韋穎華,沈秋月綜述,邵加慶審校

0 引 言

葡萄糖在目標范圍內時間(time in range,TIR)是由持續(xù)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring,CGM)所衍生而得的指標之一。作為一種新的血糖控制指標,TIR與HbA1c之間的確切聯(lián)系已得到了證實,其重要性和地位獲得了多個國際共識的認可,同時越來越多的研究發(fā)現(xiàn)其與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展緊密相關。本綜述回顧了TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關性研究進展,以期為TIR未來的臨床應用和研究提供參考。

1 TIR的定義

過去使用的自我血糖監(jiān)測(self-monitoring blood glucose,SMBG)有著明顯的局限性,如需要通過頻繁采取指尖血獲得血糖數(shù)據(jù);只提供測量時間點的數(shù)據(jù),不能提供血糖水平變化的方向或速率;依賴于患者自我監(jiān)測的自主性,無法采取夜間血糖數(shù)據(jù)等。實際在臨床試驗中,低血糖的識別與時間范圍的測量同樣重要,而1999年問世的CGM能很好地反映患者即時血糖水平,得到更全面的數(shù)據(jù)以輔助臨床決策,從而彌補了SMBG的缺陷。

TIR是由CGM所得的指標之一。2017年,糖尿病先進技術與治療大會起草了CGM使用的國際共識,為CGM數(shù)據(jù)分析和報告選擇了14個關鍵指標,其中TIR被定義為個體在目標葡萄糖范圍內所花費的時間,可表示為CGM讀數(shù)的百分比(%)或每天在該范圍內花費的平均時間(小時和分鐘),并首次強調了TIR的重要性。作為一個簡單直觀的度量標準,TIR提供了有關血糖控制質量的信息,報告患者在每個特定時間內的血糖情況,并且把糖尿病類型、年齡、妊娠狀態(tài)和并發(fā)癥等個體因素納入考慮,支持進行個性化分析。在2019年,ATTD專家小組更新了其在《國際關于TIR的共識》中的建議,將TIR定位為糖尿病管理中最重要的指標之一,并就不同組患者的血糖分割點達成了共識,其中對于多數(shù)1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)及T2DM患者,TIR的目標范圍為70～180 mg/dL(3.9～10.0 mmol/L)[1]。

糖化血紅蛋白(Glycated Hemoglobin A1c,HbA1c)是此前臨床實踐中評價血糖控制的金標準,研究已證實其與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關性,如在中國一項研究中,有慢性并發(fā)癥的糖尿病患者平均HbA1c為8.2%±1.6%且63.0%血糖控制不佳(HbA1c >7.5%)[2]。但由于無法評估短期血糖變化,不能提供關于糖尿病控制的其他重要方面的信息如血糖變異性(已經(jīng)證實與糖尿病慢性并發(fā)癥密切相關)或低血糖事件的頻率和分布,導致遺漏一些潛在的風險(如低血糖)和臨床效益(如某些治療方案可能改善血糖波動而無法反映在HbA1c上),HbA1c在評估和防治糖尿病慢性并發(fā)癥的臨床實際應用中存在一定的局限性。

2019年,Vigersky等[3]對18項研究進行了綜述,發(fā)現(xiàn)T1DM和T2DM患者的HbA1c和TIR之間存在極好的相關性,TIR百分比每絕對變化10%,HbA1c變化0.8%(9 mmol/mol)。該分析為對TIR目標值達成共識提供了基礎,提示目標HbA1c<7%(53 mmol/mol)和<6.5%(48 mmol/mol)時,TIR目標值應分別在65%和70%左右。此前,HbA1c一直作為糖尿病診斷和治療的金標準被廣泛使用,在TIR與HbA1c之間建立的確切聯(lián)系有利于確定TIR的地位;并且TIR能夠彌補HbA1c的部分局限性,是糖尿病臨床研究一個新的、值得探索的指標。

2 TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥相關性的研究進展

糖尿病與廣泛的慢性并發(fā)癥相關,包括微血管病變如糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)、糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)和神經(jīng)病變等,并且糖尿病是大血管病變如冠狀動脈疾病、腦血管疾病等的主要風險因素。作為一種新的評估指標,TIR和糖尿病慢性并發(fā)癥之間的相關性已經(jīng)逐漸得到不同研究的證實。

2.1TIR與糖尿病微血管并發(fā)癥TIR與糖尿病微血管并發(fā)癥風險之間的相關性已經(jīng)得到了較多的報道。Sheng等[4]在納入了5644例T2DM患者的大型研究中發(fā)現(xiàn),TIR越低,DKD、糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)和DR發(fā)生風險越高;TIR <40%是DKD的危險因素,TIR<70%為DPN的危險因素,TIR<50%為DR的危險因素,說明TIR可作為短期血糖控制的參考指標,預測糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生風險。Malahi等[5]在成人T1DM患者中發(fā)現(xiàn),與無微血管并發(fā)癥的患者相比,有微血管并發(fā)癥的患者年齡更大、糖尿病病程更長、HbA1c更高、TIR更低,其中糖尿病病程和TIR是糖尿病微血管并發(fā)癥的獨立風險因素,且TIR是因低血糖或酮癥酸中毒住院的唯一獨立危險因素。Alex等[6]也在T1DM患者中證實TIR與微血管并發(fā)癥的存在呈負相關關系。

TIR與DR的相關性已經(jīng)得到了較多的探索。Beck等[7]在糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(Diabetes Control and Complications Trial,DCCT)的事后分析中首次報道了TIR(來源于7點SMBG)與微血管并發(fā)癥風險之間的相關性,發(fā)現(xiàn)TIR每降低10%,DR結局的校正風險增加64%。Hirsch等[8]觀察到發(fā)生并發(fā)癥的患者與未發(fā)生并發(fā)癥的患者之間TIR差異為10%～12%(2.5～3 h/d)。之后的研究大多報告了通過CGM獲得的TIR與T2DM微血管并發(fā)癥之間的相關性。Lu等[9]研究了3262例T2DM患者,發(fā)現(xiàn)在校正了年齡、性別、BMI、糖尿病病程、血壓和HbA1c后,更晚期的DR患者TIR顯著降低,血糖變異性(glucose variability,GV)測量值顯著升高,TIR與所有分期的DR呈顯著負相關。Wang等[10]的研究納入了2030位T2DM患者,發(fā)現(xiàn)TIR每絕對降低10%,DR風險增加8%。

關于TIR與DKD的相關性,Beck等[7]發(fā)現(xiàn)TIR每降低10%,微量白蛋白尿結局的校正風險增加40%。Yoo等[11]發(fā)現(xiàn)在校正各種混雜因素(包括GV)后,TIR每增加10%,T2DM患者的白蛋白尿風險降低6%。Chai等[12]發(fā)現(xiàn)TIR與T2DM患者尿白蛋白排泄率(UAER)密切相關,TIR與微量白蛋白尿和大量白蛋白尿均呈顯著負相關。

TIR與糖尿病神經(jīng)病變之間的相關性也已經(jīng)得到了多方報道。Mayeda等[13]發(fā)現(xiàn)TIR每降低10%,T2DM患者的DPN風險增加25%;Yang等[14]發(fā)現(xiàn)TIR水平降低與疼痛性糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變風險增加相關;Li等[15]報告較高的TIR三分位數(shù)與較好的周圍神經(jīng)功能相關。糖尿病心血管自主神經(jīng)病變(cardiovascular autonomic neuropathy,CAN)是常見的嚴重并發(fā)癥,其中壓力反射弧任何部分的功能障礙均可能導致直立性血壓反應障礙,包括直立性低血壓(Orthostatic hypotension,OH),其是老年人暈厥、跌倒的主要危險因素之一和直立性高血壓(orthostatic hypertension,OHT),其與糖尿病神經(jīng)病變的早期階段相關[16];Yuan等[17]報道T2DM患者中,低TIR和低BMI是OH的獨立危險因素,而低TIR和高BMI是OHT的獨立危險因素,且血壓的絕對變化值與TIR呈負相關;Guo等[18]和Kim等[19]報道T2DM患者中TIR和CAN的存在或嚴重程度之間有著獨立于HbA1c和其他GV指標的穩(wěn)定的負相關關系,Kim等同時證實葡萄糖高于目標范圍時間(time above range,TAR)也與CAN的存在和嚴重程度獨立相關。Guo等[20]還報道T2DM患者中TIR與泌汗神經(jīng)功能障礙(被美國臨床內分泌學家協(xié)會2015年指南推薦用于反映早期神經(jīng)病變)的患病率呈獨立的負相關關系,Feng等[21]報道T1DM患者中泌汗神經(jīng)功能障礙與較低的TIR和夜間TIR、較高的TAR和夜間TAR獨立相關。

2.2TIR與糖尿病大血管并發(fā)癥在T2DM患者中也開始出現(xiàn)將TIR與大血管并發(fā)癥相關聯(lián)的證據(jù)。Lu等[22]分析了2215例T2DM患者的頸動脈內膜中層厚度(carotid intimal medial thickness,CIMT,亞臨床動脈粥樣硬化的一個成熟的標志物,已被證明在普通和糖尿病人群中都可以預測未來的心血管事件),發(fā)現(xiàn)TIR每增加10%,CIMT異常的風險降低6.4%。Yuri等[23]在Maastricht研究人群中觀察到,每日GV的增加和TIR的降低與較大的主動脈僵硬度相關。Wang等[24]在納入了1351名成年T2DM患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn),TIR與下肢動脈粥樣硬化疾病(lower extremity atherosclerotic disease,LEAD)的風險呈負相關,并估計TIR每降低10%,經(jīng)多變量調整的突發(fā)/進展性LEAD風險增加7%;Li等[25]也報道TIR與T2DM患者LEAD的存在及嚴重程度獨立相關。Huang等[26]關于TIR與糖尿病足潰瘍(diabetic foot ulcer,DFU)患者術后傷口愈合的相關性研究發(fā)現(xiàn),TIR <50%的患者對比TIR≥50%組,在1個月內2次手術率較高、住院時間較長、住院費用較多,且TIR是DFU二次手術的獨立危險因素;Xie等[27]則發(fā)現(xiàn)TIR與DFU住院患者的截肢和全因死亡率呈獨立的負相關關系;Yin等[28]發(fā)現(xiàn)糖尿病足骨髓炎(DFO)患者圍手術期TIR與截肢風險呈獨立的負相關關系。Guo等[29]發(fā)現(xiàn)糖尿病合并房顫患者中,隨著TIR四分位數(shù)的增加,卒中風險顯著降低。王丹鈺等[30]在T2DM合并冠心病患者中發(fā)現(xiàn),TIR與冠狀動脈病變嚴重程度及急性冠脈綜合征的發(fā)生風險存在顯著的獨立相關性,TIR水平越低,SYNTAX評分越高,冠狀動脈病變程度越重,發(fā)生急性冠脈綜合征風險越高。在2013年DEVOTE試驗的事后分析中,Bergenstal等[31]發(fā)現(xiàn)TIR與首次主要不良心血管事件的發(fā)生時間相關。Lu等[32]在納入6225例T2DM患者的研究中發(fā)現(xiàn),較低的TIR與全因死亡和心血管死亡的長期風險增加相關。

作為首個證明TIR變化與糖尿病慢性并發(fā)癥改善相關的前瞻性研究,Ranjan等[33]在使用傳感器增強胰島素泵治療1年的T1DM患者中研究了治療誘導的TIR變化與白蛋白尿之間的相關性,發(fā)現(xiàn)治療每誘導TIR增加10%與白蛋白尿減少18%相關。總之,不斷出現(xiàn)的證據(jù)表明,TIR與糖尿病患者發(fā)生慢性并發(fā)癥的風險呈負相關關系,并且優(yōu)化TIR能夠得到明顯的獲益。但另一方面,也有研究得到了不同的結論,如Cutruzzola等[34]在T1DM患者中并未發(fā)現(xiàn)TIR與頸動脈壁厚度和內皮功能之間的相關性,因此尚需更多的相關性研究和前瞻性研究來驗證TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關性。

3 TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥的關聯(lián)機制

糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病機制已經(jīng)得到了一些探索,其重要危險因素之一是血糖控制不佳,包括高血糖和血糖波動。我們推測,TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥相關聯(lián)的機制在于TIR的增加不僅代表異常血糖(包括高血糖和低血糖)的發(fā)生時間減少,并且GV也相應降低。此外,有大量文獻支持TIR的惡化與胰島功能密切相關,因此TIR的下降可能通過損害胰島功能與糖尿病慢性并發(fā)癥相關聯(lián)。

首先,TIR降低時可能通過高血糖的增加和血糖變異度的增高損傷靶器官。研究已經(jīng)證實,高血糖可能通過多種生化途徑(如非酶糖基化和晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的形成、活性氧生成和作用增強、內質網(wǎng)(ER)應激等)與糖尿病慢性并發(fā)癥相關聯(lián),并且在DKD、DR、糖尿病神經(jīng)病變等并發(fā)癥的研究中已經(jīng)得到證實。因此,隨著TIR的增加,高血糖相應減少,TIR也可能通過這些途徑與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展相關聯(lián)。

另一方面,研究證實與持續(xù)性高血糖相比,波動性高血糖更多地增加了糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)生率。Monnier等[35]首先通過CGM證實,與慢性持續(xù)性高血糖相比,血糖波動對氧化應激表現(xiàn)出更特異的觸發(fā)作用。與體外證據(jù)一致的是,在T2DM患者中波動性高血糖對內皮功能和氧化應激的有害作用大于恒定高血糖,并能在葡萄糖正?；笳T導代謝記憶[36]。因此,GV也被認為在糖尿病并發(fā)癥的易感性和進展中發(fā)揮了重要作用。而TIR與GV的負相關性也已經(jīng)在之前的研究中得到了證實[37],并且對GV的提示作用也是TIR相對于HbA1c的一項重要優(yōu)勢。

另外,高糖毒性和血糖波動是胰島β細胞功能損傷的重要原因,如孫中帥等[38]發(fā)現(xiàn)胰島β細胞功能指數(shù)與血糖下降程度呈相關關系,并且有大量文獻支持TIR與胰島功能呈正相關關系[39]。血糖調節(jié)受胰島素敏感性(insulin sensitivity,IS)和β細胞功能(β cell function,BCF)的影響,血糖波動與BCF受損相關,慢性高血糖(即葡萄糖毒性)可抑制胰島β細胞的胰島素分泌,胰島素抵抗(insulin resistance,IR)還能通過葡萄糖毒性損傷BCF,而有利的胰島儲備功能有助于控制血糖波動及減少高血糖的頻率。目前認為,血糖控制是糖尿病各種大血管并發(fā)癥的關鍵環(huán)節(jié),其中DM患者動脈粥樣硬化的進展最重要的兩個因素是IR和高血糖。Xu等[40]的研究表明,TIR與T2DM患者的胰島α細胞和β細胞分泌功能相關,在不同時間點TIR與胰島素分泌呈正相關,與能量負荷后胰高血糖素增加呈負相關;Rickels等[41]的研究發(fā)現(xiàn)餐后C肽峰值較高的患者與C肽峰值較低的患者相比,TIR顯著增加;Ye等[42]的研究也證實IS和胰島素分泌(獨立于混雜因素,如HbA1c)與TIR相關,IS受損和胰腺BCF可能對CBG評估的TIR產(chǎn)生負面影響。因此可以推斷,TIR與血糖控制之間的關聯(lián)可能與IS和胰島細胞功能有關。另外,肥胖患者發(fā)生T2DM的主要機制是IR,體重增加會加重IR,引發(fā)高胰島素血癥及尿酸、三酰甘油水平增加。但陳俊秀等通過連續(xù)血糖監(jiān)測,評估并分析了血糖波動與BMI之間的關系,發(fā)現(xiàn)體重較輕組對比高BMI組有較低的胰島素分泌指數(shù)及較大的血糖波動,他們推測,胰島分泌功能障礙可能是BMI較小的T2DM患者血糖波動增加的原因[43]。因此,多種因素對疾病的影響仍值得進一步探索。

此外,考慮到低血糖的嚴重后果,如增加的心腦血管事件風險及低血糖昏迷,在糖尿病患者中進行低血糖監(jiān)測具有重要意義,而低血糖本身也常見于血糖波動增加的糖尿病受試者中,在其血糖控制不佳而導致的有害結果中發(fā)揮了關鍵作用。而在最小化血糖和胰島素波動后,可以觀察到對糖尿病并發(fā)癥的最大獲益,從而提供更好的總體血糖控制[44]。而TIR優(yōu)化的意義不僅在于異常血糖(包括高血糖和低血糖)減少,并且優(yōu)化TIR能降低血糖變異性,減小血糖波動幅度,讓血糖相對平穩(wěn)地維持在指定區(qū)間內,這種多方面綜合反映血糖控制質量的能力或許是TIR相較于HbA1c、GV等其他指標的最大優(yōu)勢?？梢酝茰y,TIR的改善可通過減少異常血糖的發(fā)生和降低血糖變異性,預防和改善DM慢性并發(fā)癥,而其具體機制尚且有待進一步研究。

4 TIR的其他優(yōu)勢

與HbA1c相比,TIR具有一些值得關注的優(yōu)勢:首先,TIR包含給定時間范圍內的所有血糖水平數(shù)據(jù),并能夠反映血糖的變異性;TIR能反映影響血糖的所有因素,在HbA1c和平均血糖不一致如貧血、缺鐵、妊娠等情況下,TIR是比HbA1c更準確的血糖控制評估指標[1]。相反,HbA1c雖然能夠反應糖尿病患者近3個月血糖的平均水平,但不能實時顯示血糖水平,也不能概括代謝狀態(tài)的復雜動態(tài)變化,并且在檢測上存在很多局限性,如受個體遺傳、生活方式、某些血液系統(tǒng)疾病的影響。Ling等[45]的研究顯示,隨著CKD的進展,HbA1c與葡萄糖管理指標和TIR的相關性均不斷減弱,至尿毒癥期HbA1c與TIR已無相關性,提示TIR可代替HbA1c作為CKD患者血糖監(jiān)測的關鍵指標,對糖尿病慢性并發(fā)癥的預后和轉歸有重要意義。

其次,TIR可更好地反映急性血糖干預后的效果,提供輔助治療決策的有效信息;如在臨床試驗中,Sands等[46]發(fā)現(xiàn)索格列凈組TIR從基線的54.0% 提高至68.2%,全天血糖處于高血糖的時間下降至25%,且低血糖事件未增加,肯定了索格列凈用于T1DM患者的有效性和安全性;Bergenstal等[47]發(fā)現(xiàn)在甘精胰島素300 U/mL(Gla-300)組和100 U/mL(Gla-100)組之間TIR無顯著差別,但使用 Gla-300 治療的患者血糖曲線更平滑;Feig等[48]發(fā)現(xiàn)在懷孕期間使用CGM的T1DM受試者TIR更高、高血糖事件更少,嚴重低血糖事件和處于低血糖范圍的時間與對照組無顯著差別,新生兒健康狀況顯著提升;Russell[49]、Tauschmann等[50]則通過TIR的增加證實了閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)控制血糖的優(yōu)越性。

再者,對于糖尿病患者,TIR比HbA1c更容易理解,同時更直觀,增加了患者的可及性;在一項對3461例T1DM和T2DM患者的調查中,TIR被最多比例的患者認為對自身日常生活有重大影響[51];使用TIR作為評價糖尿病管理的指標,可以讓患者對自身目前的血糖控制情況有更清晰的了解,并以即時的數(shù)據(jù)給予患者正向反饋,激勵患者積極控制自己的血糖,幫助他們改善血糖控制。

流行病學和前瞻性研究表明,早期強化控制血糖能夠降低糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的風險。UKPDS研究顯示,強化血糖控制可顯著降低T2DM患者微血管并發(fā)癥的風險[52]。研究人員發(fā)現(xiàn)DCCT試驗強化治療結束后4年內,DR和DKD風險持續(xù)降低[53],并且在10年后隨訪期間觀察到微血管風險持續(xù)降低,心肌梗死和全因死亡的緊急風險降低[54]。動物實驗也顯示,早期開始良好的血糖控制可以預防高血糖誘導的氧化應激后損傷,但如果不良血糖控制維持更長時間則損傷不容易逆轉[55];這種現(xiàn)象最近被定義為“代謝性記憶”,提示早期積極治療的必要性。但同時,所有強化治療均增加了低血糖的風險,而如果通過TIR進行血糖控制質量的評估,不僅能夠進行即時的反饋,并且TIR增高不僅提示高血糖減少,且低血糖也減少,在用藥安全性上比傳統(tǒng)指標如HbA1c等更具備優(yōu)勢。

總的來說,TIR可提示血糖多方面異常,實時輔助治療決策,而嚴格的血糖控制對降低糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥風險有明顯獲益。近年來的研究提示,TIR的增加不僅在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展階段具有意義,在糖尿病其他階段也具有臨床效益,如Ammar等[56]發(fā)現(xiàn)在重癥的非糖尿病患者中,TIR>40%與生存率明顯改善相關。除了達到既定血糖控制目標外,研究證明TIR 5-10%的小幅改善即可轉化為顯著的血糖獲益[3]。在個性化醫(yī)療的時代,跟蹤個體TIR水平的變化,有助于患者與醫(yī)護人員一起制定合理的個體化血糖控制方案和目標。并且,因為TIR相較HbA1c等傳統(tǒng)指標更為直觀和容易理解,醫(yī)護人員將更容易對糖尿病患者傳達信息和進行教育?；颊咦陨硪部梢酝ㄟ^TIR對目前的血糖控制水平有更為清晰的認識;TIR的減少能及時警示患者,TIR的增加也能給患者以直觀的鼓勵,增加他們控制血糖的動力。

5 總結與展望

TIR已逐漸成為糖尿病領域臨床試驗一個新的可供選擇的研究終點,在過去的幾年中,越來越多的研究證實了TIR與糖尿病患者慢性并發(fā)癥風險之間存在關聯(lián),其機制可能是TIR增高所提示的異常血糖和血糖波動的減少。不可否認,TIR目前還存在一些局限性,如TIR是根據(jù)CGM數(shù)據(jù)計算的參數(shù),但迄今為止尚無國際公認的CGM血糖測量標準化;TIR無法反映低、高血糖頻率或嚴重程度,建議聯(lián)合應用低、高血糖范圍和嚴重程度的指標,如TAR和葡萄糖低于目標范圍時間;最后需要指出,目前的研究僅探討了TIR與部分糖尿病慢性并發(fā)癥的關系,還有一些并發(fā)癥尚未有研究涉及,并且大部分的研究未能提供更多的因果關系信息,仍需要進一步的前瞻性研究來獲得TIR在慢性并發(fā)癥的發(fā)生和進展中的明確作用。