周欣怡 戈艷蕾 付愛雙 王雁 李倩 張嘉賓 王景梅 劉靖軒

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 河北唐山 063000

社區(qū)獲得性肺炎(Community Acquired Pneumonia，CAP)指發(fā)病地點(diǎn)在院外，由病原微生物所引起的終末氣道、肺泡腔及肺間質(zhì)等在內(nèi)的肺實(shí)質(zhì)炎癥[1]。發(fā)病率及死亡率在各階段人群中均相對(duì)較高[2]，對(duì)人類的健康威脅極大[3-5]。CURB-65評(píng)分是當(dāng)前我國(guó)CAP指南推薦的評(píng)估系統(tǒng)，漏診率低，但仍有其自身局限性，如心率、收縮壓及舒張壓指標(biāo)水平易受到情緒激動(dòng)、活動(dòng)、吸煙等外部因素的干擾[6]。因此，為提高救治成功率，亟待尋找靈敏穩(wěn)定的生物標(biāo)志物[7-8]。通常認(rèn)為嚴(yán)重的感染會(huì)伴隨全身凝血功能障礙，文獻(xiàn)報(bào)道D-二聚體高低與CAP短期死亡風(fēng)險(xiǎn)和主要發(fā)病率存在聯(lián)系[9]。近年來，亦有類似研究表明較低的白蛋白水平是CAP的危險(xiǎn)因素[10-11]，但關(guān)于患者血清D-二聚體、白蛋白水平與肺炎病情嚴(yán)重程度的完整綜述研究并不多見。筆者對(duì)D-二聚體、白蛋白與CAP患者病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性進(jìn)行研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證其作為影響因子在臨床上預(yù)測(cè)CAP病情的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集2017年2月～2020年4月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院電子病例系統(tǒng)CAP患者392例，其中男200例，女192例；年齡16～95歲，平均(58±20)歲。按照患者年齡、血尿素氮水平、意識(shí)障礙、呼吸頻率及血壓等5項(xiàng)指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)1分，共計(jì)5分。根據(jù)CURB-65評(píng)分[12]將納入的研究對(duì)象進(jìn)行分組，其中低危組286例( 0～1分)，非低危組106例( ≥2分)。低危組吸煙者79例(27.6%)；非低危組吸煙者30例(28.3%)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病年齡≥14歲；(2)符合2018年版中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的CAP指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)醫(yī)院獲得性肺炎患者(入院后48h或距離上次入住急診監(jiān)護(hù)病房出院不足2周又再次出現(xiàn)癥狀者)；(2)放棄治療自動(dòng)出院或轉(zhuǎn)院患者；(3)患者入院前進(jìn)行與糖皮質(zhì)激素或免疫調(diào)節(jié)劑相關(guān)的輔助治療；(4)嚴(yán)重免疫功能受損患者；(5)非感染性肺間質(zhì)性疾?。?6)因任何原因正在服用抗凝藥物?；颊呒凹覍倬橥?。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法 收集入選者的基礎(chǔ)資料：姓名、性別、年齡、意識(shí)狀態(tài)、生活習(xí)慣(吸煙、飲酒史)、既往史、生命體征、住院天數(shù)等臨床數(shù)據(jù)。所有患者均在入院后24h內(nèi)采集靜脈血及動(dòng)脈血，送至檢驗(yàn)科化驗(yàn)。收集并記錄其他至少五項(xiàng)測(cè)量的實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)，包括白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、D-二聚體、白蛋白、尿素氮等。此外，上述數(shù)據(jù)收集完畢后，住院治療的嚴(yán)重程度由住院醫(yī)師按照CURB-65評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每位患者進(jìn)行評(píng)估分級(jí)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料兩組比較采用t檢驗(yàn)，以中位數(shù)[P25，P75]表示；分類變量采用卡方檢驗(yàn)，以率(%)表示。非正態(tài)分布資料則用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。Spearman等級(jí)相關(guān)分析法分析D-二聚體、白蛋白分別與CURB-65評(píng)分、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)之間的相關(guān)性。繪制D-二聚體、白蛋白嚴(yán)重程度的ROC曲線，計(jì)算約登指數(shù)，臨界值為最大約登指數(shù)處對(duì)應(yīng)的數(shù)值，分析暴露于危險(xiǎn)因素下風(fēng)險(xiǎn)性，并記錄此時(shí)敏感性、特異性。采用多因素Logistic回歸分析CAP患者嚴(yán)重程度相關(guān)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者一般臨床特征比較 兩組患者年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。性別、吸煙史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床特征比較

2.2兩組白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、D-二聚體、白蛋白比較 與非低危組比較，低危組患者白細(xì)胞、D-二聚體明顯降低。而白蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)則明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、D-二聚體、白蛋白比較

2.3D-二聚體、白蛋白分別與CURB-65評(píng)分、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞之間的相關(guān)性分析 在本研究中，對(duì)CAP患者的D-二聚體、白蛋白分別與CURB-65評(píng)分、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞之間行Spearman相關(guān)性分析。見表3、4、5。根據(jù)相關(guān)系數(shù)r可知，D-二聚體與CURB-65評(píng)分呈較強(qiáng)正相關(guān)(r=0.55，P<0.05)，白蛋白與CURB-65評(píng)分呈較強(qiáng)負(fù)相關(guān)(r=-0.64，P<0.05)。D-二聚體與白細(xì)胞呈正相關(guān)(r=0.43，P<0.05)，但相關(guān)性不強(qiáng)。白蛋白與白細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)(r=-0.33，P<0.05)，但相關(guān)性不強(qiáng)。D-二聚體與淋巴細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)(r=-0.1，P<0.05)，根據(jù)相關(guān)系數(shù)可知D-二聚體與淋巴細(xì)胞之間相關(guān)性較差。白蛋白與淋巴細(xì)胞呈正相關(guān)(r=0.20，P<0.05)，根據(jù)相關(guān)系數(shù)可知白蛋白與淋巴細(xì)胞之間相關(guān)性較差。

表3 D-二聚體、白蛋白分別與CURB-65評(píng)分相關(guān)性分析

表4 D-二聚體、白蛋白分別與白細(xì)胞相關(guān)性分析

表5 D-二聚體、白蛋白分別與淋巴細(xì)胞相關(guān)性分析

2.4D-二聚體、白蛋白對(duì)CAP患者嚴(yán)重程度的ROC曲線和臨界點(diǎn)分析 利用GraphPad軟件繪制ROC曲線，描述D-二聚體、白蛋白預(yù)測(cè)能力以AUC表示。如圖1、2所示。D-二聚體對(duì)CAP患者疾病嚴(yán)重程度有預(yù)測(cè)價(jià)值，D-二聚體最佳臨界值為857.87g/L，AUC為0.82(95%CI：0.77～0.86)，敏感性和特異性分別為0.78和 0.73，見表6、圖1。 白蛋白對(duì)CAP患者疾病嚴(yán)重程度有預(yù)測(cè)價(jià)值，最佳臨界值為38.15ng/mL，AUC為0.80(95%CI：0.75～0.86)，敏感性和特異性分別為0.77和0.79，見表6、圖2。

表6 D-二聚體、白蛋白預(yù)測(cè)CAP患者病情的ROC曲線和臨界點(diǎn)分析結(jié)果

圖1 D-二聚體水平預(yù)測(cè)CAP患者病情嚴(yán)重程度的ROC曲線分析

圖2 白蛋白水平預(yù)測(cè)CAP患者病情嚴(yán)重程度的ROC曲線分析

2.5D-二聚體、白蛋白暴露水平與CAP嚴(yán)重程度的關(guān)系 兩組之間通過比較得出：CAP患者的D-二聚體及白蛋白暴露水平與疾病嚴(yán)重程度均相關(guān)，D-二聚體暴露水平越高，CAP嚴(yán)重程度越高(OR=3.32)。白蛋白暴露水平越低，CAP嚴(yán)重程度越高(OR=0.27)。見表7、8。

表7 D-二聚體水平與CAP患者嚴(yán)重程度的關(guān)系

表8 白蛋白水平與CAP患者嚴(yán)重程度的關(guān)系

3 討論

CAP是常見的呼吸道感染性疾病，主要由細(xì)菌、病毒等病原體介導(dǎo)發(fā)病，其他包括支原體、衣原體、真菌及原蟲等[13]，具有高發(fā)病率、高死亡率特征，亦是威脅人類生命健康的重要的全球公共衛(wèi)生問題[14]。在中國(guó)每年約12.5萬(wàn)人死于肺炎，約占總體就診CAP患者的5%[15]。由于病原體及機(jī)體免疫力間的差異存在，使CAP患者在臨床表現(xiàn)方面也不相同，而CAP患者的臨床表現(xiàn)及體征主要依賴醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，沒有具體規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，特別是對(duì)于一些既往基礎(chǔ)疾病多的不典型老年病例，醫(yī)師主觀偏差更明顯，導(dǎo)致疾病病情的評(píng)估極易被干擾。Chen L等[5]通過收集分析中國(guó)13家醫(yī)院的5828例CAP患者的診治情況，發(fā)現(xiàn)住院的CAP患者中約80%為低危患者(CURB-65 0-1分)，且在住院當(dāng)日就能夠處于臨床穩(wěn)定的患者占21.7%，對(duì)我國(guó)醫(yī)療現(xiàn)狀而言，無疑是一種不必要的浪費(fèi)，亟待解決。同時(shí)這也在一定程度上說明我國(guó)的醫(yī)療衛(wèi)生體系具有改善空間和大幅節(jié)約的潛力。不可預(yù)測(cè)的病程和不確定的結(jié)局是臨床醫(yī)生面臨的艱巨挑戰(zhàn)，因此探索更加簡(jiǎn)便、易于醫(yī)師操作的生物標(biāo)志物來早期準(zhǔn)確判斷CAP嚴(yán)重程度、推測(cè)可能出現(xiàn)的病程并盡早采取治療干預(yù)十分必要。

CURB-65評(píng)分被英國(guó)學(xué)者Fine MJ等[12]用來識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)較低的CAP患者，隨后被大多數(shù)國(guó)家及地區(qū)廣泛應(yīng)用，目前CAP指南建議使用該評(píng)分作為評(píng)估患者是否需要入住醫(yī)院治療的標(biāo)準(zhǔn)。但是在臨床工作中部分病情急危重的患者在疾病發(fā)展的早期階段可能并不會(huì)出現(xiàn)明顯的癥狀如血壓下降、意識(shí)模糊等，所以本實(shí)驗(yàn)力求進(jìn)一步完善該評(píng)分量表，找出一些更具有代表性的指標(biāo)來進(jìn)行優(yōu)化或者替代，以達(dá)到較佳的效果。新指標(biāo)的臨床實(shí)用性是目前研究的重點(diǎn)。近年來肺炎成為較為熱門的研究領(lǐng)域，有研究表明D-二聚體及白蛋白可以作為臨床評(píng)估肺炎病情的潛在的指標(biāo)。從醫(yī)師角度看，白蛋白和D-二聚體使用方便，能在短時(shí)間內(nèi)得出結(jié)果，無需進(jìn)一步計(jì)算，能夠減輕臨床工作量，節(jié)約救治時(shí)間；從患者角度看，作為常規(guī)檢查項(xiàng)目，也不會(huì)給患者增加不必要的醫(yī)療支出，符合新的醫(yī)保政策的要求；最后，從醫(yī)院角度看，該檢查項(xiàng)目安全系數(shù)較高，有利于在臨床開展。

炎癥和凝血是相互影響的復(fù)雜過程，Levi M等[16]從分子機(jī)制角度進(jìn)行系統(tǒng)闡述，進(jìn)一步證明其可能在CAP疾病進(jìn)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。經(jīng)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體是將兩者有機(jī)聯(lián)系起來的一個(gè)主要指標(biāo)。作為人體內(nèi)的交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)酶降解后形成的產(chǎn)物，具有可溶性，其水平的高低在一定程度上能反映患者血液中纖維蛋白的周轉(zhuǎn)[17]。且其數(shù)值大小相對(duì)穩(wěn)定，與人群性別無關(guān)，一般狀態(tài)下不易受白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)變化等因素影響。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)肺部發(fā)生感染使機(jī)體處于全身炎癥反應(yīng)階段時(shí)，凝血系統(tǒng)被啟動(dòng)發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，血漿纖維蛋白的轉(zhuǎn)換率加快，從而使體內(nèi)D-二聚體增高，努力遏制入侵實(shí)體和隨后對(duì)有限區(qū)域的炎癥反應(yīng)。而D-二聚體增高，也預(yù)示著有增加的彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)風(fēng)險(xiǎn)，極易導(dǎo)致下肢靜脈血栓形成、活動(dòng)受限，因體位因素造成痰液瘀積等會(huì)使病情更加難以控制，治療效果欠佳，總體住院時(shí)長(zhǎng)增加，更有甚者發(fā)生肺栓塞，危及患者生命[17-19]。本次研究顯示非低危組患者的D-二聚體水平高于低危組，D-二聚體預(yù)測(cè)CAP患者病情嚴(yán)重程度優(yōu)于白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，以AUC表示：0.82(95%CI:0.77～0.86)。且根據(jù)Spearman相關(guān)系數(shù)r可知，CAP患者D-二聚體與CURB-65評(píng)分之間存在明顯的正相關(guān)(r=0.55)，佐證了D-二聚體和CURB-65評(píng)分的一致性，可以用于預(yù)測(cè)CAP的嚴(yán)重程度。當(dāng)D-二聚體≥857.87g/L時(shí)，CAP患者病情越重(OR=3.32)。因此，當(dāng)CAP患者D-二聚體升高，特別是出現(xiàn)胸痛、不明原因的呼吸困難、單側(cè)肢體腫脹、咳血等癥狀時(shí)，需警惕臨床并發(fā)癥的出現(xiàn)，臨床醫(yī)師應(yīng)積極采取干預(yù)措施，完善CT肺動(dòng)脈造影等檢查，以免在短時(shí)間內(nèi)危及患者生命，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。

此外，初步研究表明，入院血清白蛋白水平可能在預(yù)測(cè)CAP患者的嚴(yán)重程度方面有作用[20-24]。早期徐洪偉等[25]發(fā)現(xiàn)在老年人群中前白蛋白水平影響CAP患者預(yù)后，而后張海芳等[26]進(jìn)一步指出測(cè)定前白蛋白水平能很好預(yù)測(cè)CAP患者入住ICU風(fēng)險(xiǎn)。然而，截止到目前為止，還沒有臨床研究針對(duì)白蛋白對(duì)CAP預(yù)后進(jìn)行比較全面的敘述。白蛋白屬于一種陰性的急性期蛋白，半衰期通常為15～19d，且具有易于評(píng)估的特點(diǎn)，是臨床上住院患者例行測(cè)量項(xiàng)目，具有實(shí)用性的生物標(biāo)志物[20]，其功能較多，特別是在抗氧自由基、免疫調(diào)節(jié)、控制炎癥反應(yīng)和維持血漿膠體滲透壓、血管內(nèi)皮穩(wěn)定等方面。作為人體血漿含量最多的蛋白質(zhì)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生細(xì)菌、病毒攻擊免疫系統(tǒng)被破壞時(shí)，會(huì)大大增加白蛋白消耗[21]。我們認(rèn)為CAP患者發(fā)生感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥，白蛋白水平會(huì)受到影響進(jìn)一步下降，非低危組患者的白蛋白水平較低危組降低。繪制ROC曲線，以AUC來表示白蛋白預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度的能力。AUC為0.80(95%CI；0.75～0.86)，優(yōu)于白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。Viasus D等[22]發(fā)現(xiàn)白蛋白水平的加入能改善CURB-65評(píng)分的AUROC，并在低評(píng)分組中確定有并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的患者，本實(shí)驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)，需進(jìn)一步證實(shí)。同時(shí)本研究中還發(fā)現(xiàn)白蛋白<38.15mg/L時(shí)，病情嚴(yán)重。其水平與病情的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，即白蛋白暴露水平越低，CAP患者病情危險(xiǎn)程度越高(OR=0.27)。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)持續(xù)的血清白蛋白水平下降，表明病情相對(duì)嚴(yán)重，短期臨床預(yù)后欠佳。白蛋白降低達(dá)一定程度時(shí)，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)消瘦、胸水形成或增加及下肢浮腫等情況，醫(yī)師應(yīng)及時(shí)予以患者能量補(bǔ)充和營(yíng)養(yǎng)支持，防治低白蛋白血癥等并發(fā)癥的出現(xiàn)，避免使肺炎的治療周期延長(zhǎng)。與Alfaraj SH等[10]的實(shí)驗(yàn)一致，白蛋白水平可以可靠地反映機(jī)體不穩(wěn)定健康狀態(tài)，如虛弱、對(duì)應(yīng)激源的易感性等，在機(jī)體發(fā)生感染急性期即可迅速減少，反映了患者全身炎癥反應(yīng)的程度，較低的白蛋白水平往往提示機(jī)體短期預(yù)后不良。

本研究局限性在于：到目前為止，所選對(duì)象均來自同一機(jī)構(gòu)，且研究采用回顧性設(shè)計(jì)，數(shù)量有限。由于我院收住的CAP患者病情較重，忽略了部分于門診及小型農(nóng)村醫(yī)院治療的患者，不除外存在選擇偏倚，亟待日后將各等級(jí)醫(yī)院CAP患者資料收集后行大樣本量前瞻性研究來進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。血漿中的白蛋白半衰期長(zhǎng)達(dá)半月余，觀察入院后白蛋白水平動(dòng)態(tài)變化，結(jié)合患者恢復(fù)情況可能臨床應(yīng)用價(jià)值更大。

總之，較高的D-二聚體暴露水平，較低的白蛋白暴露水平與CAP患者的病情嚴(yán)重程度的增加、不良出院狀態(tài)的增加和長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。D-二聚體、血清白蛋白水平是決定CAP患者疾病嚴(yán)重與否的主要危險(xiǎn)因素。同時(shí)臨床醫(yī)生還需要認(rèn)識(shí)到，通過計(jì)算CURB-65評(píng)分、監(jiān)測(cè)入院時(shí)患者D-二聚體、血清白蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，可以很好地在CAP的早期進(jìn)行疾病診斷與病情嚴(yán)重程度評(píng)估，指導(dǎo)下一步治療方案選擇。特別是對(duì)于急診等專業(yè)醫(yī)師來說，可在采血后數(shù)小時(shí)初步評(píng)估患者，能更好的對(duì)患者進(jìn)行預(yù)檢分診；作為臨床實(shí)踐的一個(gè)重要組成部分，安全系數(shù)較高，早期干預(yù)又能在一定程度上改善全身狀況，縮短治療周期，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，優(yōu)化醫(yī)療資源分配，減輕就醫(yī)壓力，有較高臨床實(shí)用價(jià)值。