朱永月, 周 舟, 李艷若, 郭 偉, 王默涵, 王道清*

1. 河南中醫(yī)藥大學, 河南 鄭州 450046; 2. 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院, 河南 鄭州 450000

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,是原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)最常見的病理類型,占比85%～90%[1],以下簡稱“肝癌”。原發(fā)性肝癌發(fā)病率和死亡率居高不下,世界范圍內(nèi)原發(fā)性肝癌已成為第六大常見惡性腫瘤,是癌癥相關死亡的第三大病因[2];全國范圍內(nèi)其發(fā)病率已居第四位,死亡率僅次于國內(nèi)腫瘤致死率最高的肺癌,嚴重威脅人們的生命健康。臨床治療原發(fā)性肝癌的首選手段為手術(shù)切除[3],但因其起病隱匿,大多數(shù)患者初診時已為病程晚期,失去了最佳手術(shù)機會[4]。研究表明全球范圍內(nèi)肝癌人群的五年生存率較低[5],而早期肝癌患者的五年生存率要遠高于晚期肝癌患者,因此肝癌的早期診斷及治療可以顯著提高患者的生存質(zhì)量和生存率[6]。臨床篩查典型HCC病灶的影像學方法有超聲造影、多期相增強CT及多參數(shù)MRI[7],然而部分病灶尤其是早期肝癌病灶缺乏典型的影像學特征,且成百上千張掃描圖像的診斷依賴于醫(yī)生的肉眼經(jīng)驗,因此,基于大量數(shù)據(jù)分析的機器學習在影像病灶檢出方面有著突出優(yōu)勢。對肝細胞肝癌患者進行及時診斷、精準治療及預后評估以提高其生存質(zhì)量和生存率一直是臨床研究的重難點,醫(yī)學影像領域急需一種實現(xiàn)肝癌自動化診斷的輔助方法。

近年來,隨著計算機技術(shù)的迭代,計算機輔助診斷(computer aided diagnosis,CAD)系統(tǒng)成為醫(yī)工結(jié)合領域研究的熱點之一[8,9]。人工智能(artificial intelligence,AI)作為計算機領域的新興技術(shù),發(fā)展迅速,以深度學習算法為代表的AI技術(shù)在肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺腫瘤、前列腺癌等多種疾病研究領域已經(jīng)展現(xiàn)出較好的應用前景,已成為提高臨床診治水平和服務能力的重要支撐[10]。目前,深度學習算法在肝癌方面的應用主要包括腫瘤病灶的檢出與診斷、病理分型分級[11]、預后評估[12]等方面。深度學習算法為肝細胞肝癌的診治提供一種智能化方法,本研究對國內(nèi)外深度學習算法應用于肝細胞肝癌影像學診療領域的相關研究進行綜述。

1 深度學習概述

機器學習(machine learning,ML)是AI的一個重要分支,利用從大量數(shù)據(jù)中學習到的規(guī)律對未知數(shù)據(jù)進行預測[13],包括人工神經(jīng)網(wǎng)絡、支持向量機、主成分分析等。ML可用于解決醫(yī)學中的分類、聚類、回歸及特征選擇等問題,根據(jù)其基礎任務可分為監(jiān)督學習、無監(jiān)督學習和強化學習。深度學習(deep learning,DL)是ML在計算機視覺領域的一個子集[14],是一類神經(jīng)網(wǎng)絡算法的統(tǒng)稱,如卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(convolutional beutral network,CNN)、對抗神經(jīng)網(wǎng)絡、遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡、深度置信網(wǎng)絡等,主要應用于計算機視覺領域的目標檢測、圖像分類或分割、人臉識別等。傳統(tǒng)的ML算法要求在學習之前從圖像中提取特征,然后基于大量的訓練數(shù)據(jù)構(gòu)建通用的分類模型;而DL框架中卷積層的應用使得其在學習過程中即可完成特征提取步驟。因此,比起傳統(tǒng)的ML算法,DL算法可自動學習有用的數(shù)據(jù)特征,減少對手工標注特征的需求,極大地提高模型的預測效能。隨著大量有標簽圖像數(shù)據(jù)的出現(xiàn)及算法本身計算能力的大幅提升,深度學習正在逐漸取代傳統(tǒng)算法成為最先進的機器學習算法[15]。

深度學習中最重要、最典型的算法為卷積神經(jīng)網(wǎng)絡[16]。自2012年CNN迎來復興以來,深度學習更是得到了長足的發(fā)展,廣泛應用于醫(yī)學中的圖像處理領域[17]。CNN是一種前饋神經(jīng)網(wǎng)絡,具有優(yōu)越的高性能圖像識別功能,專門處理類網(wǎng)格結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)[18]。CNN由輸入層、卷積層、池化層、全連接層和輸出層組成,由于其最后一層結(jié)構(gòu)通常為全連接層,導致輸出結(jié)果丟失許多圖像細節(jié),無法做到對醫(yī)學圖像的精確分割,且傳統(tǒng)的CNN如AlexNet、VGGNet等要求輸入固定大小的圖片,導致該類CNN模型計算代價較高,由此產(chǎn)生了全卷積網(wǎng)絡(full convolutional natwork,FCN)。FCN與CNN最大的不同在于FCN將CNN的全連接層替換為卷積層,使得輸出結(jié)果保留了圖像的空間特征,實現(xiàn)了像素級別的預測。FCN也自此成為語義分割的基本框架,后續(xù)的一些深度算法皆由其改進,如非常適用于醫(yī)學圖像分割的U-Net、級聯(lián)全卷積網(wǎng)絡、ResNet殘差網(wǎng)絡等。然而,深度學習在建模過程中會受制于數(shù)據(jù)規(guī)模過小而出現(xiàn)過擬合現(xiàn)象,為解決這一問題,許多研究者嘗試在深度學習框架中加入一些新的、高性能的模塊算法以提高模型的魯棒性,如殘余塊、RELU激活函數(shù)、Skip Connection等,使深度架構(gòu)更穩(wěn)定、更強大。

2 深度學習算法在HCC診療中的應用

肝癌的精確診斷、預后評估等對于確定患者的最佳治療方法尤為重要[19,20]。深度學習改變了傳統(tǒng)的影像診斷模式,已在肝臟惡性腫瘤的診療方面表現(xiàn)出較高的性能。臨床醫(yī)生基于先進的深度網(wǎng)絡算法對肝癌病灶進行檢出、疾病診斷及預后預測等,極大地提高了肝癌診療效率。深度學習算法輔助肝癌診療可造福于廣大肝癌患者,這對于臨床上制訂肝臟惡性腫瘤的整體防治策略具有重要意義。

2.1 DL算法應用于HCC病灶的檢出診斷

影像學檢查是影像特征表現(xiàn)典型的HCC病灶篩查的主要手段,而對于影像特征不典型病灶,有創(chuàng)的穿刺活檢仍被認為是其確診的金標準。DL算法的出現(xiàn)為臨床診斷不典型肝癌病灶開拓了一種新思路,通過對腫瘤的深淺層特征進行提取,挖掘出其潛在特性以精準檢出腫瘤病灶。Shukla等[21]在深度學習算法的輔助下開發(fā)了一種級聯(lián)全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡進行肝癌病灶的分割與檢測,最終取得了較高的整體性能。Zhen等[22]聯(lián)合肝臟腫瘤患者的臨床與實驗室資料、MRI增強前后影像,基于CNN建立肝癌的自動分類模型,證實了深度學習模型可作為一種準確且高效能的肝臟腫瘤輔助診斷工具。Al Duhayyim等[23]引用一種用于醫(yī)學圖像中肝癌識別的HRO-DLBLCC混合優(yōu)化模型,將此深度學習驅(qū)動模型應用于肝癌病灶的檢測,并證實此改進模型有較大的應用價值。此外,李睿等[24]基于CNN建立多個二維及三維模型對肝癌病灶進行識別與分類,其中3D-CNN模型的整體分類效能最優(yōu),其AUC、準確率、敏感度分別達到了0.85、85%、80%。既往研究均表明,基于深度學習算法對肝癌病灶進行檢出、診斷,可在提高診斷效率的同時實現(xiàn)較高的診斷效能,不失為一種智能化的肝癌檢出與診斷方式。

2.2 DL算法應用于HCC的分級及病理分型

DL算法憑借其不斷進步的高性能算法逐漸被應用到醫(yī)學領域當中,其中組織病理學腫瘤分類是其應用于醫(yī)學領域的一個常見的診斷任務,尤其在肝臟腫瘤的病理分型任務上DL算法已實現(xiàn)了高精度。PLC主要包括HCC、肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)及混合型肝癌,不同病理類型的腫瘤應當采取不同的治療措施[25]。Kiani等[11]從病理角度層面出發(fā),使用CNN區(qū)分HCC和ICC兩種亞型并取得了較高的精度,為AI輔助某些亞專業(yè)性的診斷任務提供了新思路。Wu等[26]開發(fā)了一種基于多期相增強MRI影像數(shù)據(jù)的DL算法,對LR-3、LR-4及LR-5的肝癌進行分級,結(jié)果顯示用于病灶LI-RADS分級的AlexNet CNN模型顯示出與放射科醫(yī)生相當?shù)念A測準確性,這對肝癌診斷中LR-3及惡性程度更高的LR-4/LR-5肝病灶的臨床指導具有一定價值。由此可見,基于自動從數(shù)據(jù)中學習深層次信息的深度學習算法,可構(gòu)建高性能預測模型,從而實現(xiàn)HCC自動分級及病理分型。

2.3 DL算法應用于HCC的預后評估

手術(shù)切除是治療肝癌尤其是早期肝癌最有效的方法,然而高復發(fā)率與高轉(zhuǎn)移率使得肝癌的五年乃至長期生存率極低[27]。AI在腫瘤的預后方面表現(xiàn)出一定性能,利用深度學習算法可對肝癌患者的預后進行評估。根據(jù)肝癌不同的風險等級可制訂不同的治療方法,較高風險的HCC應積極進行放化療、TACE(transcatheter arterial chemoembolization)治療或行肝移植術(shù)等[28],對于低風險的HCC應當定期隨訪、觀察。Peng等[29]結(jié)合經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)后患者的CT圖像,利用CNN有效預測了患者術(shù)后的治療反應;Morshid等[30]同時結(jié)合CT圖像與臨床因素,利用兩個CNN模型通過提取特征以預測TACE反應,使臨床數(shù)據(jù)與CT圖像特征相結(jié)合,建立深度學習模型以改善患者預后。深度學習算法在評估HCC患者射頻消融術(shù)后預后方面也具有較大優(yōu)勢。Wu等[31]基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡對經(jīng)RF(radio frequency)治療的HCC患者建立術(shù)后復發(fā)預測模型,證實所建模型具有強大的預測能力,可作為臨床決策及術(shù)后預測的一種支持性方法。諸多研究證實,深度學習算法有助于評估肝癌患者的預后。

3 總結(jié)及展望

隨著新的深度學習算法不斷涌現(xiàn),肝癌的診斷、治療及預后相關模型的性能更為出色?；贒L算法進一步改進模型,優(yōu)化所構(gòu)建模型的整體性能,提高模型的泛化能力,這是未來DL算法研究的趨勢。然而,目前DL算法應用于肝癌的大多數(shù)研究都局限于直徑較大的病灶,而HCC在不同的發(fā)展時期分別被稱為再生結(jié)節(jié)、異型增生結(jié)節(jié)及早期肝細胞癌等,不同發(fā)展時期的病變防治措施不同,對一些尺寸較小的尤其是肝硬化背景下的肝癌病灶進行早期診斷,有助于此類患者的治療及預后,一定程度上可遏制腫瘤的進展[32]。因此,未來研究可關注早期HCC病灶的智能化檢出、診斷等,針對這部分人群展開研究,以完善臨床肝細胞癌患者的整體治療方案。

同時,隨著國產(chǎn)智能技術(shù)的崛起及科技產(chǎn)品在國民生活的應用,開發(fā)國產(chǎn)的AI產(chǎn)品顯得迫切而必要,若能基于國產(chǎn)開發(fā)平臺,利用迭代的DL算法,結(jié)合肝癌尤其是小肝癌的CT影像數(shù)據(jù)繼續(xù)展開研究,一方面可為未來肝癌的整體化研究拓展新的領域,另一方面為國產(chǎn)AI技術(shù)的魯棒性和可推廣性提供更多的循證醫(yī)學證據(jù)。