李新月

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院河北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院

蘇芳芳

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院河北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院

張辰辰

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院河北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院

池秀蓮

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院

蔣超

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院

楊光*

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院河北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院

程蒙

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院

張衛(wèi)

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院

中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在一定程度上屬于資源依賴型產(chǎn)業(yè)，中藥飲片和中成藥都依賴各種動(dòng)植物資源。隨著大健康觀念的普及，中藥資源被廣泛應(yīng)用于化妝品、食品、保健食品、國(guó)際貿(mào)易等領(lǐng)域，資源消耗量不斷擴(kuò)大，不少野生中藥資源被列入保護(hù)物種目錄。盡管中藥材種植和養(yǎng)殖取得了較大的發(fā)展，種植面積和可種植品種數(shù)量不斷增加，但是仍有不少品種因各種原因面臨資源短缺問題。目前，珍稀動(dòng)物藥替代策略包括基于中醫(yī)藥理論的藥性和功效相似藥材替代策略、基于動(dòng)物種類親緣學(xué)的同種屬或近緣藥材替代策略、基于藥效成分組合的合成替代策略、基于生物學(xué)技術(shù)的合成替代策略等[1]。人工替代中藥材及中藥飲片一直被視為解決中藥資源短缺問題的途徑，通過化學(xué)復(fù)配、生物轉(zhuǎn)化等方式，已經(jīng)形成了部分人工替代中藥材及中藥飲片，一定程度上緩解了牛黃、麝香等急缺資源的供給問題。然而受到歷史條件限制，部分人工替代中藥飲片存在較大爭(zhēng)議，多數(shù)研究認(rèn)為人工替代品質(zhì)量低于天然品[2-3]。監(jiān)管部門因此對(duì)人工替代中藥材及中藥飲片持審慎態(tài)度。

近年來(lái)，生物技術(shù)在急缺原料領(lǐng)域應(yīng)用取得一系列突破性進(jìn)展，極大地增加了急缺原料的可及性，如透明質(zhì)酸、胰島素等，使藥品價(jià)格大幅降低。隨著生物技術(shù)在人工替代中藥材及中藥飲片中的研究逐漸豐富起來(lái)，需要以積極的態(tài)度，重新審視人工替代中藥材及中藥飲片的監(jiān)管問題。本文在回顧人工替代中藥材及中藥飲片發(fā)展史的基礎(chǔ)上，提出了人工替代中藥材及中藥飲片監(jiān)管建議，為從事藥品監(jiān)管研究和管理人員提供可商榷的思路。

一、中藥資源處于不斷演化的過程

人類對(duì)中藥資源的認(rèn)知是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，可用于中成藥和中藥飲片的物種本身也在不斷動(dòng)態(tài)變化。產(chǎn)生這種變化的原因有：活動(dòng)范圍變化、事物認(rèn)知變化、資源消耗。

1.活動(dòng)范圍變化導(dǎo)致資源變化

生物資源的分布很大程度上受到地理影響，地理類型的差異形成生態(tài)系統(tǒng)、物種資源、遺傳基因等不同類型的多樣性。古代中醫(yī)藥發(fā)展受到交通條件限制，多是就地取材，對(duì)活動(dòng)范圍之外的中藥資源知之甚少。但隨著交通工具的進(jìn)步，人類活動(dòng)范圍的增加，外域中藥資源進(jìn)入醫(yī)家視野，導(dǎo)致中藥資源發(fā)生變遷。例如，忍冬科忍冬Lonicera japonicaThunb.為金銀花唯一正品來(lái)源，但華南忍冬Lonicera confusa(Sweet) DC.等多個(gè)品種亦為地方習(xí)用品[4]。再如紫草，包括《本草綱目》在內(nèi)的多數(shù)古籍所述的紫草為硬紫草（即紫草Lithospermum erythrorhizonSieb.et Zucc.），而現(xiàn)代著作《中藥材品種論述》《常用中藥材品種整理和質(zhì)量研究》等認(rèn)定軟紫草[即新疆紫草Arnebia euchroma(Royle) Johnst.] 為紫草佳品[5]?！吨袊?guó)藥典》1963 年版、1977年版、1985 年版均收載紫草和新疆紫 草2 個(gè) 種，1990 年 版增加內(nèi)蒙紫草Arnebia guttataBunge 這 一來(lái) 源，2005 年版及之后版本把紫草Lithospermum erythrorhizonSieb.et Zucc.來(lái)源刪除。

第五條 危改房選址應(yīng)選擇安全地段。對(duì)于可能發(fā)生滑坡、崩塌、地陷、地裂、泥石流、洪水、山洪等災(zāi)害的地段應(yīng)采取技術(shù)措施處理。

醫(yī)家對(duì)中藥材功能和毒性的認(rèn)知必然是一個(gè)不斷累積的過程，在各種使用場(chǎng)景中不斷豐富中藥材信息。不斷層累效應(yīng)導(dǎo)致中藥材基原和用藥部位不斷發(fā)生變化。例如，趙佳琛等[6]研究認(rèn)為唐代及之前的枳實(shí)及枳殼為枳屬枸橘Poncirus trifoliata(L.)Raf.的成熟果皮，到明代將酸橙Citrus aurantiumL.作為枳實(shí)及枳殼的正品基原，枸橘成了偽品。又如黃柏，最初《神農(nóng)本草經(jīng)》等不以川產(chǎn)者為最佳，《蜀本草》時(shí)已經(jīng)認(rèn)為川產(chǎn)者為佳[7]。再如，張衛(wèi)等[8]研究認(rèn)為明代《本草蒙筌》以前，藥用百合的正種為百合科百合屬野百合Lilium browniiF.E.Brown ex Miellez及其變 種Lilium browniiF.E.Brown var.viridulumBaker，卷丹Lilium lancifoliumThunb.雖被《中國(guó)藥典》收載卻不堪藥用，細(xì)葉百 合Lilium pumilumDC.多為外用。尚志鈞等[9]考證認(rèn)為《詩(shī)經(jīng)》《神農(nóng)本草經(jīng)》所載貝母，應(yīng)為葫蘆科植物土貝母Bolbostemma paniculatum(Maxim.) Franquet，而非今 日百合科貝母。

目前，國(guó)家高度重視珍稀瀕危資源的人工替代品的研發(fā)。例如，《藥品管理法》第十六條第二款“國(guó)家鼓勵(lì)運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)中藥研究方法開展中藥科學(xué)技術(shù)研究和藥物開發(fā)，建立和完善符合中藥特點(diǎn)的技術(shù)評(píng)價(jià)體系，促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新”?！吨嗅t(yī)藥法》第二十五條“國(guó)家保護(hù)藥用野生動(dòng)植物資源，對(duì)藥用野生動(dòng)植物資源實(shí)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和定期普查，建立藥用野生動(dòng)植物資源種質(zhì)基因庫(kù)，鼓勵(lì)發(fā)展人工種植養(yǎng)殖，支持依法開展珍貴、瀕危藥用野生動(dòng)植物的保護(hù)、繁育及其相關(guān)研究”?！吨泄仓醒?國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》明確提出了“加強(qiáng)珍稀瀕危野生藥用動(dòng)植物保護(hù)，支持珍稀瀕危中藥材替代品的研究和開發(fā)利用”，要求有關(guān)部門盡快出臺(tái)瀕危藥材相關(guān)指南和細(xì)則。

從古到今，因資源消耗尋找替代品的現(xiàn)象從未中斷過。人參被清政府限制采挖后，西洋參開始以人參替代品進(jìn)入我國(guó)，后被《本草從新》收入成為新藥材[10]。為緩解川貝母資源緊張，《中國(guó)藥典》2005 年版有百合科植物川貝母Fritillaria cirrhosaD.Don、暗紫貝母Fritillaria unibracteataHsiao et K.C.Hsia、甘肅貝 母Fritillaria przewalskiiMaxim.或梭砂貝母Fritillaria delavayiFranch.4 個(gè)來(lái)源，2010 年版則增加了太白貝母Fritillaria taipaiensisP.Y.Li 或瓦布貝母Fritillaria unibracteataHsiao et K.C.Hsia var.wabuensis（S.Y.Tanget S.C.Yue）Z.D.Liu，S.Wang et S.C.Chen 2個(gè)來(lái)源。

尾礦在資源特征上與傳統(tǒng)的建筑材料基本相近,主要化學(xué)成分為硅、鋁、鈣和鎂氧化物，還有少量堿金屬、鈦、鐵、硫氧化物，因此可以考慮進(jìn)行整體利用。尾礦用作傳統(tǒng)建筑材料，如水泥、混凝土砂石料、免燒磚、空心磚和加氣砌塊等，其市場(chǎng)需求量巨大，是尾礦的減量化、規(guī)?；{的主要手段。

高性能半柔性路面因設(shè)計(jì)要求和設(shè)計(jì)方法不同于一般瀝青路面，因此，施工方法也和一般瀝青路面存在一定的區(qū)別。高性能半柔性路面施工一般采用灌入式，主要分為母體瀝青混合料面層鋪筑和水泥砂漿灌注兩個(gè)階段[1]。

從上述歷史事實(shí)來(lái)看，把中藥材視為靜態(tài)不變是十分不妥的，采取動(dòng)態(tài)、發(fā)展的態(tài)度看待中藥材方是應(yīng)有的科學(xué)態(tài)度。

二、人工替代中藥材及中藥飲片的發(fā)展情況

（一）人工替代中藥材及中藥飲片的監(jiān)管政策變化

隨著生物技術(shù)的發(fā)展，采用合成生物學(xué)的方法生產(chǎn)各種產(chǎn)品已經(jīng)成為產(chǎn)業(yè)進(jìn)步的動(dòng)力之一。一些特定部位提取的珍貴原料，如透明質(zhì)酸，通過微生物發(fā)酵技術(shù)生產(chǎn)，成本大幅降低，可及性大幅提高[17]。已有不少中藥開展了合成生物學(xué)相關(guān)研究，如丹參[18]，青蒿[19-20]等；許多天然藥物成分也開展了合成生物學(xué)的有關(guān)研究[21]，如石杉?jí)A甲[22]、β-欖香烯[23]。中藥材不定根培養(yǎng)技術(shù)也有較為廣泛的研究，如丹參[24]、北柴胡[25]、甘草[26]、雷公藤[27]等。一些種植較為困難的中藥材，如紫草[28]、紅景天[29]等，成功開展了懸浮細(xì)胞培養(yǎng)研究。生境復(fù)雜的中藥材采取了人工模擬環(huán)境的繁育研究，如冬蟲夏草人工繁育品[30]、霍山石斛[31]、西紅花[32]等。

《中藥品種保護(hù)條例》適用于中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)制造的中藥品種，包括中成藥、天然藥物的提取物及其制劑和中藥人工制成品?！吨兴幤贩N保護(hù)條例》規(guī)定，受保護(hù)的中藥品種分為一、二級(jí)。相當(dāng)于國(guó)家一級(jí)保護(hù)野生藥材物種的人工制成品可以申請(qǐng)一級(jí)保護(hù)。

人工替代中藥材及中藥飲片的研發(fā)本身存在一定的技術(shù)難題，例如，擬替代中藥材成分與功效研究基礎(chǔ)薄弱，導(dǎo)致替代品缺少可參比的對(duì)象；替代品的研發(fā)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大、資金投入大，超過了科研院所和中藥企業(yè)的承擔(dān)能力；中藥材存在多種功能主治，替代品與擬替代中藥材的不同功能主治對(duì)比研究成本高。此外，政策風(fēng)險(xiǎn)和不確定性也是限制替代品研發(fā)的重要因素。

3.因資源消耗尋找替代品導(dǎo)致資源變化

改革時(shí)期是華語(yǔ)解禁與復(fù)蘇的時(shí)期。印尼2009年第24號(hào)法律頒布以后，印尼語(yǔ)、地方語(yǔ)和外語(yǔ)有了更明確的定位。目前印尼華語(yǔ)的法律地位是外語(yǔ)，政府維護(hù)華人以華語(yǔ)為家庭用語(yǔ)的權(quán)利，但在教育體系中必須作為外語(yǔ)進(jìn)行教學(xué)。因此，華校只能以三語(yǔ)學(xué)校的形式辦學(xué)，華語(yǔ)只是學(xué)校的辦學(xué)特色之一。與舊秩序末期一樣，印尼語(yǔ)作為教學(xué)用語(yǔ)的規(guī)定限制了華語(yǔ)在學(xué)校的使用。華語(yǔ)只是一門課程，華語(yǔ)的使用范圍也僅限于該課程。

（二）人工替代中藥材及中藥飲片現(xiàn)有品種發(fā)展概況

我國(guó)曾經(jīng)開發(fā)過一批人工替代中藥材及中藥飲片，雖然多數(shù)研究認(rèn)為人工替代品質(zhì)量低于天然品，但從目前市場(chǎng)的情況來(lái)看，不能夠否認(rèn)人工替代品的功績(jī)。

1.人工冰片與天然冰片

冰片原名龍腦香，首見于《名醫(yī)別錄》，后世本草多有收載，《本草蒙筌》開始使用“冰片”這一名字。古時(shí)冰片來(lái)自龍腦香科植物龍腦香Dryobalanops aromaticaGaertn.f.，1977 年 版《衛(wèi)生部進(jìn)口藥材暫行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》中的“天然冰片”及《中華本草》收載的“梅花冰片”均為此品，價(jià)格高。但《中華本草》（第三冊(cè)）顯示：《本草衍義》引《大唐西域記》認(rèn)為冰片來(lái)自羯布羅香Dipterocarpus turbinatusGaertn.f.，而并非來(lái)自龍腦香。

商品住宅交付時(shí)多為毛坯房，絕大多數(shù)業(yè)主不具備裝修專業(yè)知識(shí)或選擇的裝修公司不夠?qū)I(yè)，裝修完全從自身的需求出發(fā)，隨意改變房屋結(jié)構(gòu)和功能。特別是在一些不好的戶型中，容易出現(xiàn)大改動(dòng)，易造成房屋結(jié)構(gòu)的破壞，留下質(zhì)量安全隱患。部分裝修公司自身技術(shù)不過關(guān)，又缺乏有效的監(jiān)管，裝修完不久就出現(xiàn)吊頂開裂、墻磚脫落等問題，業(yè)主無(wú)處維權(quán)。

國(guó)學(xué)博覽館的大門和門楣，漆涂有別于朱砂色中國(guó)紅的另一種組合紅色，可稱之為“民族紅”。這種紅色由王澄親自監(jiān)選，呈現(xiàn)出溫暖悅目的沉穩(wěn)，包含著文化承傳的希望，形成中國(guó)文化特有的內(nèi)斂厚重氣息，頂部造型選自漢代畫像磚的圖案，既有大氣磅礴的勢(shì)態(tài)，又凸顯文雅娟秀的氣息，使來(lái)者感受到文化殿堂浸潤(rùn)的氛圍，讓內(nèi)心情緒頓時(shí)寧?kù)o下來(lái)。

1987 年，江西吉安地區(qū)林業(yè)科學(xué)研究所等單位發(fā)現(xiàn)樟樹中富含龍腦樟，由龍腦樟新鮮枝葉經(jīng)蒸餾冷卻可得到與“梅片”相近的天然冰片，后以“天然冰片（天然右旋龍腦）”之名收入1996 年版《江西省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》，又以“天然冰片（右旋龍腦）”之名收載入2005 年版至2020 年 版《中 國(guó)藥典》。此外，陰香樹、梅片樹都可用于提取制備天然冰片。我國(guó)天然冰片的產(chǎn)生是冰片生產(chǎn)的第二次升級(jí)，天然冰片不含異龍腦，而異龍腦毒性較大[12-13]。

冰片資源的發(fā)展經(jīng)過了梅花冰片到人工冰片再到天然冰片的兩次升級(jí)，其可及性和安全性大幅提高。

坤二少爺微微一笑，不卑不亢地說：“老爺您是財(cái)大氣粗啊，只可惜府中人丁不旺，恐怕后繼無(wú)人，實(shí)乃一大憾事……”

2.人工牛黃與天然牛黃

天然牛黃為名貴中藥材，隨著我國(guó)家牛養(yǎng)殖方式的轉(zhuǎn)變及養(yǎng)殖周期縮短，天然牛黃產(chǎn)量逐年減少，科研工作者也因此圍繞牛黃的生產(chǎn)開展了系列研究，人工牛黃、培植牛黃、體外培育牛黃相繼問世。

人工牛黃：1956 年，天津中津藥廠最先提出人工牛黃配方，經(jīng)原衛(wèi)生部批準(zhǔn)后投產(chǎn)。1971 年底，全國(guó)人工牛黃總結(jié)工作會(huì)議召開，通過了人工牛黃統(tǒng)一處方，于1972 年被收載于《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》，后被收載于《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》第十七冊(cè)。

農(nóng)業(yè)技術(shù)推廣人員的專業(yè)能力將會(huì)直接決定我國(guó)農(nóng)業(yè)技術(shù)推廣的效果，在這樣的情況下，要更好的提升農(nóng)業(yè)技術(shù)推廣的作用，對(duì)于農(nóng)業(yè)技術(shù)推廣人員的專業(yè)能力進(jìn)行提升是非常有必要的。政府的相關(guān)部門可以通過定期對(duì)農(nóng)業(yè)技術(shù)推廣人員進(jìn)行培訓(xùn)，組織技術(shù)人員下鄉(xiāng)與弄濕實(shí)際溝通等方式，提升其專業(yè)能力。在此基礎(chǔ)上還可以通過編制調(diào)整，更好的引入人才，為農(nóng)業(yè)技術(shù)推廣的開展提供充分支持。

人工冰片（又稱機(jī)制冰片、合成龍腦）由德國(guó)、日本輸入中國(guó)，1963 年版至1995 年版《中國(guó)藥典》收載的“冰片”均為此品。2000 年版至2020 年版《中國(guó)藥典》，此品更名為“冰片（合成龍腦）”，以區(qū)分于天然冰片，是用松節(jié)油等原料化學(xué)合成，為消旋龍腦，規(guī)定其龍腦不得少于55.0%，其余成分主要為異龍腦。據(jù)考證，傳入中國(guó)時(shí)較有名的機(jī)制冰片是德國(guó)馬頭牌、扇子牌及日本火山牌、太陽(yáng)牌等；1937 年出版的《本草藥品實(shí)地之觀察》記載“舊式冰片”“新式冰片”2 種，價(jià)格差異大；1950 年，廣州開設(shè)化工廠開始采用松節(jié)油等為原料生產(chǎn)“白雪牌”冰片，質(zhì)優(yōu)于德國(guó)與日本的機(jī)制冰片[11]。

培植牛 黃：20 世 紀(jì)70 年代，我國(guó)開展了牛體培植牛黃的研究，并成功獲得培植牛黃；20世紀(jì)80 年代，全國(guó)廣泛進(jìn)行體外培植牛 黃[14]。1989 年7 月召開“培植牛黃”藥用審評(píng)會(huì)，結(jié)論為“培植牛黃”可供藥用。1990 年衛(wèi)生部發(fā)布《關(guān)于下達(dá)“培植牛黃”暫行管理辦法的通知》，培植牛黃獲得新藥證書（90）衛(wèi)藥證字Z-21 號(hào)，并收載于《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》第七冊(cè)。

體外培育牛黃：1972 年，蔡紅嬌教授開始研究膽結(jié)石，1993年其研制的體外培育牛黃獲得專利證書。1997 年，體外培育牛黃獲得新藥證書（97）衛(wèi)藥證字Z-125 號(hào)，并作為新增品種收入《中國(guó)藥典》2005 年版一部。

在對(duì)鋼軌波磨區(qū)進(jìn)行波磨統(tǒng)計(jì)分析和系統(tǒng)的測(cè)量研究后認(rèn)為，鋼軌的波磨直接與鋼軌的材質(zhì)有關(guān)。通過對(duì)各種類型的鋼軌波磨進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)波磨主要跟鋼材的化學(xué)成分、鋼軌的處理和鋼軌的表面狀態(tài)三大因素有關(guān)。

3.人工麝香與天然麝香

20 世紀(jì)70 年代，國(guó)家有關(guān)部門組織立項(xiàng)并下達(dá)人工麝香科研任務(wù)，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所作為技術(shù)牽頭單位協(xié)作研究。經(jīng)過系統(tǒng)研究后，闡明了天然麝香的主要成分、相對(duì)含量及比例，確定了藥理作用，發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵藥效物質(zhì)的替代品——芳活素，并合成了重要成分麝香酮與?？伤丌瘛⒑？伤丌颍罱K確定了人工麝香配方[15]。

風(fēng)險(xiǎn)是指在經(jīng)濟(jì)活動(dòng)中將來(lái)可能發(fā)生的不確定事物對(duì)醫(yī)院實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)的影響。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是內(nèi)部控制的重要環(huán)節(jié)。目前，在醫(yī)院尤其是承擔(dān)各類科研項(xiàng)目的大型公立醫(yī)院，在科研經(jīng)費(fèi)使用相關(guān)經(jīng)濟(jì)活動(dòng)中的主要風(fēng)險(xiǎn)包括：

1987 年，衛(wèi)生部批準(zhǔn)進(jìn)行人工麝香臨床研究，當(dāng)年開始Ⅱ期臨床，1995 年開始Ⅲ期臨床。1993 年，人工麝香通過新藥審評(píng)。1994 年，人工麝香被批準(zhǔn)試生產(chǎn)。1998 年，人工麝香轉(zhuǎn)正評(píng)審會(huì)議專家結(jié)論：人工麝香可與天然麝香等同配方使用。2004 年，批準(zhǔn)正式生產(chǎn)，成功實(shí)現(xiàn)了人工麝香規(guī)模化生產(chǎn)。2006 年5 月，科技部、國(guó)家保密局又將該品種定為機(jī)密級(jí)國(guó)家保密技術(shù)[15-16]。

三、人工替代中藥材及中藥飲片研發(fā)的關(guān)鍵問題

（一）人工替代中藥材及中藥飲片研發(fā)原則

醫(yī)藥學(xué)是“救死扶傷”的科學(xué)，中醫(yī)藥學(xué)家自古有“是藥三分毒”“理于煩毒者，藥也”的說法。醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展也始終遵循著“兩利相權(quán)取其重，兩害相較取其輕”的哲學(xué)原理。與資源短缺而無(wú)藥可用相比，發(fā)展人工替代中藥材及中藥飲片是一種折衷且實(shí)際的選擇。與之類似的是人工種植藥材，雖然古代藥材幾乎全部為野生，但現(xiàn)今必須通過人工種植的方式解決多數(shù)大宗藥材的供給問題。藥品在治療上始終面臨著三方面的演化動(dòng)力：安全性、有效性、可及性，三者相互依存，缺一不可。雖然人工種植藥材可能會(huì)對(duì)安全性和有效性帶來(lái)改變，但藥品的可及性大幅增加，這與人工替代中藥材及中藥飲片原理相似。更何況，人工替代中藥材及中藥飲片由于成分明確、藥理作用清晰，對(duì)穩(wěn)定藥品質(zhì)量和療效具有重要作用。人工替代中藥材及中藥飲片的研發(fā)也是安全性、有效性、可及性博弈的結(jié)果，體現(xiàn)為三者綜合收益的提升，這可以作為基本的研發(fā)原則。

（二）人工替代中藥材及中藥飲片研發(fā)意義

中藥資源的不斷演進(jìn)和豐富是歷史已經(jīng)反復(fù)證明的發(fā)展規(guī)律，也是促進(jìn)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)步的動(dòng)力，“尊古不泥古”方是守正創(chuàng)新之道。在經(jīng)過數(shù)十年探索后，我國(guó)已經(jīng)清楚地認(rèn)識(shí)到中醫(yī)藥監(jiān)管需要遵循自身發(fā)展規(guī)律。

1999 年修訂的《新藥審批辦法》規(guī)定，新藥按審批管理的要求分為五類，其中中藥材的人工制成品屬于第一類，中藥材以人工方法在動(dòng)物體內(nèi)的制取物及其制劑屬于第二類。自2002 年12月1 日起《藥品注冊(cè)管理辦法（試行）》施行，《新藥審批辦法》同時(shí)廢止。按2007 年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，“新的中藥材代用品”為新藥注冊(cè)分類。2020 年，《藥品注冊(cè)管理辦法》再次修訂時(shí)，將“新的中藥材代用品”這一分類取消?！吨兴幾?cè)分類及申報(bào)資料要求》指出“1.3新藥材及其制劑，即未被國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)以及省、自治區(qū)、直轄市藥材標(biāo)準(zhǔn)收載的藥材及其制劑，以及具有上述標(biāo)準(zhǔn)藥材的原動(dòng)、植物新的藥用部位及其制劑”，“代用品”將按照新藥材開展相關(guān)研究。

這些技術(shù)的應(yīng)用改變了傳統(tǒng)中藥的生產(chǎn)方式，尤其是合成生物學(xué)、不定根、懸浮細(xì)胞等技術(shù)還改變了中藥材形態(tài)特征。因此，此類技術(shù)在中藥材的應(yīng)用可能會(huì)改變中藥的安全性、有效性和可及性，從而使得中藥材監(jiān)管面臨挑戰(zhàn)。但針對(duì)特殊生物技術(shù)獲得的中藥材不宜采用消極被動(dòng)的監(jiān)管態(tài)度，需要針對(duì)不同情況予以客觀評(píng)價(jià)，建立指導(dǎo)性原則。

（三）人工替代中藥材及中藥飲片替代機(jī)制

1.參比中藥材及中藥飲片的確定

在進(jìn)行人工替代品研究時(shí)，首選要確認(rèn)所參比的中藥材及中藥飲片的基準(zhǔn)線。中藥材及中藥飲片本身受規(guī)格等級(jí)、產(chǎn)地差異、來(lái)源差異等諸多影響因素，即使在《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)下，同一名稱的物質(zhì)實(shí)際質(zhì)量差異也較大，這就要求必須對(duì)參比中藥材及中藥飲片進(jìn)行較大規(guī)模的抽樣研究，確定一個(gè)較為科學(xué)的參比內(nèi)涵。抽樣的具體數(shù)量需要根據(jù)中藥材及中藥飲片的多樣性來(lái)確定，具體可以把各種指標(biāo)的離散度，依據(jù)抽樣樣本代表性、樣本量適宜、調(diào)查對(duì)象變異小的抽樣原則，在此基準(zhǔn)線之上確定道地藥材及主流藥材的范圍，作為進(jìn)一步研究的基準(zhǔn)。參比中藥材及中藥飲片必須是經(jīng)過法定檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)確定為合格的中藥材及中藥飲片，還應(yīng)考慮道地性特征因素。

2.對(duì)事物認(rèn)知變化導(dǎo)致資源變化

本研究在1例超聲提示腎臟增大、羊水嚴(yán)重過少的胎兒中檢測(cè)到ACE基因復(fù)合雜合變異，分別遺傳自父母雙方，符合常染色體隱性遺傳規(guī)律。發(fā)現(xiàn)的c.2948T>C變異位點(diǎn)未見與疾病相關(guān)性報(bào)道，為本次研究新發(fā)現(xiàn)的變異位點(diǎn)，通過生物信息學(xué)及家系遺傳學(xué)分析提示可能與疾病相關(guān)。在告知了單基因病致病位點(diǎn)意義不明確的相關(guān)遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)之后，家屬要求進(jìn)行PGD，并對(duì)PGD術(shù)后妊娠胎兒進(jìn)行基因檢測(cè)，提示未攜帶父母雙方變異位點(diǎn)，且超聲未見腎臟和羊水量的異常情況，間接提示本研究發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)很可能就是導(dǎo)致該家系第一胎和第二胎發(fā)育異常的原因。

2.人工替代中藥材及中藥飲片的物質(zhì)基礎(chǔ)

中藥材及中藥飲片發(fā)揮相應(yīng)的作用必然具備特定的物質(zhì)基礎(chǔ)。盡管多數(shù)中藥材及中藥飲片起效的具體物質(zhì)基礎(chǔ)還難以確定，但人工替代品必須與參比中藥材在化學(xué)成分上保持較高的相似性。對(duì)于已經(jīng)明確為參比中藥材活性物質(zhì)的，人工替代品應(yīng)該做到基本一致；已經(jīng)確定為參比中藥材有害成分的，應(yīng)設(shè)定含量限制?？紤]到中藥材及中藥飲片作用機(jī)制的復(fù)雜性，有效成分并非越高越好，而應(yīng)兼顧絕對(duì)含量與相對(duì)比例關(guān)系。評(píng)價(jià)人工替代品與參比中藥材可以采用統(tǒng)計(jì)學(xué)“相似度”的評(píng)價(jià)方法。

建議采取以下步驟解決人工替代中藥材及中藥飲片與傳統(tǒng)中藥材及中藥飲片的一致性與等效性：一是采用全成分分析的方法盡可能地明確擬替代中藥材的成分，多批次取樣建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)；二是以擬替代中藥材各成分的平均值為對(duì)照（可適當(dāng)選取主要成分），通過技術(shù)改進(jìn)持續(xù)提高替代品與擬替代中藥材的相似度，實(shí)現(xiàn)化學(xué)等值；三是針對(duì)1 種以上主要功能通過細(xì)胞、動(dòng)物、人體等不同層次藥效試驗(yàn)，驗(yàn)證其生物等效。

3.人工替代中藥材及中藥飲片的制備工藝

[2]余英時(shí)：《今古逍遙知識(shí)人》，《學(xué)思答問——余英時(shí)訪談集》，北京：北京大學(xué)出版社，2013年，第123頁(yè)。

根據(jù)替代品的制備工藝，可以將人工替代品歸為近緣物種、化學(xué)復(fù)配、體內(nèi)模擬、體外模擬4 種層次。尋找近緣物種是從古至今最為常用的替代品尋找路徑，即基于生物多樣性學(xué)說，利用形態(tài)學(xué)“品種相近，性效相似”原則，從同種屬或親緣關(guān)系相近的品種中尋找替代品，這也是珍稀動(dòng)物藥替代品研發(fā)的有效策略之一[1]。20 世紀(jì)80 年代，肖培根在總結(jié)植物分類和化學(xué)特性基礎(chǔ)上，提出的藥用植物親緣學(xué)是該替代品尋找路徑的最好詮釋[33]?；瘜W(xué)復(fù)配是通過化學(xué)組分還原參比中藥材物質(zhì)配比的一種方法，即在明確原中藥材物質(zhì)關(guān)鍵療效成分的基礎(chǔ)上，采用化學(xué)成分組合的方式，達(dá)到與之相同或相近的物質(zhì)配比[34]。比較典型的為人工牛黃，很多更為深入的化學(xué)研究則演化為單一組分的藥品。體內(nèi)模擬是通過人工干預(yù)動(dòng)物的方法生產(chǎn)替代品，如引流熊膽粉、培植牛黃等。體外模擬是通過體外模擬生化環(huán)境生產(chǎn)替代品，如體外培育牛黃、轉(zhuǎn)化熊膽粉等。體外模擬是人工替代品發(fā)展的重要方向，具有成本低、還原度高、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)。

4.人工替代中藥材及中藥飲片的安全性和有效性確認(rèn)

總結(jié)一下以上三節(jié)的結(jié)論：第2節(jié)中的定冠詞標(biāo)準(zhǔn)意味著弗雷格的專名是單稱詞，至少傾向于指稱殊相。第3節(jié)中的無(wú)自變量標(biāo)準(zhǔn)則必須要以關(guān)于對(duì)象的一種前語(yǔ)言理解為前提，即殊相是對(duì)象的模板。在第4節(jié)中，非謂詞標(biāo)準(zhǔn)和等式標(biāo)準(zhǔn)被解讀為專名屈折變化的非本真性。相對(duì)于概念詞而言，專名獨(dú)立于語(yǔ)言上的變化，其意義在于殊相相對(duì)于語(yǔ)言的獨(dú)立性。所有這一切都表明，弗雷格在何為對(duì)象的問題上有一種唯名論的傾向，并且語(yǔ)言上的標(biāo)準(zhǔn)最終必須依賴于前語(yǔ)言的理解才能完全澄清。

從注冊(cè)分類的角度看，人工替代中藥材及中藥飲片可以看作是新中藥材及中藥飲片，其安全性和有效性可以通過《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》規(guī)定的“1.3新藥材及其制劑”新藥注冊(cè)途徑予以確認(rèn)。但由于中藥材功效主治往往涉及多個(gè)領(lǐng)域，新藥材申報(bào)受投入資金和研究難度限制，很難同時(shí)對(duì)全部功能開展研究。注冊(cè)階段可以按照與主要功能最為接近的功能開展研究，上市后通過Ⅳ期臨床及上市后的持續(xù)監(jiān)測(cè)，逐步比較人工替代品與參比中藥材的功能主治。

5.人工替代中藥材及中藥飲片的命名

古人命名頗有智慧，以“參”為例，中藥中以“參”為名的中藥有人參、玄參、太子參、苦參、沙參、黨參等。含有“參”字的，多是扶益于人體，而非殺伐攻瀉之藥，即使“味苦，性寒”的苦參在《神農(nóng)本草經(jīng)》中也列為中品，《新修本草》稱“久服輕身不老”?！墩f文解字》稱“參”為“中藥名：人參，黨參”。

人工替代品的“人工”二字乃是概述，并沒有恰當(dāng)反映新替代中藥材的替代思路和制備工藝，可以參考牛黃藥材的名稱予以明確：①近緣物種的替代可以參考形態(tài)特征和來(lái)源物種予以命名，如松貝、爐貝、軟紫草、硬紫草。②化學(xué)復(fù)配的可以命名為復(fù)配××，如人工牛黃可以更名為復(fù)配牛黃。③體內(nèi)轉(zhuǎn)化的人工替代品可以命名為培育技術(shù)+藥材名，如培育牛黃、引流熊膽粉。④利用生物技術(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)化的人工替代品可以命名為轉(zhuǎn)化+藥材名。

四、人工替代中藥材及中藥飲片的合理使用

人工替代中藥材及中藥飲片推廣存在一定阻礙，一些學(xué)者認(rèn)為其與天然藥材在藥效上仍存在一定差距，或與中醫(yī)藥理論體系產(chǎn)生矛盾，甚至有觀點(diǎn)認(rèn)為提純單體的中藥成分已經(jīng)不屬于中藥范疇。這些觀點(diǎn)忽略了中藥材及中藥飲片動(dòng)態(tài)發(fā)展的歷史事實(shí)，后世醫(yī)家有權(quán)利也有義務(wù)對(duì)各種新形態(tài)的產(chǎn)品賦予藥性和功能主治。這與境外引入新中藥材面臨的問題一樣，現(xiàn)代監(jiān)管體系需要給新藥材融入中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)留有政策接口。

人工替代中藥材及中藥飲片雖然是大勢(shì)所趨，但也存在一定的潛在問題，主要包括幾個(gè)方面：一是人工替代中藥材是否會(huì)對(duì)傳統(tǒng)中藥材帶來(lái)沖擊，雖然已經(jīng)批準(zhǔn)的人工替代中藥材及中藥飲片呈現(xiàn)出共存共榮的局面，但是不能排除未來(lái)更高水平的替代品會(huì)徹底搶占擬替代品的市場(chǎng)；二是從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)傳承角度來(lái)看，替代品與擬替代品之間存在一定的“特修斯之船悖論”；三是替代品使用的處方習(xí)慣需要較長(zhǎng)調(diào)整時(shí)間，由于替代品與擬替代品是兩個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)，如果醫(yī)生開具的處方為擬替代品則調(diào)劑必須給付擬替代品，比如醫(yī)生開具的處方為麝香，則必須給付麝香（天然），而不能給付人工麝香，這導(dǎo)致替代品在臨床使用還需要很長(zhǎng)的時(shí)間。

雖然本文認(rèn)為人工替代中藥材及中藥飲片的研發(fā)和注冊(cè)應(yīng)采取開放的態(tài)度，但是對(duì)其臨床使用則應(yīng)采取科學(xué)謹(jǐn)慎的態(tài)度。人工替代中藥材及中藥飲片作為新藥材，其配伍、毒理、藥理等需要較長(zhǎng)時(shí)間的觀察，因此在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)根據(jù)已經(jīng)通過真實(shí)世界確認(rèn)的經(jīng)驗(yàn)逐步放開。我國(guó)在牛黃使用上發(fā)布了《關(guān)于牛黃及其代用品使用問題的通知》《關(guān)于加強(qiáng)含牛黃等藥材中成藥品種監(jiān)督管理的通知》，就對(duì)牛黃及代用牛黃進(jìn)行了較為精準(zhǔn)的區(qū)分，該政策考慮了藥物可及性和臨床有效性兩方面，引導(dǎo)珍貴的牛黃資源集中用在急重病癥領(lǐng)域?？紤]到瀕危藥材替代品的急迫性，建議監(jiān)管部門將人工替代中藥材及中藥飲片的上市后監(jiān)管作為重點(diǎn)，可以針對(duì)性地提高真實(shí)世界研究與上市后評(píng)價(jià)等方面的要求，同時(shí)加強(qiáng)藥物警戒與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

五、結(jié)語(yǔ)

中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展有賴于中藥資源的高效利用和可持續(xù)發(fā)展。目前部分藥用動(dòng)植物生存環(huán)境遭到破壞，但工業(yè)或臨床需求仍在增加，瀕危動(dòng)植物藥材短缺，人工替代中藥材及中藥飲片的研究勢(shì)在必行。珍稀動(dòng)植物藥替代品的研究，已取得一些成功的案例，部分長(zhǎng)期緊缺的情況得到了有效的緩解，人工冰片、人工牛黃、人工麝香等人工替代中藥材及中藥飲片為相關(guān)中藥資源恢復(fù)及生態(tài)環(huán)境可持續(xù)發(fā)展做出了巨大貢獻(xiàn)，也為人工替代中藥材及中藥飲片的可行性提供了明證。

事實(shí)證明，中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展模式不應(yīng)是資源耗竭模式，而應(yīng)是不斷演進(jìn)和豐富的進(jìn)程。藥品監(jiān)管部門需對(duì)人工替代中藥材及中藥飲片予以更多的包容和鼓勵(lì)，企業(yè)、科研院所也需扎實(shí)研究，共同從中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的角度，以“先有再優(yōu)”的原則，推動(dòng)中藥現(xiàn)代化研究和可持續(xù)高質(zhì)量發(fā)展。