曾陽，王茜

SARS-CoV-2引起的COVID-19疫情全球大流行給人類造成了巨大的疾病負擔，截至2022-05-19，全球COVID-19確診人數(shù)已達5億多，死亡人數(shù)超過600萬[1]。COVID-19患者有多種肺內(nèi)和肺外表現(xiàn)，包括發(fā)熱、干咳、乏力、鼻塞、流涕、咽痛、嗅覺味覺減退或喪失、結(jié)膜炎、肌痛和腹瀉，重癥患者可出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥，甚至發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、多器官功能衰竭等[2]。COVID-19患者平均恢復時間為2～3周[3]，其中20%的患者癥狀持續(xù)時間超過5周，10%的患者癥狀可持續(xù)12周甚至更長[4]。HUANG等[5]研究結(jié)果顯示，隨訪2年長期存在1種及以上COVID-19癥狀的患者比例高達55%。

近年隨著COVID-19持續(xù)流行和康復患者數(shù)量增多，越來越多的證據(jù)表明，COVID-19可能對多個器官和系統(tǒng)產(chǎn)生長期影響，被稱為long COVID[5-7]。多項隊列研究指出，COVID-19對機體的影響可能持續(xù)1年，可表現(xiàn)為不同程度的疲勞、肌痛、胸悶、心悸、失眠、焦慮抑郁，或肺彌散功能、生活質(zhì)量降低等[6，8-9]。目前，COVID-19的自然病程尚不明確，其對機體的長期影響仍需要重點關注。本文主要綜述了long COVID的流行病學情況、癥狀及可能機制、危險因素、潛在的治療方法，以期為COVID-19的康復治療提供更多參考。

1 long COVID的概念

2 long COVID的流行病學情況

目前，因受到人口學基數(shù)、診斷準確率、疾控報告系統(tǒng)和醫(yī)療機構等因素的影響，long COVID患者數(shù)量難以估計。此外，各流行病學報告顯示，long COVID數(shù)據(jù)也存在差異，其原因主要與隨訪時間、病情嚴重程度、自我報告的準確性、輔助檢查方法及癥狀評估標準不同有關。全球多個國家的流行病學報告顯示，不同隨訪時間的long COVID發(fā)生率不同，包括60 d的32.6%[15]、60 d的87%[16]、6個月的76%[17]、12個月的49.0%[6]、24個月的68%[5]。上述數(shù)據(jù)提示，許多COVID-19患者可能存在long COVID，故需要長期治療，而這增加了醫(yī)療資源和社會資源的消耗。

3 long COVID的癥狀及可能機制

3.1 疲勞及可能機制 疲勞是一種主觀上疲乏無力的不適感覺，持續(xù)疲勞會降低患者的注意力、精力和活力，其是病毒感染后的常見癥狀之一。既往有關SARS的研究結(jié)果顯示，多達60%的SARS患者急性期康復后12個月內(nèi)仍持續(xù)存在疲勞癥狀[18]。英國國家統(tǒng)計局估計，COVID-19患者確診5周后疲勞發(fā)生率為11.9%[4]。一項橫斷面研究顯示，分別有92.9%的住院COVID-19患者和93.5%的非住院COVID-19患者發(fā)病后79 d仍存在持續(xù)疲勞[19]。多項研究表明，無論COVID-19急性期病情多嚴重，疲勞均是患者康復后最常見的臨床癥狀[5-6，20-21]。綜上，疲勞是long COVID的主要癥狀。

研究表明，SARS-CoV-2感染后的慢性疲勞可能是炎癥反應通路信號傳導錯誤的結(jié)果[22]。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在伴有持續(xù)疲勞的COVID-19患者中，促炎標志物與長期疲勞之間可能沒有關聯(lián)[20]。中樞-周圍神經(jīng)系統(tǒng)和心理因素可能在COVID-19后疲勞中發(fā)揮作用，嗅覺神經(jīng)元損傷會導致篩狀板對腦脊液引流的阻力增加，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)淋巴系統(tǒng)充血和之后的毒性積聚，進而可能導致患者出現(xiàn)疲勞癥狀[23]。額葉和小腦低代謝也與COVID-19患者的疲勞有關，其原因可能是全身炎癥和細胞介導的免疫機制所致，但尚不清楚這一發(fā)現(xiàn)是否持續(xù)存在[24]。因COVID-19疫情全球大流行導致的負面情緒和社會因素也與患者的慢性疲勞有關[25]。再者，骨骼肌直接感染SARS-CoV-2會導致其肌肉纖維和神經(jīng)肌肉接頭受損、虛弱、發(fā)炎，進而可能導致疲勞[26]?？傊?，可能有多個因素在COVID-19患者長期疲勞中發(fā)揮作用。

3.2 呼吸困難及可能機制 呼吸急促是long COVID的常見癥狀。英國國家統(tǒng)計局估計，無論COVID-19急性期病情多嚴重，COVID-19發(fā)病后5周患者呼吸急促患病率約為4.6%[4]。COVID-19住院患者1個月后行肺功能檢查發(fā)現(xiàn)，其一氧化碳彌散功能、總肺活量、第1秒用力呼氣容積、用力肺活量和小氣道功能異常，提示COVID-19患者肺功能恢復可能需要較長時間[27]。多項研究發(fā)現(xiàn)，呼吸困難是COVID-19的常見癥狀[28-29]。有研究報道，43.4%（62/143）的COVID-19患者發(fā)病60 d后仍存在呼吸困難癥狀[16]。一項納入27項long COVID癥狀研究的Meta分析結(jié)果顯示，COVID-19患者發(fā)病后4周呼吸困難發(fā)生率為32%〔95%CI（18%，47%）〕[30]。國內(nèi)一項納入1 191例COVID-19患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，隨訪6個月時，存在呼吸困難（mMRC評分≥1分）的患者比例高達26%，隨訪2年時存在該癥狀的患者比例降至14%[5]。

COVID-19是一種傳染性疾病，其病毒SARS-CoV-2在內(nèi)皮細胞復制可對肺臟和呼吸道造成嚴重損傷，從而導致內(nèi)皮細胞損傷及強烈的免疫反應和炎癥反應[31]。研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19治愈患者可能長期伴有肺部影像學檢查異常[32]，且伴有呼吸困難高風險（老年人、急性呼吸窘迫綜合征、住院時間長和既往有慢性肺部疾病史等）的COVID-19患者容易出現(xiàn)肺纖維化樣改變[33]，重癥COVID-19患者肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率較高，這可能均是患者長期伴有呼吸困難的原因[34]。

3.3 嗅覺和味覺障礙及可能機制 嗅覺和味覺障礙是COVID-19患者的常見癥狀。據(jù)報道，COVID-19康復患者仍然存在嗅覺和味覺異常。英國國家統(tǒng)計局估計，COVID-19患者確診5周后嗅覺喪失和味覺喪失發(fā)生率分別為7.9%和8.2%[4]。有隊列研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者急性期后嗅覺和味覺障礙患病率為11.0%～45.1%[35-36]。一項關于long COVID癥狀的薈萃分析結(jié)果顯示，COVID-19患者發(fā)病后4周嗅覺改變、味覺改變的發(fā)生率分別為14%〔95%CI（11%，18%）〕和7%〔95%CI（4%，10%）〕[30]。

SARS-CoV-2的功能宿主受體是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受體，而ACE2受體的非神經(jīng)元表達可使SARS-CoV-2進入嗅覺支持細胞、干細胞和血管周圍細胞，進而引起局部感染，而這種局部感染可能引起炎癥反應，從而降低嗅覺感覺神經(jīng)元功能；此外，SARS-CoV-2還可以破壞負責局部水和電解質(zhì)平衡的支持細胞，間接減少感覺神經(jīng)元到大腦的信號傳導，從而導致嗅覺喪失[37]。ACE2受體在人體口腔黏膜和舌頭上也有表達，故SARS-CoV-2可以直接感染口腔細胞，進而導致細胞損傷和功能障礙[38]。此外，SARS-CoV-2還可能與唾液酸受體結(jié)合，導致味覺閾值增高，加速味覺顆粒降解，進而導致味覺障礙[39]。味覺障礙的另一種可能機制是味覺和嗅覺之間的功能聯(lián)系，即由于嗅覺障礙，味覺感知也會隨之降低[40]。

3.4 心血管異常及可能機制 心臟損傷和肌鈣蛋白水平升高可明顯增加COVID-19患者死亡風險[41]。一項隊列研究顯示，許多COVID-19患者確診后71 d仍存在心臟受累、持續(xù)的心肌炎癥和血清肌鈣蛋白水平升高[42]。一項大型病例系列研究納入143例COVID-19患者，結(jié)果顯示，21.7%的患者確診COVID-19 2個月后報告了胸痛，表明胸痛是long COVID的常見癥狀[16]。有研究者在年輕人、運動員等COVID-19低重癥風險人群中發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者康復后很長時間內(nèi)仍有殘余心肌炎表現(xiàn)[43]。除心臟疾病外，由于自主神經(jīng)功能障礙，COVID-19康復患者還新發(fā)了體位性心動過速綜合征（postural tachycardia syndrome，POTS），主要表現(xiàn)為心悸、眩暈、高血壓/低血壓、惡心、焦慮等[44-45]。

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ACE2受體在心臟呈高表達[46]，這為SARS-CoV-2提供了直接的感染途徑。研究表明，被SARS-CoV-2感染的心肌細胞會發(fā)生肌節(jié)破裂和碎裂、去核、轉(zhuǎn)錄變化和強烈的局部免疫反應[47]。急性心臟損傷和病毒性心肌炎的病理反應，如內(nèi)皮細胞損傷和微血栓形成可導致凝血障礙[48]，而慢性缺氧和肺動脈壓增高可能進一步加速COVID-19患者心臟損傷[49]。此外，持續(xù)的免疫激活可導致纖維化改變和橋粒蛋白遷徙，可能導致心律失常[50]。研究表明，ACE2受體在神經(jīng)元上表達，故SARS-CoV-2可能對自主神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生直接的負面影響[51]。而感染、自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控的炎癥反應和自身免疫反應均可能導致自主神經(jīng)功能障礙和POTS[45]。

3.5 認知功能降低及可能機制 既往研究表明，SARS-CoV-2可引起感染性腦病、非免疫效應（如低血壓、缺氧和血栓形成）及免疫效應（如適應性免疫、小膠質(zhì)細胞激活等）[52]。此外，COVID-19患者還可能出現(xiàn)一系列相關癥狀，包括腦病、認知障礙、腦血管事件、癲癇發(fā)作、缺氧性腦損傷、皮質(zhì)脊髓束征、執(zhí)行障礙綜合征、精神狀態(tài)改變[52-54]。已發(fā)表的long COVID相關文獻將這些癥狀描述為“腦霧”[55]。

危重疾病、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和長期使用呼吸機會對患者長期認知功能產(chǎn)生不良影響。一項納入1 040例在ICU治療的COVID-19患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，住院期間出現(xiàn)呼吸衰竭或休克的患者中71%存在譫妄，且譫妄持續(xù)至出院后約4個月[56]。另外一項類似研究發(fā)現(xiàn)，在ICU治療的COVID-19患者中，出院后3個月約40%的患者老年人認知減退知情者問卷（Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly，IQCODE）評分與中度創(chuàng)傷性腦損傷患者相似，26%的患者IQCODE評分與輕度阿爾茨海默病患者相似[57]。

研究表明，包括SARS-CoV-2在內(nèi)的冠狀病毒可以通過血行或神經(jīng)元逆行神經(jīng)途徑侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)[58]，這可能是COVID-19患者中樞神經(jīng)炎發(fā)生率高的原因之一；SARSCoV-2感染與神經(jīng)退行性病變、精神疾病密切相關[58-59]。此外，SARS-CoV-2還可能影響血-腦脊液屏障通透性，這可能使外周細胞因子和其他血液衍生物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并進一步導致神經(jīng)炎癥[60]。血栓炎癥通路可能是COVID-19患者卒中發(fā)病率升高的原因之一[61]，而“腦霧”可能源自創(chuàng)傷后應激障礙或危重疾病、侵入性治療后的失能[62]。有研究表明，病毒性腦炎、全身性炎癥、外周器官功能障礙和腦血管變化可能導致COVID-19患者后遺癥的發(fā)生[63]。

3.6 其他表現(xiàn)及可能機制 《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案（試行第九版）》[2]指出，COVID-19可導致多器官功能損傷。盡管尚未完全闡明COVID-19對腎臟的長期影響，但有研究表明，COVID-19康復出院患者仍存在急性腎損傷[64]，35%的COVID-19患者出院后6個月仍存在腎功能下降[17]。LIU等[65]在COVID-19患者中發(fā)現(xiàn)了由SARS-CoV-2感染引發(fā)的胰腺炎。COVID-19對脾臟的影響包括淋巴濾泡萎縮、T淋巴細胞和B淋巴細胞減少及脾梗死等[66]。HUSAIN-SYED等[67]研究表明，肝臟、胃腸道、肌肉和血管等器官/組織可表達ACE2受體，故容易受到SARS-CoV-2的直接損傷和全身炎癥反應的間接損傷。此外，還有研究者觀察到，部分患者感染SARS-CoV-2后還出現(xiàn)了腸道微生物群改變[68]和亞急性甲狀腺炎[69]。

COVID-19患者發(fā)生腎損傷的可能機制包括敗血癥和肺損傷，二者均可導致血流動力學變化和低氧血癥。ACE2受體雖在胰腺呈高表達[70]，但胰腺損傷是由胰腺內(nèi)SARS-CoV-2感染還是全身炎癥反應引起尚不清楚[71]。有研究者發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者脾臟中有ACE2受體表達，推測SARS-CoV-2直接攻擊可能是其發(fā)生脾損傷的主要原因[72]。

4 long COVID的危險因素

目前，關于long COVID的危險因素尚存在爭議，高齡、男性、肥胖、糖尿病、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、高血壓史等是COVID-19重癥和死亡的危險因素[19，73]。有研究報道，免疫抑制可能對long COVID具有保護作用[74]，但也有研究結(jié)果相反[75]，故免疫抑制是否與long COVID相關尚不清楚。

一項橫斷面研究顯示，COVID-19急性期病情嚴重程度與long COVID呈正相關[21]。一項隊列研究顯示，COVID-19急性感染期存在5種癥狀的患者出現(xiàn)long COVID的風險更高[76]。但另外一項評估COVID-19康復患者的前瞻性隊列研究沒有發(fā)現(xiàn)基線特征與long COVID相關[77]。研究表明，男性、年齡及既往病史（包括肥胖、糖尿病和心血管?。┡clong COVID的風險無關，但哮喘史與long COVID的風險明顯相關〔OR=2.14，95%CI（1.55，2.96）〕[76]。

5 long COVID癥狀的潛在治療方法

WHO和long COVID論壇小組一致認為，long COVID患者的臨床癥狀對治療方案的選擇非常重要[78]?？菇M胺藥可能是治療COVID-19的有效藥物，一項細胞實驗表明，H1拮抗劑能夠通過抑制SARS-CoV-2進入表達ACE2受體的細胞而降低COVID-19 發(fā)生率[79]。有系統(tǒng)評價和分子研究表明，H1拮抗劑和H2拮抗劑是COVID-19進一步臨床試驗的候選藥物[80-81]。但抗組胺藥是否具有治療long COVID的作用還有待觀察。一項針對伴抑郁癥的COVID-19患者的薈萃分析表明，抗抑郁藥可降低患者外周炎癥標志物[82]，因其具有減輕炎癥的作用，故被提出可用來減少long COVID的癥狀。

此外，探索高壓氧、孟魯司特和去吡非尼酮治療long COVID效果的臨床試驗正在進行[83]。一項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，補充維生素C可能有助于治療long COVID患者的疲勞癥狀，靜脈注射高劑量維生素C可能是一種有益的治療[83]。LOVIT-COVID（NCT04401150）是一項正在進行的臨床試驗，旨在評估靜脈注射高劑量維生素C對COVID-19住院患者的影響[84]。此外，還有多項關于long COVID治療的研究正在進行，如膳食補充煙酰胺核苷可以通過調(diào)節(jié)促炎因子來減輕認知癥狀和疲勞[85]，補充益生菌減輕long COVID的炎癥，利用褪黑素的抗氧化和抗炎作用治療long COVID[86]。

6 小結(jié)

隨著COVID-19疫情在全球大流行，其長期影響越來越受到關注。目前，long COVID仍是個未解之謎，且SARSCoV-2變異可能對long COVID的發(fā)生率和嚴重程度產(chǎn)生影響，故繼續(xù)探索COVID-19患者康復后的長期癥狀具有重要的臨床意義。

作者貢獻：曾陽進行文章的構思與設計，撰寫、修訂論文，負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；曾陽、王茜進行文章的可行性分析，文獻/資料收集、整理。

本文無利益沖突。