任泓沁 王雁 李倩 張嘉賓 付愛雙 戈艷蕾

1華北理工大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 河北唐山 063000;2附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

慢性阻塞性肺疾病(COPD)作為一種相對常見的慢性炎性疾病，已經(jīng)給人類帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟及心理負(fù)擔(dān)。但目前COPD的發(fā)病機制尚未完全闡明，為了減少其高患病率及其所造成的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，尋找更好的治療方法，研究人員進行了一系列的探索。目前有研究發(fā)現(xiàn)壞死性凋亡(necroptosis)與COPD發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)系，且以往壞死性凋亡調(diào)控COPD發(fā)生發(fā)展機制的研究較少。這項新的研究可能為之后COPD治療及藥物靶點的篩選提供理論依據(jù)。本綜述主要描述了壞死性凋亡在COPD發(fā)生發(fā)展中的調(diào)節(jié)機制，線粒體自噬對壞死性凋亡的促進作用以及其在治療中的研究進展，提出Z-DNA結(jié)合蛋白1(ZBP1)與COPD之間可能存在一定關(guān)系。

1 COPD

COPD是一種常見的慢性氣道疾病，其特征是氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀，危險因素具有多樣性的特點。COPD的發(fā)病可以認(rèn)為是個體因素和環(huán)境因素共同作用引起[1]，主要臨床表現(xiàn)是慢性咳嗽、咳痰和進行性呼吸困難，最終導(dǎo)致氣道阻塞和肺功能進行性下降。隨著對COPD誘因的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)可引起COPD的暴露因素(如職業(yè)暴露、煙霧和吸煙等)均需要長時間才可以導(dǎo)致COPD的發(fā)生[2]。并且已經(jīng)有報道指出衰老與COPD發(fā)展過程之間有一定的重疊關(guān)系，這表明正常衰老是COPD的促進因素[3]。目前吸煙和年齡被認(rèn)為是COPD發(fā)生和發(fā)展的兩個最主要的原因，但該疾病其他的決定因素尚不明確[4]。在COPD的發(fā)病機制中，炎癥是一個必不可少的因素，參與其過程的炎癥細胞有中性粒細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞等，激活這些細胞后，它們會釋放多種炎性介質(zhì)，隨后作用于肺上皮細胞，引起一系列的病理生理變化[5]。隨著研究的進展，人們對COPD的理解已經(jīng)從一種影響肺部的疾病發(fā)展到一種復(fù)雜的全身性疾病，并伴有多種肺外合并癥[6]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，預(yù)計到2030年，COPD將是使全人類面臨生活質(zhì)量下降及生命威脅的重大挑戰(zhàn)[7]。因此，我們應(yīng)該對COPD進行管理并同時注意合并癥及其對患者生活質(zhì)量的影響。然而，目前我們所應(yīng)用的治療方法均為姑息性，主要是為防止感染引起急性加重。為了可以更好地提高COPD患者生活質(zhì)量，仍需要進一步研究其具體的發(fā)病機制以尋找更好的治療方法。

2 壞死性凋亡

細胞死亡在人類某些疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，它包括程序性細胞死亡和由損傷引起的不受調(diào)節(jié)的死亡(即細胞壞死)[8]。隨著對細胞死亡的進一步研究，人們才逐漸發(fā)現(xiàn)并不是所有的壞死都是被動進行的, 也存在細胞死亡表現(xiàn)為壞死的形態(tài)學(xué)特征，但是其過程是主動的情況[9]。直到2005年，壞死性凋亡的概念才被Degterev A等[10]提出，他們發(fā)現(xiàn)了一種可被特異性抑制劑Necrostatin-1抑制的不同于以往的新型的細胞死亡方式，并將其命名為壞死性凋亡。自從觀察到壞死性凋亡后，炎癥與壞死性凋亡之間的關(guān)系就引起了人們的關(guān)注。壞死性凋亡作為細胞凋亡失敗的補充性細胞死亡模式，由獨特的半胱天冬酶非依賴性信號通路激活[11]，不僅具有細胞壞死的特征，還包含凋亡的特點[12]。它是一種溶解性死亡，表現(xiàn)為細胞膜穿孔和線粒體功能障礙等，質(zhì)膜完整性的喪失導(dǎo)致細胞內(nèi)的內(nèi)容物溢出到細胞外環(huán)境中，加重炎癥反應(yīng)。與壞死的區(qū)別在于其遵循信號調(diào)控，并且主動耗能[13]。文獻報道壞死性凋亡與多種人類疾病有關(guān)，如炎癥相關(guān)性疾病、感染相關(guān)性疾病、腫瘤、退行性疾病和缺血性疾病等[14-15]。

那么，壞死性凋亡是如何進行調(diào)控的呢？有文獻指出壞死性凋亡可由腫瘤壞死因子(TNF)超家族受體、Toll樣受體(TLRs)和干擾素(IFN)受體引發(fā)[16-17]，這些受體的共同特征為均含有受體相互作用蛋白激酶(RIPK)和同源相互作用基序(RHIM)，其發(fā)生需要RIPK1和RIPK3的激酶活性以及激活混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域(MLKL)的參與，最終導(dǎo)致細胞裂解促進細胞損傷相關(guān)分子模式(DAMP)的釋放，引起線粒體、溶酶體和質(zhì)膜的主動分解，從而間接引起炎癥。但有研究指出，雖然RIPK1是在TNF誘導(dǎo)的壞死性凋亡途徑中激活RIPK3所必需的信號分子，但它不是其他壞死性凋亡途徑的先決條件[18]，因為RIPK3還可以被其他含有RHIM結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)激活，比如含有TIR結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白(TRIF)和ZBP1，ZBP1也稱為DNA依賴性IFN調(diào)節(jié)因子激活劑(DAI)。這一結(jié)果表明，壞死性凋亡具有不止一條調(diào)節(jié)通路，然而引起每種疾病的具體通路又不完全相同，這給研究者們帶來了新的挑戰(zhàn)。

3 壞死性凋亡與COPD的關(guān)系

細胞凋亡被認(rèn)為是導(dǎo)致COPD肺氣腫的潛在機制，但細胞凋亡通常不伴有炎癥，并且沒有或很少有DAMP的釋放。而壞死性凋亡存在大量DAMP從受損細胞中釋放出來引起氣道的中性粒細胞炎癥，造成中性粒細胞活化并釋放不同的絲氨酸蛋白酶，導(dǎo)致氣道黏液分泌增加，并且破壞肺泡間質(zhì)和肺實質(zhì)，進而導(dǎo)致肺氣腫的出現(xiàn)，通常被認(rèn)為是COPD肺氣腫的主要原因[19]。COPD作為一種慢性炎癥性疾病，它的產(chǎn)生與機體對外界或內(nèi)部刺激的炎性反應(yīng)相關(guān)。吸煙作為最重要的外部因素，暴露于香煙煙霧(CS)會誘導(dǎo)支氣管上皮細胞釋放DAMP，隨后這些DAMP通過激活模式識別受體(PRR)在氣道上皮中誘導(dǎo)促中性粒細胞氣道炎癥[20]。這一結(jié)果提示了壞死性凋亡可誘導(dǎo)DAMP的釋放，并且是CS誘導(dǎo)的中性粒細胞氣道炎癥的機制。Hikichi M等[21]指出CS誘發(fā)COPD的這種氣道炎癥即使在戒煙后也會持續(xù)存在。研究人員利用這一特點，構(gòu)建COPD動物模型以便進行肺上皮細胞壞死性凋亡的調(diào)節(jié)通路的研究。有研究明確指出壞死性凋亡在COPD的發(fā)生發(fā)展中起到促進作用[22-23]。其中Lu Z等[23]研究強調(diào)了壞死性凋亡在動物COPD模型中的作用機制，確定了COPD患者肺部樣本和暴露于CS誘導(dǎo)的實驗性COPD小鼠模型中壞死性凋亡效應(yīng)物和活動性壞死性凋亡信號傳導(dǎo)標(biāo)志物(如RIPK3和MLKL)濃度水平升高，揭示了致死性效應(yīng)因子RIPK1、RIPK3和MLKL促成COPD的發(fā)病機制，進一步證實了壞死性凋亡與COPD之間的關(guān)系。Wang Y等[24]研究結(jié)果表明，暴露于CS可誘導(dǎo)人支氣管上皮細胞和小鼠肺中的葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)表達，在敲低GRP78后顯著減弱了人支氣管上皮細胞中CS提取物(CSE)誘導(dǎo)的炎癥和黏液過度產(chǎn)生，并且提示了GRP78在COPD中的有害作用和上皮細胞壞死性凋亡與核因子-κB(NF-κB)、激活蛋白-1(AP-1)通路的激活有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)表明CS誘導(dǎo)的肺部炎癥和黏液過度產(chǎn)生可能是GRP78通過激活壞死性凋亡引起，兩者共同調(diào)節(jié)人支氣管上皮細胞中NF-κB和AP-1通路的活化，它們參與了COPD的發(fā)病機制。Chen DS等[25]發(fā)現(xiàn)在COPD患者、吸煙小鼠和CSE處理的肺上皮細胞中，雖然可以觀察到細胞凋亡，但COPD肺部炎癥的主要來源是由CSE誘導(dǎo)的壞死性凋亡引發(fā)了巨噬細胞的吞噬作用增強和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并且在CSE處理的肺上皮細胞中發(fā)現(xiàn)CSE誘導(dǎo)的壞死性凋亡依賴于RIPK3/MLKL，而不是RIPK1。通過以上研究，我們可以發(fā)現(xiàn)壞死性凋亡在COPD發(fā)生機制中起著關(guān)鍵作用。

4 線粒體自噬促進肺上皮細胞壞死性凋亡

有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者肺部磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)誘導(dǎo)的激酶1(PINK1)和RIPK3的表達增加[22]，這兩種蛋白質(zhì)與線粒體自噬和壞死性凋亡途徑有關(guān)，間接表明了COPD的發(fā)生發(fā)展中存在線粒體自噬過程以及壞死性凋亡的調(diào)控。在COPD的壞死性凋亡過程中，肺上皮細胞的線粒體自噬可以促進壞死性凋亡，進而促進COPD的發(fā)生[26]。線粒體選擇性自噬-溶酶體降解簡稱為線粒體自噬，其在消除受損線粒體過程中起著至關(guān)重要的作用，并受E3-泛素連接酶Parkin或PINK1的獨立調(diào)節(jié)[27]。通過這一方向的研究，人們對COPD的發(fā)病機制又有了更深一層面的認(rèn)識。

Mizumura K等[22]多年前便應(yīng)用CS構(gòu)建小鼠COPD模型，從缺失PINK1基因的小鼠及其相應(yīng)的含有PINK1基因的小鼠中分離出肺泡上皮細胞，然后用CSE處理肺泡上皮細胞后評估細胞毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對于含有PINK1基因的細胞，缺失PINK1基因的細胞對CS誘導(dǎo)的細胞毒性更具有抗性。這一結(jié)果表明PINK1響應(yīng)CSE促進細胞死亡，證實了PINK1的基因缺失減少了壞死性凋亡的CS依賴性激活，即線粒體自噬的減退可以減少肺泡上皮細胞的壞死性凋亡。然而，在人類COPD組織中壞死性凋亡的程度及其與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性仍然未知?，F(xiàn)已將失調(diào)的鞘脂代謝與響應(yīng)CS的線粒體自噬和壞死性凋亡的激活聯(lián)系起來。有研究認(rèn)為酸性鞘磷脂酶(ASM)可作為肺上皮細胞中CS暴露誘導(dǎo)的致死性線粒體自噬的潛在介質(zhì)[26]，通過ASM產(chǎn)生的棕櫚酰(C16)-神經(jīng)酰胺(Cer)是PINK1調(diào)節(jié)的致死性線粒體自噬的上游引發(fā)劑，并且在CS處理期間，ASM產(chǎn)生的C16-Cer可能會損害線粒體引發(fā)線粒體自噬，最終通過壞死性凋亡導(dǎo)致細胞死亡。

綜上所述，這些研究在COPD的實驗?zāi)Ｐ椭卸济枋隽薈S暴露導(dǎo)致線粒體自噬的誘導(dǎo)和壞死性凋亡的激活，最終導(dǎo)致細胞死亡。PINK1調(diào)節(jié)的致死性線粒體自噬和線粒體自噬介導(dǎo)的壞死性凋亡均有助于COPD的發(fā)生，并且C16-Cer可能是這一過程的上游引發(fā)劑。但線粒體自噬促進細胞壞死性凋亡的作用和機制仍未完全闡明，還需要進一步的研究探索。

5 治療進展

壞死性凋亡作為程序性細胞死亡一種不可缺少的途徑，在胚胎階段和出生后的發(fā)育階段起到重要作用，并可在感染或腫瘤等情況下引起先天免疫反應(yīng)以保護機體[15,28]。以往的研究表明，壞死性凋亡參與了多種炎性疾病的發(fā)生發(fā)展過程，而抑制這一途徑的某一位點可能為炎性疾病的治療提供重要的靶點[29]。近幾年的研究已經(jīng)確定了壞死性凋亡在COPD發(fā)生機制中的重要作用，并且發(fā)現(xiàn)使用壞死性凋亡抑制劑可以減輕肺部疾病的發(fā)展，這說明抑制壞死性凋亡是未來治療肺部疾病的一個新的方法[30]。線粒體自噬作為促進壞死性凋亡的一條重要通路，對其進行抑制也可減少COPD的進展，或許這也是治療COPD的一個潛在機制。但是目前基于壞死性凋亡的COPD治療研究正在進行中，我們通過之前的研究發(fā)現(xiàn)了可能作為抑制線粒體自噬以及壞死性凋亡過程中的治療靶點。

5.1抑制壞死性凋亡 Chen DS等[25]通過實驗發(fā)現(xiàn)使用RIPK1特異性抑制劑Necrostatin-1并不能防止CS誘導(dǎo)的肺氣腫，然而RIPK3抑制劑GSK'872具有保護作用，結(jié)果提示GSK'872對RIPK3的抑制減輕了暴露于CS 6個月的小鼠肺部炎癥和隨后的肺氣腫，這表明通過抑制RIPK3可能作為COPD患者的潛在治療靶點。Luan GX等[31]發(fā)現(xiàn)茶黃素-3(TF-3)可以抑制CSE處理的原代人支氣管上皮細胞(Beas-2B)中的壞死性凋亡，其中一項實驗結(jié)果表明TF-3在Beas-2B細胞中顯著抑制CSE誘導(dǎo)的p38絲裂原激活蛋白激酶(p38 MAPK)、RIPK3和MLKL的磷酸化，說明TF-3可以通過抑制RIPK3/MLKL介導(dǎo)的壞死性凋亡信號通路來改善炎癥和氧化應(yīng)激。Wang Y等[32]指出雷帕霉素靶蛋白(mTOR)整合了多個信號網(wǎng)絡(luò)來調(diào)節(jié)細胞凋亡和壞死性凋亡，最終通過實驗證實了mTOR不僅是自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也是CS誘導(dǎo)的細胞凋亡和壞死性凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子；在肺上皮中選擇性破壞mTOR進一步加劇了CS在體內(nèi)誘導(dǎo)的細胞死亡、炎癥和肺氣腫?？傊ㄟ^抑制肺部細胞死亡和炎癥為mTOR在COPD發(fā)病機制中的保護作用提供了新的見解，mTOR的激活可能作為CS誘導(dǎo)的COPD的新治療策略。長期接觸空氣中的顆粒物(PM)可以引起氣道黏液分泌過多而阻塞小氣道引起疾病的發(fā)生。Xu F等[33]發(fā)現(xiàn)壞死性凋亡與PM誘導(dǎo)的肺部炎癥和黏液過度產(chǎn)生的發(fā)病機制有關(guān)，PM誘導(dǎo)線粒體活性氧(mitoROS)和早期生長反應(yīng)基因-1(Egr-1)信號傳導(dǎo)，最終激活兩個不同的信號級聯(lián)反應(yīng)(NF-κB和AP-1通路)以誘導(dǎo)氣道炎癥和黏液過度產(chǎn)生，并且在應(yīng)用壞死性凋亡的特異性分子抑制劑(如Necrostatin-1和GSK'872)后可以減少炎癥并減輕PM暴露誘導(dǎo)的氣道上皮細胞黏液過度產(chǎn)生。其研究結(jié)果與Chen DS等[25]的研究結(jié)果不完全一致。Mao KM等[34]發(fā)現(xiàn)在慢性脂多糖(LPS)暴露下，褪黑素可以抑制支氣管上皮細胞中RIPK1、RIPK3和MLKL的表達和磷酸化，而阻斷褪黑素受體1/2(MT1/2)則逆轉(zhuǎn)了這種作用，這表明褪黑素不僅可以減輕慢性LPS誘導(dǎo)的小鼠肺部破壞和慢性肺部炎癥，還可以減少壞死性凋亡的發(fā)生。因此，激活MT1/2也可能是一個抑制壞死性凋亡的位點。

5.2抑制線粒體自噬 Mizumura K等[22]在Beas-2B細胞中用線粒體自噬抑制劑Mdivi-1治療減少了體外壞死性凋亡的CS依賴性激活，并且還改善了CS暴露小鼠中CS誘導(dǎo)的黏液纖毛清除破壞，這表明線粒體自噬在壞死性凋亡中發(fā)揮了作用，Mdivi-1可減少CSE誘導(dǎo)的細胞死亡。這一結(jié)論提示我們抑制線粒體自噬途徑也可能是減少COPD發(fā)生發(fā)展的藥物靶點。Son ES等[35]的研究指出CSE可以通過誘導(dǎo)肺上皮細胞線粒體自噬和線粒體功能障礙導(dǎo)致線粒體自噬調(diào)節(jié)蛋白PTEN誘導(dǎo)的PINK1和線粒體裂變蛋白dynamin-1樣蛋白(DRP-1)的表達水平升高，但用槲皮素(QUE)處理上皮細胞可以抑制磷酸-DRP-1和磷酸-PINK1的表達，進一步來抑制CSE誘導(dǎo)的線粒體功能障礙和線粒體自噬。除了QUE，羅氟司特也可以通過抑制CSE誘導(dǎo)的線粒體功能障礙和線粒體自噬導(dǎo)致的細胞死亡進而減少肺部炎癥[36]。這兩項研究表明通過對線粒體自噬途徑的抑制，可以減少肺部炎癥及細胞死亡，進而減少COPD的發(fā)生。Dera AA等[37]的研究發(fā)現(xiàn)百里醌(Tq)不僅可以通過穩(wěn)定PINK1水平減少壞死性凋亡標(biāo)志物水平，還改善了由CSE引起的線粒體功能障礙，并顯著降低了線粒體自噬標(biāo)志物。也就是說，Tq對由CSE引起的人支氣管上皮細胞線粒體自噬依賴性壞死性凋亡具有保護作用，但其具體作用機制目前在體內(nèi)研究并不詳盡。

綜上所述，大量研究已經(jīng)在線粒體自噬及壞死性凋亡的調(diào)控機制上研究新的COPD治療靶點及藥物。相對以往的治療手段來講，現(xiàn)在提倡精準(zhǔn)治療，針對個體的精準(zhǔn)治療方法對于有效預(yù)防和治療COPD非常重要，可延緩其發(fā)生發(fā)展。大量的證據(jù)證明CS暴露可以促進COPD的發(fā)生發(fā)展，CS導(dǎo)致COPD的機制也成為治療COPD的重要靶點。通過現(xiàn)有的抑制線粒體自噬以及壞死性凋亡通路的研究，我們可以發(fā)現(xiàn)，正確的阻斷傳導(dǎo)通路，可以明顯減少COPD的發(fā)生發(fā)展。這也說明未來的研究可以在傳導(dǎo)通路的其他位點上進行更深一步的探索。

6 ZBP1與COPD

以往的研究大致解釋了壞死性凋亡與COPD的關(guān)系以及壞死性凋亡如何在COPD中進行調(diào)控，并且有相關(guān)研究揭示了線粒體自噬可以促進上皮細胞的壞死性凋亡，進一步導(dǎo)致COPD的發(fā)生，但是這一機制目前尚未完全闡明，仍需進一步研究。ZBP1不僅是病毒RNA的產(chǎn)物，并且還是內(nèi)源性核酸配體的關(guān)鍵先天免疫傳感器，它可以通過與細胞質(zhì)中的核酸相互作用，從而誘導(dǎo)NF-κB和感染時調(diào)節(jié)因子的活化，隨后誘導(dǎo)IFN和炎性細胞因子的表達，進而參與細胞的程序性死亡[38]。Lee S等[39]發(fā)現(xiàn)黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)、熱蛋白(pyrin)、ZBP1、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(ASC)、半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-1(Caspase-1)、半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-8(Caspase-8)、RIPK3、RIPK1、Fas相關(guān)死亡域蛋白(FADD)等組成一個大型多蛋白復(fù)合物，共同驅(qū)動炎性細胞死亡。有研究指出，ZBP1通過RHIM結(jié)構(gòu)域與激酶RIPK1、RIPK3相互作用，在不同條件下作為程序性細胞死亡和炎癥反應(yīng)的中心調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用[40]。當(dāng)Caspase-8被阻斷時，表達高水平ZBP1的細胞會發(fā)生壞死性凋亡，并且ZBP1會與細胞中的內(nèi)源性RNA交聯(lián)，這表明ZBP1可以感知自身RNA的模型，但僅在足夠水平的下游信號組件(如RIPK3)可用時才參與壞死性凋亡機制[41]。研究發(fā)現(xiàn)ZBP1可參與腫瘤等多種細胞壞死性疾病的發(fā)生與發(fā)展[42]，例如：ZBP1在臨床前癌癥模型的腫瘤發(fā)展過程中介導(dǎo)腫瘤壞死，并發(fā)現(xiàn)ZBP1表達在壞死腫瘤中明顯升高，其缺乏可在腫瘤發(fā)展過程中阻止腫瘤壞死并抑制轉(zhuǎn)移。Devos M等[43]發(fā)現(xiàn)ZBP1在RIPK1缺陷的角質(zhì)形成細胞中誘導(dǎo)細胞內(nèi)在的ZBP1-RIPK3-MLKL促壞死級聯(lián)信號，從而導(dǎo)致炎癥性皮膚病?，F(xiàn)有研究已證實在人類COPD肺組織中PINK1和RIPK3的表達升高[22]。并且CSE誘導(dǎo)的MLKL磷酸化在體外和體內(nèi)都依賴于RIPK3[25]。Wang Y等[24]認(rèn)為CS誘導(dǎo)的氣道上皮細胞炎癥反應(yīng)和黏液過度產(chǎn)生可能通過壞死性凋亡的上調(diào)和隨后激活NF-κB和AP-1途徑發(fā)生。且ZBP1可以與RIPK3相互作用，還可以誘導(dǎo)NF-κB途徑進一步調(diào)控壞死性凋亡[18,38]。

綜上所述，這些研究提示ZBP1可參與細胞壞死性凋亡的調(diào)控。而壞死性凋亡又可參與COPD的發(fā)生發(fā)展，兩者是否存在一定的聯(lián)系，鑒于目前ZBP1與COPD的關(guān)系研究較少，仍需進一步的探索。

7 展望與研究

細胞壞死性凋亡作為一種程序性死亡方式，現(xiàn)有研究已提示其與多種疾病的發(fā)生機制密切相關(guān)。目前COPD與壞死性凋亡之間關(guān)系的研究多在基礎(chǔ)實驗中進行，在人類的研究中較少，不能更好的指導(dǎo)用藥。并且壞死性凋亡通路的分子機制以及各級信號分子的關(guān)系仍未研究透徹，這些不同的信號傳導(dǎo)通路分子可能是提高COPD治療效果的潛在方向之一。ZBP1作為壞死性凋亡調(diào)控機制中關(guān)鍵的蛋白，但目前尚未見到針對ZBP1在COPD中的作用的相關(guān)研究。那么，COPD中肺上皮細胞的壞死性凋亡是否與肺上皮細胞中ZBP1的過表達相關(guān)？我們是否可以圍繞ZBP1對COPD的壞死性凋亡調(diào)控機制行進一步的研究？以上問題有待解決。同時，為了更好對COPD進行有效治療，我們?nèi)孕枰^續(xù)研究如何合理應(yīng)用相關(guān)靶點抑制劑才能更好的阻止COPD的進展，進而改善臨床預(yù)后。