 制度進行具體細化，我國對MAH 的資格能力確認更為嚴格，以行政手段介入委托生產(chǎn)行為的程度更高。

1.1.1 MAH 主體要求

明確MAH 是指取得藥品注冊證書的企業(yè)或者藥品研制機構(gòu)等，境外MAH 需指定境內(nèi)企業(yè)法人履行MAH 相關(guān)義務(wù)。執(zhí)行前置的資質(zhì)準入許可，即必須取得藥品生產(chǎn)許可證，MAH 需具備保障藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全的機構(gòu)、人員、文件制度等，其中委托生產(chǎn)的MAH 應(yīng)與符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，申請辦理B 類藥品生產(chǎn)許可證或新增B 類藥品生產(chǎn)范圍。

1.1.2 產(chǎn)品“雙放行”管理

藥品生產(chǎn)企業(yè)履行出廠放行責任，對藥品質(zhì)量檢驗結(jié)果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況進行審核；MAH 履行上市放行責任，對每批次藥品生產(chǎn)、檢驗過程中落實藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等要求情況進行監(jiān)督，對藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品檢驗結(jié)果和放行文件進行審核，不允許將上市放行職責委托給受托生產(chǎn)企業(yè)。

1.1.3 委托生產(chǎn)限制

血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品、含麻醉藥品復(fù)方制劑、含精神藥品復(fù)方制劑、含藥品類易制毒化學(xué)品復(fù)方制劑、經(jīng)批準或者通過關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥不得委托生產(chǎn)，疫苗在一般情況下不得委托生產(chǎn)。中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)需滿足非常嚴苛的門檻條件。受托方不得將接受委托生產(chǎn)的藥品再次委托第三方生產(chǎn)。

1.2 省市文件規(guī)定

1.2.1 加強監(jiān)督管理

安徽省藥監(jiān)局開展僅委托生產(chǎn)專項整治提升行動，印發(fā)《關(guān)于進一步做好藥品上市許可持有人(僅委托生產(chǎn))專項檢查的通知》，對在產(chǎn)純B 證MAH 開展全覆蓋檢查，加強檢查結(jié)果處置和風險管控；云南省藥監(jiān)局強化委托生產(chǎn)事中事后監(jiān)管，印發(fā)《關(guān)于進一步做好委托生產(chǎn)延續(xù)事中事后監(jiān)管的通知》，堅持依法監(jiān)管、分類監(jiān)管、協(xié)同推進，確立三大重點工作任務(wù)，保障委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全。

1.2.2 扶持高質(zhì)量發(fā)展

杭州印發(fā)《關(guān)于加快生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的若干措施》，支持MAH 產(chǎn)業(yè)化落地和GLP、GCP、CRO、CMO、CDMO、注冊檢驗、MAH 持證交易等公共服務(wù)平臺建設(shè)；福州制定《關(guān)于扶持藥品上市許可持有人發(fā)展的若干措施》，明確獎勵政策助力MAH 研發(fā)創(chuàng)新；黃石發(fā)布《關(guān)于扶持黃石市藥品上市許可持有人發(fā)展的若干措施》，支持MAH 引進急需緊缺的高層次人才。

2 純B 證MAH 存在的問題

純B 證MAH 主要來源為三類：藥品研發(fā)機構(gòu)、藥品經(jīng)營公司和醫(yī)藥集團新建公司，其中絕大多數(shù)是藥品研發(fā)機構(gòu)和藥品經(jīng)營公司[4]，其缺乏系統(tǒng)扎實的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗，普遍存在關(guān)鍵崗位人員兼職、生產(chǎn)負責人職責虛化、對受托生產(chǎn)企業(yè)實施質(zhì)量管理的方法手段欠缺等諸多問題，同時責任賠償能力也有待夯實。

2.1 質(zhì)量管理方面

2.1.1 委托生產(chǎn)質(zhì)量管理體系不健全

部分純B 證MAH 簡單套用自行生產(chǎn)的MAH 的質(zhì)量管理體系和程序文件，但不同于自行生產(chǎn)的MAH 的“自掃門前雪”，純B 證MAH 更應(yīng)該偏重于“走好自己的路，管好別人的事”，簡單地直接套用無法滿足實際委托生產(chǎn)質(zhì)量管理需求，特別是需要在充分研判品種關(guān)鍵質(zhì)量屬性的基礎(chǔ)上，考慮到監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)方面細化的要求，確保規(guī)避體系性風險[4]。

2.1.2 委托雙方質(zhì)量管理體系難以有效銜接

純B 證MAH 與受托方在企業(yè)文化、技術(shù)水平、責任理解等方面存在分歧和認知差異，責任落實上互相指望、意圖坐享其成；少數(shù)純B 證MAH 錯誤地認為可以通過簽訂委托合同，將責任全部嫁接給受托生產(chǎn)企業(yè)。部分受托方認為純B 證MAH 必須要承擔全生命周期責任，自己沒有必要對受托生產(chǎn)的藥品質(zhì)量嚴格把控。雙方質(zhì)量管理文件體系脫節(jié)，導(dǎo)致雙方文件各行其是，對同一問題的處理流程不統(tǒng)一[5]。

2.1.3 人員資質(zhì)和配備不符合要求

純B 證MAH 的關(guān)鍵人員流動性較大，可能在崗位文件中沒有明確人員職責，沒有穩(wěn)定的管理團隊，不具備高水平的質(zhì)量管理高層。個別純B 證MAH 為通過許可檢查，臨時招聘資質(zhì)符合要求的生產(chǎn)質(zhì)量管理人員，實際無履職能力，同一集團的MAH和受托方共用企業(yè)負責人、質(zhì)量負責人等關(guān)鍵人員。

2.1.4 對受托方的選擇以價格為導(dǎo)向

為追求經(jīng)濟利益，部分純B證MAH 在挑選受托生產(chǎn)企業(yè)時，往往希望找到一家價格低、質(zhì)量又有保障的生產(chǎn)企業(yè)。但是因為不熟悉藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，純B證MAH 往往很難去評價生產(chǎn)企業(yè)的管理水平，只能直觀上評估企業(yè)的硬件設(shè)施條件，最終影響因素僅是價格[6]。

2.2 風險防控方面

2.2.1 純B 證MAH 對商業(yè)化生產(chǎn)認識浮于表面

研發(fā)型MAH 更熟悉于研發(fā)規(guī)模的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，缺乏對商業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)和質(zhì)量管理的準確理解，開展上市后變更的研究和管理（特別是涉及具體生產(chǎn)工藝和設(shè)施設(shè)備方面）往往是“隔靴搔癢——抓不到實處”，成果從實驗室向生產(chǎn)線轉(zhuǎn)化的“最后一公里”尚待打通。

2.2.2 對受托方的偏差、變更及風險控制等方面缺少有效的管理手段

純B 證MAH 實際難以順利行使質(zhì)量管理權(quán)力，一旦出現(xiàn)偏差（尤其是公用系統(tǒng)方面），很難及時發(fā)現(xiàn)并開展調(diào)查。此外，受托方同一生產(chǎn)線上可能有多個產(chǎn)品共線生產(chǎn)，包含受托方自有和不同MAH 委托的品種，各品種的特性、工藝和預(yù)定用途都不盡相同，受托方如果不主動報告和積極配合，純B 證MAH 往往很難進行有效地評估、管理、批準。

2.2.3 對多點生產(chǎn)的控制能力不足

純B 證MAH 可能存在多個受托方和受托生產(chǎn)場地，不同場地設(shè)施設(shè)備條件、受托方的風險管控能力等普遍存在差異，多數(shù)純B 證MAH 難以做到“一場地一策略”，更做不到基于場地實際開展精準化的研究、驗證和確認工作，從而保證不同場地生產(chǎn)出的同一產(chǎn)品質(zhì)量均一和穩(wěn)定。

2.2.4 上市后藥物警戒管理意識較弱

藥品上市前藥物警戒工作多通過選擇一定數(shù)量的受試者開展臨床試驗的方式來發(fā)現(xiàn)藥物安全問題，與上市后相比，研究可能不完全、不充分，因此開展上市后研究和評價尤為重要。實際工作中，由于純B 證MAH 對藥物警戒工作認識不足、思路不清、落實不力，普遍存在未按要求建立專門的藥物警戒部門及人員職責界定不清晰不全面、藥物警戒制度和工作流程不完善、臨床專業(yè)評價人員缺乏、風險控制措施滯后等問題，特別是由于工作人員缺乏系統(tǒng)性培訓(xùn)、專業(yè)技術(shù)水平不高、臨床知識不足，造成純B 證MAH 無法識別風險信號并主動上報報告，導(dǎo)致藥物警戒質(zhì)量管理體系形同虛設(shè)，不能有效發(fā)揮藥品安全風險防控的“崗哨”作用。同時，在藥物警戒委托工作方面，還由于缺乏審計能力等原因，純B 證MAH 無法對受托方進行有效管理。

2.3 責任賠償方面

《藥品管理法》規(guī)定，對用藥者受到損害的賠償實行首負責任制，即藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)先行賠付后依法向MAH 進行追償。然而，藥物損害事件往往都是高額的賠償，對于規(guī)模小、注冊資本薄弱的研究機構(gòu)和中小型企業(yè)來說，幾乎沒有可能承擔這樣風險的能力?！端幤飞鲜性S可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責任監(jiān)督管理規(guī)定》提出“持有人應(yīng)當具有責任賠償能力相關(guān)證明或者相應(yīng)的商業(yè)保險購買合同等”，但目前包括安徽省在內(nèi)的大多數(shù)省份的保險機構(gòu)尚未針對不同類型的純B 證MAH 推出相適應(yīng)的商業(yè)險種，對于沒有雄厚資金支撐的中小企業(yè)、研究機構(gòu)來說，賠付能力難以保障，一定程度上減弱了純B 證MAH 研發(fā)創(chuàng)新更多品種的動力。

3 藥品監(jiān)管部門面臨的挑戰(zhàn)

3.1 相關(guān)法律法規(guī)仍待完善

我國正處于MAH 制度推行的初級階段[2]，實施年限尚短，一是配套的實施指南、指導(dǎo)原則等有待更新，例如迫切需要指導(dǎo)MAH 和受托方之間如何建立一個基于藥品全生命周期的、持續(xù)符合產(chǎn)品發(fā)展要求、及時有效的雙向溝通機制，如何有效劃分、落實藥品生產(chǎn)質(zhì)量責任等；二是部分委托生產(chǎn)機制和事宜有待明確，例如基于不同生產(chǎn)工序的藥品分段委托生產(chǎn)[2]、境外MAH 境內(nèi)委托生產(chǎn)、境內(nèi)MAH 境外委托生產(chǎn)[3]等。

3.2 我國誠信體系尚在建立

市場經(jīng)濟是信用經(jīng)濟，沒有信用就沒有長久的發(fā)展，沒有信用就沒有市場競爭力，沒有信用就沒有經(jīng)濟的秩序。藥品委托生產(chǎn)涉及多方，能否順利實施，需要純B 證MAH 和受托生產(chǎn)企業(yè)等嚴格遵守藥品法律法規(guī)，遵守約定和規(guī)則并履行自身義務(wù)，但目前委托生產(chǎn)中的知識產(chǎn)權(quán)保護相關(guān)法規(guī)尚待進一步完善，相關(guān)市場主體的法治意識、契約精神、契約能力、守約觀念等有待提升，國家、省市MAH 藥品安全信用檔案仍處在探索和試點階段[2]。

3.3 省級藥品監(jiān)管部門監(jiān)管模式有待更新

一方面，面對純B 證MAH這樣全新的監(jiān)管對象，以及國家藥監(jiān)局陸續(xù)密集出臺的新法規(guī)等，省級藥監(jiān)局需要及時轉(zhuǎn)變既有監(jiān)管理念和思路，有的放矢制定針對性監(jiān)管措施；另一方面，省級藥監(jiān)局作為省政府直屬部門管理的單位，既要促發(fā)展、惠民生、追高線，又要保安全、強監(jiān)管、守底線，統(tǒng)籌地方產(chǎn)業(yè)發(fā)展與保障藥品安全的能力需進一步加強。

3.4 跨省委托監(jiān)管的責任難以落實

純B 證MAH 跨省委托生產(chǎn)的，針對省外生產(chǎn)企業(yè)，現(xiàn)在通行的做法是委托受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門進行監(jiān)管。目前國家藥監(jiān)局尚未出臺跨省監(jiān)管規(guī)范等指導(dǎo)性文件，跨省監(jiān)管協(xié)作機制還不完善，各省監(jiān)管制度和資源、檢查尺度未能統(tǒng)一，信息共享和溝通也不順暢，影響了跨省委托監(jiān)管的有效性。

4 對策和建議

4.1 創(chuàng)新培訓(xùn)方式

定期收集和分析企業(yè)的培訓(xùn)需求，在掌握短板和薄弱環(huán)節(jié)的基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)場、線上平臺、微信等多種方式，對純B 證MAH 從業(yè)人員進行全面培訓(xùn)，強化藥品生產(chǎn)法律法規(guī)宣貫和生產(chǎn)質(zhì)量管理技術(shù)規(guī)范解讀，提升培訓(xùn)的覆蓋面和針對性，杜絕培訓(xùn)的形式化、碎片化。安徽省藥監(jiān)局對改進、創(chuàng)新培訓(xùn)方式進行了一些探索，每年舉辦藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理線上培訓(xùn)，企業(yè)在一年內(nèi)可反復(fù)收看課程，同時每月根據(jù)新發(fā)布的法律法規(guī)等持續(xù)上新課程，督促企業(yè)把書本放在“手上”、法規(guī)記在“心上”、責任扛在“肩上”。

4.2 加強行政指導(dǎo)

建立健全行政指導(dǎo)機制，在法定職權(quán)范圍內(nèi)運用說理釋惑、輔導(dǎo)幫助、勸告預(yù)警、建議意見、行為引導(dǎo)等非強制性措施，引導(dǎo)純B 證MAH 持續(xù)合 規(guī)，符 合GMP 要求。安徽省藥監(jiān)局印發(fā)了《安徽省藥品監(jiān)管領(lǐng)域行政指導(dǎo)規(guī)則》，為開展對純B 證MAH 的行政指導(dǎo)提供了依據(jù)，比如，在發(fā)現(xiàn)純B 證MAH 存在潛在風險時，可進行勸告、預(yù)警，并就優(yōu)化、完善質(zhì)量管理體系提出意見、建議；探索制定《僅委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人與受托方質(zhì)量管理體系有效銜接指南》，督促純B 證MAH 的質(zhì)量管理體系向受托方有效延伸。

4.3 創(chuàng)新監(jiān)管方式

一是“以考促學(xué)”，浙江省藥監(jiān)局組織對純 B 證MAH 企業(yè)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權(quán)人、生產(chǎn)負責人、藥物警戒負責人等關(guān)鍵崗位人員開展藥品生產(chǎn)法律法規(guī)集中閉卷測評，并通報考試結(jié)果。省級藥監(jiān)局可借鑒以上做法，在對純B 證MAH 組織開展許可檢查、日常監(jiān)督檢查以及GMP 符合性檢查等時，對關(guān)鍵崗位人員進行現(xiàn)場測試，如果多名人員未通過測試，可判定該企業(yè)未按要求配備具有履職能力的關(guān)鍵崗位人員，檢查結(jié)論為不符合要求，采取不予許可或依法處置等措施。二是“廣而告之風險點”，收集、整理日常監(jiān)管、監(jiān)督抽檢、不良反應(yīng)監(jiān)測、執(zhí)法等發(fā)現(xiàn)的問題，針對風險點暴露的短板和漏洞，向純 B 證MAH 發(fā)布藥品生產(chǎn)質(zhì)量風險清單，要求其對標對表查擺問題，做到“對賬銷號”。三是協(xié)助搭建“MAH 產(chǎn)業(yè)化平臺”，充分發(fā)揮商協(xié)會行業(yè)引領(lǐng)作用，樹立行業(yè)典型示范，推動醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新、突破、健康發(fā)展。

4.4 強化監(jiān)督檢查

一是督促純B 證MAH 進行全面自查，突出“完善委托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系”“嚴格委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理”兩條主線，重點關(guān)注人員配備和培訓(xùn)、全過程質(zhì)量監(jiān)督管理、質(zhì)量管理機制建設(shè)、對受托方的指導(dǎo)和監(jiān)督等方面。二是對純B 證MAH 開展年度全覆蓋檢查，重點關(guān)注對藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議的履行情況，對受托生產(chǎn)企業(yè)按照批準的處方和工藝組織生產(chǎn)的審核情況，對受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系定期審核等工作的執(zhí)行情況以及變更控制、藥品追溯、年度報告、藥物警戒等工作開展情況。三是加強對委托生產(chǎn)品種的抽檢力度，對在產(chǎn)委托生產(chǎn)品種實施年度全覆蓋監(jiān)督抽檢。四是強化跨省監(jiān)管協(xié)同配合，生物制品、無菌藥品等高風險品種跨省委托生產(chǎn)的，由純B 證MAH 所在地省級藥監(jiān)局單獨開展延伸檢查，或與受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥監(jiān)局聯(lián)合檢查；其他品種商請受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥監(jiān)局開展監(jiān)督檢查。

4.5 強化藥物警戒

督促純B 證MAH 落實主體責任，建立健全藥物警戒體系，設(shè)置專門的藥物警戒部門，指定藥物警戒負責人、完善各項藥物警戒工作程序和制度，規(guī)范開展疑似藥品不良反應(yīng)信息的收集、跟蹤分析、報告提交、信號檢測、風險評估、上市后研究、風險控制等藥物警戒活動；優(yōu)化藥物警戒監(jiān)督檢查方式，以品種為主線，重點評估藥物警戒負責人履職能力；強化檢查結(jié)果處置，加強上市后藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測和分析評價。

4.6 加大處罰力度

高度關(guān)注僅委托生產(chǎn)藥品的案源排查、案件查辦，在監(jiān)督執(zhí)法過程中要做到公平、公正、公開，依法嚴厲查處違法違規(guī)行為，發(fā)現(xiàn)存在風險隱患的，堅決依法采取風險控制措施；存在違法違規(guī)行為的，予以立案查處；涉嫌犯罪的，移送公安機關(guān)追究其刑事責任。特別是要從嚴從重查處違規(guī)生產(chǎn)假劣藥品行為。

4.7 督促提升賠償能力

引導(dǎo)MAH 強化責任賠償意識，通過市場手段自愿購買責任保險，并在“研、產(chǎn)、銷”委托分工協(xié)作中進一步明確落實賠償責任，保障人民群眾用藥權(quán)益和MAH 自身利益。支持保險公司針對MAH 特點開發(fā)成熟且覆蓋面廣的商業(yè)責任保險，結(jié)合MAH全產(chǎn)業(yè)鏈的不同環(huán)節(jié)進一步細分險種分類，讓MAH 有險可選可買。鼓勵地方政府探索設(shè)立風險救濟基金，除為企業(yè)提供風險救濟保障外，更為企業(yè)購買商業(yè)責任險提供保費補貼，在一定程度上幫助MAH 分擔風險，切實保障藥害事件的救濟途徑。

4.8 加強智慧監(jiān)管

督促純B 證MAH 健全藥品追溯體系，鼓勵純B 證MAH通過信息化手段加強委托生產(chǎn)過程的質(zhì)量管控，以信息化賦能藥品全生命周期質(zhì)量管理主體責任的落實。國家藥監(jiān)局探索建立藥品委托生產(chǎn)跨省協(xié)同監(jiān)管信息化系統(tǒng)，實現(xiàn)各省級藥監(jiān)局檢查信息共享，提升跨省委托生產(chǎn)監(jiān)管效能。