禹杭遠(yuǎn) 楊靜 李永佳 張惠琴 付強(qiáng) 龔浠平 杜麗娟

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）在成年人中的發(fā)生率約15%～35%［1］，其與各種病理狀態(tài)相關(guān)，包括隱源性卒中、偏頭痛、減壓病、睡眠暫停等［2］。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）及經(jīng)食管右心聲學(xué)造影（contrast transesophageal echocardiography，cTEE）可以清晰顯示卵圓孔的結(jié)構(gòu)特征，對(duì)PFO的診斷具有較高的特異度（92%）和靈敏度（89%）［3］。本研究將合并PFO的隱源性卒中患者與偏頭痛患者的聲像圖表現(xiàn)進(jìn)行對(duì)比，分析二者間的差異，旨在從解剖上為其病因?qū)W診斷提供依據(jù)，輔助臨床早期精準(zhǔn)治療。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2018年1月至2021年4月于我院就診的隱源性卒中患者163例（隱源性卒中組）和偏頭痛患者328例（偏頭痛組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床及超聲檢查資料完整；②隱源性卒中組患者為首次或反復(fù)出現(xiàn)的急性缺血性卒中，頭顱CT或MRI有明確的陽性表現(xiàn)，并經(jīng)TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)［4］判斷為隱源性卒中；③偏頭痛組患者均為頑固性或慢性偏頭痛，根據(jù)國際頭痛指南［5］確診，病程＞1年，既往超過2種藥物治療無效，頭顱CT或MRI無明確的陽性表現(xiàn)；④均經(jīng)TEE、cTEE檢查證實(shí)存在PFO；⑤年齡＜60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整或超聲檢查數(shù)據(jù)缺失，Valsalva動(dòng)作配合差；②合并存在房間隔缺損等心臟結(jié)構(gòu)性疾??；③偏頭痛與隱源性卒中共患病者；④存在潛在的心臟栓塞源（心房顫動(dòng)、二尖瓣狹窄和心內(nèi)血栓）；⑤合并其他類型頭痛患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選者均知情同意。

二、儀器與方法

1.TEE檢查：使用西門子Acuson S 2000彩色多普勒超聲診斷儀，Z6-MS經(jīng)食管超聲探頭，頻率3.0～7.0 MHz。術(shù)前排除檢查禁忌癥，檢查時(shí)患者取左側(cè)臥位，連接胸導(dǎo)聯(lián)心電圖，在肘靜脈留置靜脈通路，經(jīng)食管插入探頭，調(diào)整探頭角度直至清晰顯示卵圓孔瓣形態(tài)。囑患者行Valsalva動(dòng)作，效果欠佳時(shí)可通過檢查醫(yī)師按壓患者腹部以增加Valsalva動(dòng)作釋放時(shí)右房與左房的壓力階差，以聲像圖觀察到原發(fā)隔凸入左房則認(rèn)為Valsalva動(dòng)作有效。于靜息狀態(tài)及Valsalva動(dòng)作下分別觀察卵圓窩處原發(fā)隔的擺動(dòng)、原發(fā)隔與繼發(fā)隔之間是否存在裂隙，應(yīng)用彩色多普勒觀察是否有過隔血流信號(hào)。

2.cTEE檢查：在TEE檢查基礎(chǔ)上，于靜息狀態(tài)下推注造影劑（由8 ml生理鹽水、1 ml空氣和1 ml自體血液均勻混合30次以上制備而成），聲像圖示右房顯影后，觀察左房?jī)?nèi)是否有微氣泡顯影、微氣泡來源及數(shù)量，評(píng)估是否存在肺動(dòng)、靜脈畸形。間隔5～10 min待造影劑消退后，囑患者行Valsalva動(dòng)作，效果欠佳時(shí)可通過檢查醫(yī)師配合完成，同時(shí)推注造影劑，觀察到右心系統(tǒng)顯影時(shí)，囑患者迅速放松，觀察左房?jī)?nèi)是否有微氣泡顯影及其數(shù)量，記錄顯影時(shí)間。測(cè)量參數(shù)主要包括：靜息狀態(tài)和Valsalva動(dòng)作下右房面開口徑、左房面開口徑，以及卵圓孔通道長度、原發(fā)隔擺動(dòng)度、繼發(fā)隔厚度、PFO來源的右向左分流（right-to-left shunt，RLS）程度等。右房面開口徑、左房面開口徑分別為收縮末期測(cè)得原發(fā)隔與繼發(fā)隔間入口及出口距離；卵圓孔通道長度為測(cè)量原發(fā)隔與繼發(fā)隔的最大重疊；原發(fā)隔擺動(dòng)度為原發(fā)隔隨心動(dòng)周期從中線進(jìn)入右房或左房的距離總和。PFO-RLS程度即對(duì)微氣泡數(shù)量進(jìn)行半定量分級(jí)［6］：①少量，即每幀圖像上左房可見3～10個(gè)微泡（1級(jí)）；②中等量，即每幀圖像上左房可見11～30個(gè)微泡/幀（2級(jí)）；③大量，即每幀圖像上左房可見＞30個(gè)微泡/幀（3級(jí)），或左房?jī)?nèi)充滿微泡。

3.一般資料收集：查閱病歷，收集入組患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史等。借助傾向性評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM）消除觀察性研究中的選擇偏倚及對(duì)預(yù)后有重要影響的因素在組間分布的不均衡性，完成患者1∶1匹配，然后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

4.隨訪及預(yù)后：對(duì)部分進(jìn)行PFO介入封堵治療的偏頭痛患者，隨訪記錄是否有新發(fā)心律失常、封堵器位置和形態(tài)、近期頭痛發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間，并進(jìn)行疼痛程度（NRS）評(píng)分、頭痛影響測(cè)定（HIT-6）評(píng)分。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析發(fā)生隱源性卒中的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料比較

PSM前，兩組性別、年齡、抽煙史、飲酒史比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。將性別、年齡、抽煙史、飲酒史作為匹配變量進(jìn)行1∶1匹配操作，共有93對(duì)患者匹配成功。PSM后，兩組性別、年齡、抽煙史、飲酒史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 PSM前后兩組一般資料比較

二、PSM后兩組超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

隱源性卒中組靜息狀態(tài)和Valsalva動(dòng)作下右房面開口徑、左房面開口徑均大于偏頭痛組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組原發(fā)隔擺動(dòng)度、卵圓孔通道長度、繼發(fā)隔厚度、PFO-RLS程度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1，2和表2。

表2 PSM后兩組超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

圖1 偏頭痛組患者（男，23歲）TEE和cTEE圖

圖2 隱源性卒中組患者（男，45歲）TEE和cTEE圖

三、多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量及PFO-RLS設(shè)為自變量，將是否發(fā)生隱源性卒中設(shè)為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示Valsalva動(dòng)作下右房面開口徑（OR=1.461，95%可信區(qū)間：1.061～2.013，P=0.020）、左房面開口徑（OR=2.186，95%可信區(qū)間：1.275～3.748，P=0.004）均是隱源性卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析

四、隨訪及預(yù)后

本研究偏頭痛組中有104例患者完成了PFO介入封堵治療，術(shù)后均未發(fā)現(xiàn)封堵器移位、嵌頓，卵圓窩處未見明顯過隔微氣泡，其中67例患者頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間、NRS評(píng)分、HIT-6評(píng)分均較術(shù)前下降；37例患者頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間無明顯變化，但NRS評(píng)分、HIT-6評(píng)分較術(shù)前下降。

討 論

目前偏頭痛的病因尚未明確，可能與遺傳、內(nèi)分泌和代謝、精神及飲食等多種因素相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。研究［7］證實(shí)偏頭痛與PFO存在相關(guān)性。PFO引起偏頭痛發(fā)生的機(jī)制多傾向于反常栓塞學(xué)說［8］，即右心系統(tǒng)的微栓子通過未閉合的卵圓孔繞過肺組織的濾過作用直接進(jìn)入左房到達(dá)腦循環(huán)，造成短暫的腦動(dòng)脈供血區(qū)低灌注［9］；或PFO作為心房間的異常通道使高濃度代謝物質(zhì)繞過肺部單胺氧化酶的氧化直接進(jìn)入體循環(huán)，激活腦血管和三叉神經(jīng)系統(tǒng)，使神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、降鈣素基因相關(guān)肽等物質(zhì)釋放，從而誘發(fā)偏頭痛［10］。在其致病機(jī)制中短暫低灌注和神經(jīng)遞質(zhì)之間又可以通過正反饋調(diào)節(jié)相互促進(jìn)［11］。另外，當(dāng)來自靜脈（尤其是下肢深靜脈）的較大栓子通過PFO異常通道進(jìn)入大腦動(dòng)脈后可堵塞小動(dòng)脈引起缺血性腦卒中［12］。目前有研究［13］認(rèn)為具有特定解剖特征的PFO患者更容易發(fā)生缺血性腦卒中，故臨床早期準(zhǔn)確識(shí)別具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的PFO對(duì)隱源性卒中的預(yù)防及治療至關(guān)重要。

PFO在隱源性卒中患者中的比例明顯高于普通人群，研究［14］認(rèn)為在無其他明確原因的PFO合并隱源性卒中患者中，PFO在大多數(shù)情況下起直接作用，但無法確定PFO是否在任何特定患者中均存在因果關(guān)系。研究［15］報(bào)道PFO的形態(tài)學(xué)特征與隱源性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有很大的關(guān)聯(lián)，PFO通道大小、房間隔擺動(dòng)度和RLS均是發(fā)生隱源性卒中的危險(xiǎn)因素。本研究中隱源性卒中組右房面開口徑、左房面開口徑均大于偏頭痛組，尤其在Valsalva動(dòng)作下更加明顯（均P＜0.05）。通過對(duì)隱源性卒中的PFO聲像圖表現(xiàn)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Valsalva動(dòng)作下右房面開口徑、左房面開口徑均是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，應(yīng)用TEE對(duì)缺血性腦卒中或偏頭痛患者進(jìn)行PFO篩查時(shí)，應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估PFO的結(jié)構(gòu)［16］，尤其是Valsalva動(dòng)作下可將PFO通道大小結(jié)合反常栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分［17］進(jìn)行綜合分析，有助于選擇更佳、更具有針對(duì)性的治療措施。

偏頭痛與PFO間存在一定聯(lián)系早已得到認(rèn)可［18］，本研究中偏頭痛組右房面開口徑、左房面開口徑雖小于隱源性卒中組（均P＜0.05），但相關(guān)影像學(xué)檢查（CT、MRI等）均為陰性，表明引起偏頭痛發(fā)作的多為微小栓子或靜脈血中的化學(xué)因子。本研究偏頭痛組中有104例患者進(jìn)行了PFO介入封堵治療，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)67例癥狀明顯改善，進(jìn)一步說明了PFO與偏頭痛之間存在密切聯(lián)系，臨床對(duì)同時(shí)合并PFO通道較大的偏頭痛患者，建議應(yīng)盡早行PFO介入封堵治療，從而緩解偏頭痛癥狀并預(yù)防腦卒中的發(fā)生。

研究［19］認(rèn)為RLS在疾病發(fā)生過程中具有重要作用，不同疾病的RLS程度不同，隱源性卒中RSL程度多為2～3級(jí)，而偏頭痛則多為1～2級(jí)。本研究中隱源性卒中組PFO-RLS程度與偏頭痛組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且其并非隱源性卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素。分析原因可能是TEE檢查具有半侵入性，部分患者在檢查時(shí)Valsalva動(dòng)作配合欠佳，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確。既往研究［20］也證明經(jīng)胸右心聲學(xué)造影檢查在評(píng)估大量RLS時(shí)明顯優(yōu)于cTEE。

本研究的局限性：①作為回顧性、單中心研究，樣本量相對(duì)較??；②缺少無癥狀對(duì)照組；③部分PFO患者的首發(fā)癥狀雖為偏頭痛，但常在出現(xiàn)腦卒中癥狀后就診，忽略了早期偏頭痛癥狀；④由于TEE為半侵入性檢查，部分患者行Valsalva動(dòng)作配合欠佳，可能導(dǎo)致對(duì)PFO-RSL程度的評(píng)估存在一定誤差。有待后續(xù)進(jìn)行多中心、大樣本的深入研究。

綜上所述，TEE和cTEE可以觀察PFO合并隱源性卒中患者靜息狀態(tài)及Valsalva動(dòng)作下右房面開口徑、左房面開口徑均大于PFO合并偏頭痛患者，且Valsalva動(dòng)作下右房面開口徑、左房面開口徑均是隱源性卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。