劉乘光，徐巧茜，陳楚寒，寧桂蘭

隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展及人口老齡化、城鎮(zhèn)化進(jìn)程加速，我國心血管疾病患病率不斷上升[1]，報道顯示，目前我國心力衰竭（heart failure，HF）患者已達(dá)890萬，且HF患病率和發(fā)病率仍呈持續(xù)上升趨勢[2]。當(dāng)前慢性HF的早期診斷及預(yù)防仍是一個備受關(guān)注的問題，且越來越多的學(xué)者關(guān)注到同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）在HF發(fā)生、發(fā)展中所起的作用[3]。Hcy是一種機(jī)體必需氨基酸，機(jī)體幾乎每個細(xì)胞的代謝過程均包含Hcy的代謝，若機(jī)體生理狀態(tài)發(fā)生異常，Hcy代謝就會發(fā)生障礙，而機(jī)體大量蓄積Hcy可使血管產(chǎn)生變異性，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，引起血管內(nèi)皮損傷和心室重構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致HF、心肌梗死等不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險增加[4]。既往關(guān)于Hcy與HF相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性的Meta分析發(fā)表時間較早，且結(jié)論不夠全面，故本研究采用Meta分析方法評價血清Hcy水平與HF相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性，以期為血清Hcy水平與HF相關(guān)性的進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：病例-對照研究、橫斷面研究、隊列研究；（2）研究對象：HF患者，無年齡、性別、病程、國籍、種族的限制；（3）語種為中文或英文；（4）結(jié)局指標(biāo)：血清Hcy水平與HF相關(guān)指標(biāo)〔N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、E/A比值、室間隔基底段厚度（interventricular septum thickness，IVS）、紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）分級〕的相關(guān)系數(shù)（r值或rs值）。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表的研究；（2）動物實(shí)驗(yàn)、會議摘要、病例報告、指南、信件、綜述、Meta分析；（3）碩、博士論文；（4）與主題無關(guān)文獻(xiàn)；（5）數(shù)據(jù)不完整、無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（6）無主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；（7）數(shù)據(jù)存在錯誤的文獻(xiàn)；（8）數(shù)據(jù)重合文獻(xiàn)；（9）不能獲得全文的文獻(xiàn)；（10）無明確納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的血清H c y水平與H F相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性的研究，檢索時限為建庫至2022年3月。中文檢索詞為：“心臟失代償”“心功能衰竭”“心衰”“心力衰竭”“心功能不全”“半胱氨酸” “皮爾遜”“斯皮爾曼”，英文檢索詞為：“heart failure”“cardiac failure”“cardiac insufficiency”“HF”“heart decompensation”“myocardial failure”“hyperhomocysteinemia”“homocysteine” “Hcy”“Pearson”“Spearman”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。提取的資料包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、患者年齡、地區(qū)、結(jié)局指標(biāo)｛HF患者血清Hcy水平與HF相關(guān)指標(biāo)（NT-proBNP、BNP、LVEF、LVEDD、LVEDV、LVMI、LVPWT、E/A比值、IVS、NYHA分級）的相關(guān)系數(shù)（r值或rs值），本研究將rs值根據(jù)公式轉(zhuǎn)換為合并r值｝。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2名研究者采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS）[5]獨(dú)立評價納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，NOS評分滿分為9分，評分≤3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～5分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，≥6分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。r值需先進(jìn)行Fisher'sZ轉(zhuǎn)換[6]，之后將轉(zhuǎn)換出的Fisher'sZ值[6]和標(biāo)準(zhǔn)誤（Standard Error，SE）[7]輸入RevMan 5.4軟件，得出合并Fisher'sZ值，最后算出合并r值[7]，通過合并r值絕對值判斷兩者間的相關(guān)強(qiáng)度：0≤r＜0.2表示極弱相關(guān)或無相關(guān)，0.2≤r＜0.4為弱相關(guān)，0.4≤r＜0.6為中等程度相關(guān)，0.6≤r＜0.8為強(qiáng)相關(guān)，r≥0.8為極強(qiáng)相關(guān)。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.1且I2＜50%時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P≤0.1或I2≥50%時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并進(jìn)行敏感性分析，對報道HF患者血清Hcy水平與HF相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性的數(shù)量≥15篇的文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析。應(yīng)用漏斗圖評估報道HF患者血清Hcy水平與HF相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性的數(shù)量≥10篇文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，若個別研究偏離漏斗圖的可信區(qū)間，則進(jìn)一步采用Egger's檢驗(yàn)評估發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初檢共獲得文獻(xiàn)655篇，排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)184篇，經(jīng)閱讀文題和摘要排除文獻(xiàn)368篇，通過閱讀全文排除文獻(xiàn)35篇，最終納入文獻(xiàn)68篇[8-75]，其中中文文獻(xiàn)66篇[10-75]、英文文獻(xiàn)2篇[8-9]，總樣本量為7 058例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果Table 1 Basic characteristics of the included literature and the results of literature quality evaluation

（續(xù)表1）

2.2 Meta分析結(jié)果 Meta分析結(jié)果顯示，HF患者血清Hcy水平與NT-proBNP、BNP、LVEDD、LVEDV、LVMI、LVPWT、E/A比值、IVS、NYHA分級呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見圖2、表2。

圖2 HF患者血清Hcy水平與HF相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性的合并Fisher's Z值Figure 2 Merge Fisher's Z value of correlation between serum Hcy level and HF related indexes in HF patients

表2 HF患者血清Hcy水平與HF相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性的Meta分析結(jié)果Table 2 Meta analysis results of correlation between serum Hcy level and HF related indexes in HF patients

2.3 敏感性分析與亞組分析結(jié)果

2.3.1 報道HF患者血清Hcy水平與NT-proBNP相關(guān)性文獻(xiàn)報道HF患者血清Hcy水平與NT-proBNP相關(guān)性的26篇文獻(xiàn)[8-10，13，19-20，22，27，32，38，40，42，44，50，52，55-56，60-61，63-64，66-67，70，73-74]中，逐一剔除文獻(xiàn)后Meta分析結(jié)果基本一致，表明結(jié)果基本可靠。根據(jù)患者年齡進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，＜60歲、≥60歲HF患者血清Hcy水平與NT-proBNP均呈正相關(guān)（P＜0.05）。根據(jù)患者來源（地區(qū)）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，我國南方、我國北方、國外HF患者血清Hcy水平與NT-proBNP均呈正相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 HF患者血清Hcy水平與NT-proBNP相關(guān)性的亞組分析Table 3 Subgroup analysis of the correlation between serum Hcy level and NT-proBNP in HF patients

2.3.2 報道HF患者血清Hcy水平與BNP相關(guān)性文獻(xiàn) 報道HF患者血清Hcy水平與BNP相關(guān)性的17篇文獻(xiàn)[11-12，17-18，25-26，29-31，34，36-37，51，53，62，68，75]中，逐一剔除文獻(xiàn)后Meta分析結(jié)果基本一致，表明結(jié)果基本可靠。根據(jù)患者年齡進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，＜60歲、≥60歲HF患者血清Hcy水平與BNP均呈正相關(guān)（P＜0.05）。根據(jù)患者來源（地區(qū)）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，我國南方、我國北方HF患者血清Hcy水平與BNP均呈正相關(guān)（P＜0.05），見表4。

表4 HF患者血清Hcy水平與BNP相關(guān)性的亞組分析Table 4 Subgroup analysis of the correlation between serum Hcy level and BNP in HF patients

2.3.3 報道HF患者血清Hcy水平與LVEF相關(guān)性文獻(xiàn) 報道HF患者血清Hcy水平與LVEF相關(guān)性的39篇文獻(xiàn)[12-19，21，23，25，28-29，31-33，35，38-39，41-43，47，49-50，52，57，59，61-63，65-67，69，72-75]中，逐一剔除文獻(xiàn)后Meta分析結(jié)果基本一致，表明結(jié)果基本可靠。根據(jù)患者年齡進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，＜60歲、≥60歲HF患者血清Hcy水平與LVEF均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。根據(jù)患者來源（地區(qū)）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，我國南方、我國北方HF患者血清Hcy水平與LVEF均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表5。

表5 HF患者血清Hcy水平與LVEF相關(guān)性的亞組分析Table 5 Subgroup analysis of the correlation between serum Hcy level and LVEF in HF patients

2.3.4 報道HF患者血清Hcy水平與LVEDD相關(guān)性文獻(xiàn)

報道HF患者血清Hcy水平與LVEDD相關(guān)性的21篇文獻(xiàn)[12，15，17-19，21，23，31，39，41，45，47，50，57，59，62-63，69，72-74]中，逐一剔除文獻(xiàn)后Meta分析結(jié)果基本一致，表明結(jié)果基本可靠。根據(jù)患者年齡進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，＜60歲、≥60歲HF患者血清Hcy水平與LVEDD均呈正相關(guān)（P＜0.05）。根據(jù)患者來源（地區(qū)）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，我國南方、我國北方HF患者血清Hcy水平與LVEDD均呈正相關(guān)（P＜0.05），見表6。

表6 HF患者血清Hcy水平與LVEDD相關(guān)性的亞組分析Table 6 Subgroup analysis of the correlation between serum Hcy level and LVEDD in HF patients

2.3.5 報道HF患者血清Hcy水平與LVMI相關(guān)性文獻(xiàn) 報道HF患者血清Hcy水平與LVEDV相關(guān)性的2篇文獻(xiàn)[49，72]中，逐一剔除文獻(xiàn)后Meta分析結(jié)果基本一致，表明結(jié)果基本可靠。

2.3.6 報道HF患者血清Hcy水平與LVPWT相關(guān)性文獻(xiàn) 報道HF患者血清Hcy水平與LVPWT相關(guān)性的4篇文獻(xiàn)[19，21，33，45]中，逐一剔除文獻(xiàn)后Meta分析結(jié)果基本一致，表明結(jié)果基本可靠。

2.3.7 報道HF患者血清Hcy水平與NYHA分級相關(guān)性文獻(xiàn) 報道HF患者血清Hcy水平與NYHA分級相關(guān)性的11篇文獻(xiàn)[9，24，40，41，43，46，48，54，58，71，74]中，逐一剔除文獻(xiàn)后Meta分析結(jié)果基本一致，表明結(jié)果基本可靠。

2.4 發(fā)表偏倚分析結(jié)果 報道HF患者血清Hcy水平與NT-proBNP、BNP、LVEF、LVEDD、NYHA分級相關(guān)性文獻(xiàn)的漏斗圖散點(diǎn)分布基本對稱，Egger's檢驗(yàn)的P值分別為0.992、0.773、0.296、0.167、0.672，提示不存在發(fā)表偏倚，見圖3～7 。

圖3 報道HF患者血清Hcy水平與NT-proBNP相關(guān)性文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 3 Funnel diagram of literature reporting the correlation between serum Hcy level and NT-proBNP in HF patients

圖4 報道HF患者血清Hcy水平與BNP相關(guān)性文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 4 Funnel diagram of literature reporting the correlation between serum Hcy level and BNP in HF patients

圖5 報道HF患者血清Hcy水平與LVEF相關(guān)性文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 5 Funnel diagram of literature reporting the correlation between serum Hcy level and LVEF in HF patients

圖6 報道HF患者血清Hcy水平與LVEDD相關(guān)性文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 6 Funnel diagram of literature reporting the correlation between serum Hcy level and LVEDD in HF patients

圖7 報道HF患者血清Hcy水平與NYHA分級相關(guān)性文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 7 Funnel diagram of literature reporting the correlation between serum Hcy level and NYHA grading in HF patients

3 討論

HF是各類心臟疾病的終末階段，患者預(yù)后差，1年內(nèi)死亡率高達(dá)22.1%[76]，5年內(nèi)生存率不足56.0%，其中男性HF患者的5年生存率為55.8%，女性HF患者的5年生存率為49.5%[77]。HF患者在發(fā)病過程中反復(fù)住院，且當(dāng)病情進(jìn)展到晚期階段時，盡管接受了最大限度的治療，患者仍持續(xù)存在不適癥狀，其預(yù)后極差[78]。臨床上HF的癥狀和體征無明顯特異性，目前主要使用超聲心動圖檢查來確診，但其對于患者病情嚴(yán)重程度的評估有一定的局限性，而在原有超聲心動圖檢查基礎(chǔ)上結(jié)合多種血清生物標(biāo)志物如Hcy、NT-proBNP、BNP等可提高HF的臨床診斷及病情嚴(yán)重程度判斷的準(zhǔn)確性。目前，已有學(xué)者嘗試將Hcy聯(lián)合超聲心動圖指標(biāo)或HF相關(guān)血清生物標(biāo)志物用于HF的診斷，其中JIN等[79]首次對Hcy升高與HF之間的相關(guān)性進(jìn)行了Meta分析，其共納入12個研究，結(jié)果顯示，血清Hcy水平和HF患者病情嚴(yán)重程度存在密切關(guān)聯(lián)，且HF患者血清Hcy水平與NYHA分級呈正相關(guān)，但未提及血清Hcy水平與HF患者其他臨床指標(biāo)的相關(guān)性。本研究采用Meta分析方法評價血清Hcy水平與HF相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示，HF患者血清Hcy水平與NT-proBNP、BNP、LVEDD、LVEDV、LVMI、LVPWT、E/A比值、IVS、NYHA分級呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，由此認(rèn)為，血清Hcy水平可在一定程度上反映HF患者的心臟功能，這與ELAMROUSY等[80]的研究結(jié)果一致?！吨袊乃ブ行墓ぷ鲌蟾妫?021）——心力衰竭患者的診療現(xiàn)況》[81]提到，隨著年齡增長，HF患病率和發(fā)病率均明顯增加，35歲及以上人群HF患病率為1.38%，60～79歲為3.09%，80歲及以上達(dá)7.55%；60～79歲人群HF發(fā)病率達(dá)720/100 000人年，80歲及以上則達(dá)1 655/100 000人年。據(jù)此，本研究對報道HF患者血清Hcy水平與NT-proBNP、BNP、LVEF、LVEDD相關(guān)性的文獻(xiàn)，根據(jù)患者年齡進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，＜60歲、≥60歲HF患者血清Hcy水平與NT-proBNP、BNP、LVEDD均呈正相關(guān)，與LVEF均呈負(fù)相關(guān)。本研究還對報道HF患者血清Hcy水平與NT-proBNP、BNP、LVEF、LVEDD相關(guān)性的文獻(xiàn)，根據(jù)患者來源（地區(qū)）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，我國南方、我國北方、國外HF患者血清Hcy水平與NT-proBNP均呈正相關(guān)；我國南方、我國北方HF患者血清Hcy水平與BNP、LVEDD均呈正相關(guān)，與LVEF均呈負(fù)相關(guān)。提示血清Hcy水平與NT-proBNP、BNP、LVEF、LVEDD之間的關(guān)系不受年齡、地區(qū)影響。

此外，本研究敏感性分析結(jié)果顯示，逐一剔除文獻(xiàn)后Meta分析結(jié)果基本一致，表明本研究結(jié)果基本可靠。發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，報道HF患者血清Hcy水平與NT-proBNP、BNP、LVEF、LVEDD、NYHA分級相關(guān)性文獻(xiàn)的漏斗圖散點(diǎn)分布基本對稱，提示不存在發(fā)表偏倚。

本研究尚存在一定局限性：首先，受納入研究設(shè)計所限，多種偏倚無法避免；其次，本研究中某些HF相關(guān)指標(biāo)及亞組分析所含文獻(xiàn)數(shù)量過少，有待更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果；最后，在所有納入的研究中，血清Hcy的檢測方法不同，因此，本研究不能完全排除檢測差異帶來的偏差。希望后繼學(xué)者針對血清Hcy在HF診斷及預(yù)防中的作用進(jìn)行更深入的研究。

綜上所述，HF患者血清Hcy水平與NT-proBNP、BNP、LVEDD、LVEDV、LVMI、LVPWT、E/A比值、IVS、NYHA分級呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)；且血清Hcy水平與NT-proBNP、BNP、LVEF、LVEDD之間的關(guān)系不受年齡、地區(qū)影響。

作者貢獻(xiàn)：劉乘光進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫及修訂論文；劉乘光、寧桂蘭進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；劉乘光、徐巧茜、陳楚寒進(jìn)行資料收集及整理；劉乘光、徐巧茜進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；劉乘光、寧桂蘭負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。