吳藝敏 董靜 馬小五 李妙 汪珺莉 徐春燕 張平洋

2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告［1］顯示，乳腺癌已成為全球最常見的癌癥和第5大癌癥死亡原因。其中，浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）是乳腺癌最常見的組織學(xué)類型，約占乳腺癌總數(shù)的75%～80%［2］。IDC的腫瘤細(xì)胞可以突破基底膜，轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處，其高轉(zhuǎn)移和侵襲性是患者死亡的主要原因［2-3］。而乳腺導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）的腫瘤細(xì)胞局限于導(dǎo)管系統(tǒng)，未突破基底膜，是一類非浸潤性癌，占每年新發(fā)乳腺癌病例的20%～25%［3-4］。與IDC相比，DCIS預(yù)后良好，患者10年生存率達(dá)98%［4］。由于兩者的臨床治療原則及預(yù)后存在差異，術(shù)前準(zhǔn)確鑒別意義重大。超聲是目前廣泛使用的乳腺癌早期篩查手段，但傳統(tǒng)二維超聲診斷乳腺癌類型的效能較低［5］。自動(dòng)乳腺全容積成像（automated breast volume scanner，ABVS）是一種三維成像技術(shù)，能夠多切面、多角度地觀察乳腺病灶，其冠狀面圖像稱為“手術(shù)視圖”，可有效彌補(bǔ)二維超聲的不足［5］。聲輻射力脈沖成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）通過測量病灶組織硬度，可提供較二維超聲更為豐富的信息?；诖?，本研究聯(lián)合ABVS及ARFI構(gòu)建列線圖模型術(shù)前鑒別DCIS與IDC，旨在為制定臨床個(gè)體化方案及精準(zhǔn)醫(yī)療提供循證依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

選取2020年11月至2021年10月我院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為DCIS或IDC患者150例，均為女性，年齡30～85歲，平均（55.48±11.45）歲；分為DCIS組39例（39個(gè)病灶）和IDC組111例（111個(gè)病灶）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①ABVS影像、ARFI彈性圖像、臨床、病理資料完整；②術(shù)前未經(jīng)手術(shù)、放療、化療、激素及靶向等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受新輔助化療、激素及靶向治療；②既往乳腺手術(shù)史。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，作為回顧性研究免除知情同意。

二、儀器與方法

1.超聲檢查：使用西門子Acuson S 2000彩色多普勒超聲診斷儀，9L4高頻探頭，頻率7～14 MHz；配備ABVS系統(tǒng)，14L5BV自由臂容積探頭，頻率5～14 MHz。受檢者取仰臥位，首先使用14L5高頻探頭對雙側(cè)乳腺按順時(shí)針進(jìn)行掃查，記錄病灶的位置、最大徑、內(nèi)部回聲、形態(tài)、邊界、縱橫比、微分葉、微鈣化、皺縮征、導(dǎo)管擴(kuò)張、后方回聲及腋窩淋巴結(jié)是否腫大，并對血流信號(hào)進(jìn)行Adler分級(jí)。然后啟動(dòng)ARFI的聲觸診組織成像（virtual touch tissue imaging，VTI）和聲觸診組織定量（virtual touch tissue quantification，VTQ）模式，囑受檢者屏住呼吸，同時(shí)避免加壓及傾斜探頭，避開可見的鈣化和囊性成分，將感興趣區(qū)放置在病灶實(shí)性部分，獲得滿意的VTI、VTQ圖像并記錄VTI評(píng)分、VTQ值，重復(fù)測量5次取平均值。隨后使用ABVS對雙側(cè)乳腺進(jìn)行冠狀面、矢狀面、橫斷面掃查并自動(dòng)上傳數(shù)據(jù)至ABVS工作站，通過多平面重建獲得病灶的ABVS圖像。上述操作和圖像評(píng)估均由兩名具有8年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師獨(dú)立完成，意見不一時(shí)協(xié)商解決。

2.乳腺鉬靶檢查：使用美國GE全數(shù)字化乳腺鉬靶儀，受檢者取站立位，常規(guī)行頭足軸位和內(nèi)外側(cè)斜位攝片，必要時(shí)加照局部加壓放大像。根據(jù)腺體厚度自動(dòng)設(shè)置曝光條件：電壓20～40 kV，電流時(shí)間積90～140 mAs。圖像分析由兩名具有豐富鉬靶診斷經(jīng)驗(yàn)的放射醫(yī)師完成，意見不一時(shí)協(xié)商解決。參考第5版美國放射學(xué)會(huì)發(fā)布的乳腺鉬靶影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)分類標(biāo)準(zhǔn)，記錄鉬靶表現(xiàn)，包括有無鈣化、局部不對稱、結(jié)構(gòu)扭曲、鉬靶陰性結(jié)果（未見異常）及乳腺背景（致密型和非致密型）。

3.臨床資料收集：收集患者臨床資料，包括年齡、月經(jīng)狀態(tài)、妊娠次數(shù)、病理類型。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0及R4.1.2統(tǒng)計(jì)軟件，服從或近似服從正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布或（和）方差不齊的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。采用多因素Logistic回歸分析鑒別DCIS與IDC的影響因素。構(gòu)建各參數(shù)鑒別DCIS與IDC的列線圖模型。繪制受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)該模型的診斷效能，曲線下面積（AUC）比較采用DeLong檢驗(yàn)；Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)并繪制校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)該模型的擬合優(yōu)度及校準(zhǔn)度；3折交叉驗(yàn)證評(píng)估該模型的穩(wěn)定性及泛化能力；決策曲線評(píng)估該模型的臨床獲益。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組臨床資料、超聲及鉬靶檢查結(jié)果

DCIS組39個(gè)病灶中，ABVS表現(xiàn)為低回聲腫塊21個(gè)，紊亂低回聲區(qū)13個(gè)，囊實(shí)性腫塊5個(gè)；其中33個(gè)有鉬靶結(jié)果，表現(xiàn)為腫塊伴鈣化13個(gè)，毛刺狀腫塊影8個(gè)，單純鈣化8個(gè)，局部不對稱4個(gè)。IDC組111個(gè)病灶中，ABVS表現(xiàn)為低回聲腫塊73個(gè)，紊亂低回聲區(qū)32個(gè)，囊實(shí)性腫塊6個(gè)；其中96個(gè)有鉬靶結(jié)果，表現(xiàn)為腫塊伴鈣化27個(gè)，毛刺狀腫塊影36個(gè)，單純鈣化15個(gè)，局部不對稱14個(gè)，未見異常4個(gè)。

單因素分析顯示：兩組縱橫比、微分葉、微鈣化、導(dǎo)管擴(kuò)張、皺縮征、冠狀面特征、VTI評(píng)分、VTQ值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1和圖1，2。

圖1 DCIS組患者（女，52歲）ABVS和ARFI圖

表1 兩組臨床資料、超聲及鉬靶表現(xiàn)比較

二、多因素Logistic回歸分析結(jié)果

以病理類型（DCIS或IDC）為因變量，單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的8個(gè)參數(shù)為自變量，納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示縱橫比、微分葉、冠狀面特征（蟲噬征、匯聚征）、VTQ值是鑒別DCIS與IDC的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05）。見表2。上述各變量方差膨脹因子＜10，容差＞0.1，表明不存在多重共線性。

表2 多因素Logistic回歸分析鑒別DCIS與IDC的影響因素

三、列線圖模型的建立與驗(yàn)證

1.基于縱橫比、微分葉、冠狀面特征、VTQ值構(gòu)建的鑒別DCIS與IDC的列線圖模型見圖3。ROC曲線顯示，該模型具有良好的鑒別診斷效能，AUC為0.787［95%可信區(qū)間（CI）：0.703～0.871］，靈敏度為82.9%，特異度為64.1%。見圖4。

圖3 ABVS聯(lián)合ARFI鑒別DCIS與IDC的列線圖模型

圖4 列線圖模型鑒別DCIS與IDC的ROC曲線圖

2.Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示，列線圖模型預(yù)測值與實(shí)際觀測值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.558，P=0.592），提示該模型具有較好的擬合優(yōu)度。校準(zhǔn)曲線顯示，該模型預(yù)測概率與病理結(jié)果具有較好的一致性（C-index：0.787）。見圖5。臨床決策曲線分析顯示，當(dāng)閾值概率在0.06～0.70、0.85～0.90時(shí)，使用列線圖模型鑒別DCIS與IDC的凈獲益大于臨床全部按DCIS或IDC進(jìn)行治療。見圖6。

圖5 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線圖

圖6 臨床決策曲線圖

圖2 IDC組患者（女，50歲）ABVS和ARFI圖

3.3折交叉驗(yàn)證顯示，該模型具有較好的穩(wěn)定性，AUC分別為0.774（95%CI：0.621～0.926）、0.780（95%CI：0.616～0.943）、0.749（95%CI：0.604～0.894），靈 敏 度 分 別 為78.6%、100%、52.9%，特異度分別為77.8%、47.6%、87.9%，平均AUC為0.768。見圖7。

圖7 3折交叉驗(yàn)證的ROC曲線圖

4.Delong檢驗(yàn)結(jié)果顯示，VTQ值、冠狀面特征、微分葉、縱橫比單獨(dú)應(yīng)用的AUC分別為0.656、0.637、0.652、0.634，與列線圖模型的AUC比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 列線圖模型及各獨(dú)立影響因素鑒別DCIS與IDC的診斷效能

討 論

乳腺癌是一種具有高度異質(zhì)性的腫瘤，其預(yù)后與腫瘤的大小、組織學(xué)級(jí)別、亞型和淋巴結(jié)狀態(tài)有關(guān)［6］。DCIS被普遍認(rèn)為是IDC的前驅(qū)病變，若DCIS不經(jīng)治療最終可能發(fā)展為IDC。ABVS是臨床常用診斷乳腺腫塊的三維技術(shù)，不依賴操作者手法，可以多切面提供整個(gè)乳房的數(shù)據(jù)［7］，但存在難以獲取病灶組織硬度信息的局限，而乳腺癌病灶通常具有較高的硬度值?；诖耍狙芯繕?gòu)建了基于ABVS聯(lián)合ARFI術(shù)前鑒別診斷DCIS與IDC的列線圖模型并探討其臨床價(jià)值，旨在為制定臨床個(gè)體化方案及精準(zhǔn)醫(yī)療提供循證依據(jù)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，縱橫比、微分葉、冠狀面特征、VTQ值是鑒別DCIS與IDC的獨(dú)立影響因素，ROC曲線分析顯示，基于上述變量構(gòu)建的列線圖模型鑒別DCIS與IDC的AUC為0.787，高于各獨(dú)立影響因素單獨(dú)應(yīng)用（均P＜0.05）。提示列線圖模型對DCIS與IDC具有較高的鑒別診斷效能，3折交叉驗(yàn)證也反映該模型具有較好的泛化能力。本研究構(gòu)建的列線圖模型由4個(gè)術(shù)前超聲檢查容易獲取的參數(shù)組成，鑒別診斷效能中等偏上，較既往納入病理參數(shù)的預(yù)測模型［8］更簡便且無侵入性，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值?？v橫比定義為病灶前后徑與左右徑比值；微分葉定義為病灶邊緣不光整，可見微小分葉向周邊組織延伸［9］。畢玉等［10］對64例DCIS和80例導(dǎo)管內(nèi)癌伴微浸潤（DCISM）患者進(jìn)行分析，結(jié)果表明DCIS病灶邊緣多較光整，邊緣不光整是DCISM的危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)DCIS病灶多表現(xiàn)為縱橫比＜1、邊緣較光整；而IDC病灶多表現(xiàn)為縱橫比＞1，邊緣呈微分葉，與既往研究［13］結(jié)果一致。分析原因?yàn)镮DC呈浸潤性生長，可因侵犯周圍組織呈蟹足樣；而DCIS僅局限于導(dǎo)管系統(tǒng)及終末小葉單位，大多沿導(dǎo)管長軸生長，未突破基底膜，不侵犯周圍間質(zhì)，故病灶整體邊緣較IDC規(guī)則。

研究［5，11］表明ABVS冠狀面特征對乳腺占位性疾病具有較好的診斷價(jià)值。譚艷娟等［12］對258例乳腺惡性病灶冠狀面特征進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)浸潤性乳腺癌冠狀面匯聚征發(fā)生率高于非浸潤性乳腺癌（P＜0.05）。嚴(yán)麗霞等［13］發(fā)現(xiàn)蟲噬征是腫瘤局部浸潤的表現(xiàn)，聯(lián)合匯聚征診斷乳腺惡性病灶的AUC為0.941。本研究結(jié)果顯示，冠狀面特征（匯聚征、蟲噬征）是鑒別DCIS與IDC的獨(dú)立影響因素，但其AUC為0.634（95%CI：0.477～0.846），鑒別診斷效能較低。分析其原因，匯聚征及蟲噬征提示病灶向周圍浸潤及對周圍組織的誘導(dǎo)和牽拉，在部分炎性病灶和硬化性腺病中也可表現(xiàn)為該征象。

ARFI包括VTI和VTQ，前者通過評(píng)分法半定量評(píng)估病灶硬度，后者通過計(jì)算剪切波速度定量反映病灶硬度。既往研究［14］通過比較118例乳腺惡性病灶彈性測值，發(fā)現(xiàn)DCIS組與IDC組病灶在腫瘤中心及邊緣區(qū)域的剪切波速度比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且診斷靈敏度和特異度均高于80%。Shin等研究［15］表明，高級(jí)別腫瘤在彈性成像上常表現(xiàn)出更高的硬度，IDC的最大硬度高于DCIS（P＜0.05）。本研究單因素分析結(jié)果也表明，IDC較DCIS具有更高的VTQ值和VTI評(píng)分（均P＜0.05）；多因素Logistic回歸分析表明，VTQ值是鑒別IDC與DCIS的獨(dú)立影響因素（OR=1.180，P＜0.05）。提示隨著彈性值增大，DCIS升級(jí)為IDC的風(fēng)險(xiǎn)亦升高。其病理學(xué)基礎(chǔ)為隨著組織學(xué)升級(jí)及腫瘤進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞增殖、彈力纖維增生并向瘤周組織浸潤導(dǎo)致病灶硬度增加。

與DCIS相關(guān)的典型特征是鈣化。研究［16］表明75%的DCIS病灶鉬靶可見鈣化。本研究DCIS組39個(gè)病灶中鉬靶表現(xiàn)為可疑惡性鈣化伴或不伴腫塊影21例（63.7%），低于既往研究結(jié)果。分析原因?yàn)椋孩貲CIS組病例數(shù)較少，有鉬靶結(jié)果者僅33例，可能具有一定的選擇偏倚；②本研究中致密型乳腺占比超過90%，致密型腺體背景會(huì)導(dǎo)致鉬靶的敏感性降低，微鈣化可能被忽略，尤其是無定形和點(diǎn)狀的微鈣化。而超聲檢查不受乳腺密度影響，可進(jìn)行多模態(tài)評(píng)估，是目前我國最常用的乳腺癌篩查及診斷的影像學(xué)方法。Watanabe等［17］在一項(xiàng)大型多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，DCIS最常見的超聲表現(xiàn)為邊界不清的乳腺低回聲區(qū)或低回聲腫塊。Gupta等［18］研究發(fā)現(xiàn)將鉬靶作為金標(biāo)準(zhǔn)，ABVS對微鈣化的檢測靈敏度為95.0%，特異度為87.8%，準(zhǔn)確率為91.0%。原因?yàn)锳BVS冠狀面與鉬靶的頭足位相符，對不伴腫塊的微鈣化顯示率較傳統(tǒng)二維超聲顯著提高，同時(shí)還能直觀顯示鈣化分布的范圍。本研究DCIS組術(shù)前ABVS表現(xiàn)為低回聲腫塊21個(gè)，紊亂低回聲區(qū)13個(gè)，囊實(shí)性腫塊5個(gè)，伴微鈣化23個(gè)，微鈣化檢出率與鉬靶相當(dāng)，表明ABVS可作為傳統(tǒng)超聲及鉬靶的有力補(bǔ)充，具有廣闊的應(yīng)用前景。

本研究的局限性：①樣本量較少，尤其是DCIS組病例數(shù)較少，后續(xù)擬擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究；②為單中心研究，僅通過內(nèi)部交叉驗(yàn)證在一定程度上說明模型較可靠，未進(jìn)行外部驗(yàn)證；③為回顧性研究，存在選擇偏倚，如DCIS患者腋窩淋巴結(jié)腫大比例較高。

綜上所述，本研究成功建立基于ABVS聯(lián)合ARFI鑒別診斷DCIS與IDC的列線圖模型，并證實(shí)該模型具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，可為術(shù)前無創(chuàng)預(yù)測及判斷預(yù)后提供一種可視化診斷方法。