葛永彬

北京市中倫（上海）律師事務(wù)所

董劍平

北京市中倫（上海）律師事務(wù)所

戴鵬

北京市中倫（上海）律師事務(wù)所

臨床研究分工細(xì)致、法律關(guān)系復(fù)雜。申辦者（指負(fù)責(zé)臨床研究的發(fā)起、管理和提供臨床研究經(jīng)費(fèi)的個(gè)人、組織或者機(jī)構(gòu)）作為臨床研究質(zhì)量最終責(zé)任人面臨越來(lái)越多的合規(guī)難題。申辦者應(yīng)如何建立臨床研究合規(guī)管理體系？如何妥善管理各臨床研究參與方？如何開(kāi)展臨床數(shù)據(jù)合規(guī)管理？如何精準(zhǔn)把握人類遺傳資源監(jiān)管要求？本文將針對(duì)以上合規(guī)難題，結(jié)合境外臨床研究合規(guī)實(shí)踐，探討相關(guān)解決路徑，以期為我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)臨床研究合規(guī)管理提供借鑒。

一、臨床合規(guī)管理體系

申辦者作為臨床研究數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性的最終責(zé)任人[1]，需要在遵循監(jiān)管要求的基礎(chǔ)上，充分協(xié)調(diào)并管理外部協(xié)作資源，不斷建立并完善內(nèi)控制度。筆者建議可從三個(gè)維度對(duì)臨床研究進(jìn)行合規(guī)管理，以完善合規(guī)管理體系，如圖1 所示。

圖1 申辦者合規(guī)管理體系示意圖

（一）監(jiān)管要求

《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）等法規(guī)是我國(guó)臨床研究監(jiān)管的主要依據(jù)，立法和監(jiān)管部門(mén)還就研究機(jī)構(gòu)、倫理審查、數(shù)據(jù)核查與數(shù)據(jù)安全、人類遺傳資源管理等發(fā)布了相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)范性文件，并開(kāi)展基于風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)場(chǎng)核查。因此，申辦者應(yīng)根據(jù)監(jiān)管法規(guī)動(dòng)態(tài)和現(xiàn)場(chǎng)核查要求，及時(shí)調(diào)整合規(guī)管理體系，嚴(yán)格依法開(kāi)展臨床研究。

（二）外協(xié)管理

臨床研究涉及面廣，申辦者一般需要外部服務(wù)機(jī)構(gòu)協(xié)助完成相關(guān)工作。申辦者應(yīng)建立第三方服務(wù)機(jī)構(gòu)篩選、合同管理等合規(guī)制度，選擇合格的第三方服務(wù)機(jī)構(gòu)并與其簽署權(quán)責(zé)明確的合同，以監(jiān)督其履行職責(zé)。

（三）內(nèi)控制度

為規(guī)范臨床研究合規(guī)開(kāi)展，申辦者可在企業(yè)內(nèi)部建立相關(guān)的內(nèi)控制度，并要求各參與方在臨床研究開(kāi)展過(guò)程中遵守相關(guān)的內(nèi)控要求。

二、臨床參與方合規(guī)管理

臨床研究涉及多方參與，包括但不限于申辦者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)/研究者、受試者、合同研究 組 織（contract research organization，CRO）、 現(xiàn) 場(chǎng)管理組織（site management organization，SMO）、第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)、保險(xiǎn)公司、招募機(jī)構(gòu)等。對(duì)于申辦者而言，與其他參與方簽署權(quán)責(zé)明確的合同并有效開(kāi)展參與方合規(guī)管理，是關(guān)乎臨床研究最終質(zhì)量的重要問(wèn)題。臨床研究各參與方及其法律關(guān)系如圖2 所示。

圖2 臨床研究參與方及其法律關(guān)系

（一）研究機(jī)構(gòu)/研究者合規(guī)管理

申辦者如何選擇合適的研究機(jī)構(gòu)和研究者、避免利益沖突、簽署權(quán)責(zé)明確的臨床研究合同、有效管理研究機(jī)構(gòu)和研究者履行職責(zé)，是開(kāi)展臨床研究需要重點(diǎn)關(guān)注的合規(guī)問(wèn)題。

1.資質(zhì)和內(nèi)控制度核查

根據(jù)GCP 和相關(guān)法律規(guī)定，研究機(jī)構(gòu)和研究者應(yīng)具備并維持與開(kāi)展臨床研究有關(guān)的資質(zhì)要求，并完成備案。申辦者在臨床研究開(kāi)始前可核查研究機(jī)構(gòu)和研究者是否具備相關(guān)資質(zhì)，并在“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理信息平臺(tái)”[2]確認(rèn)研究機(jī)構(gòu)、擬開(kāi)展臨床研究所在科室和專業(yè)及主要研究 者（principal investigator，PI）是否已完成備案。

根據(jù)GCP 要求，臨床研究的實(shí)施應(yīng)當(dāng)遵守利益沖突回避原則；根據(jù)《公立醫(yī)院內(nèi)部控制管理辦法》相關(guān)規(guī)定[3]，公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立臨床研究相關(guān)內(nèi)部控制制度。申辦者可在臨床研究開(kāi)始前要求研究機(jī)構(gòu)提供相關(guān)內(nèi)控制度并核查其是否履行，包括但不限于臨床研究利益沖突政策、臨床研究運(yùn)行管理制度、臨床研究立項(xiàng)審批和審查制度、臨床研究經(jīng)費(fèi)使用管理制度以及臨床研究檔案管理制度等，以判斷研究機(jī)構(gòu)是否在內(nèi)控層面滿足相關(guān)法律法規(guī)和臨床研究實(shí)施要求。

2.合同管理

申辦者需要與研究機(jī)構(gòu)及主要研究者簽署權(quán)責(zé)明確的合同，可在合同中重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：①主要研究者的簽字確認(rèn)。②各方應(yīng)當(dāng)避免的、可能的利益沖突要求。③研究者的職責(zé)，如熟知研究方案、做好知情同意、及時(shí)完善病例報(bào)告表等。④發(fā)生不良事件時(shí)研究機(jī)構(gòu)/研究者的救助和報(bào)告義務(wù)、受試者權(quán)益保護(hù)內(nèi)容。⑤數(shù)據(jù)記錄和報(bào)告程序。⑥申辦者的監(jiān)查和稽查、藥品監(jiān)督管理部門(mén)的檢查可直接去到試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)，查閱源數(shù)據(jù)、源文件和報(bào)告。⑦研究經(jīng)費(fèi)合理且符合市場(chǎng)規(guī)律，建議明確每例受試者相關(guān)治療費(fèi)、檢查費(fèi)、補(bǔ)償費(fèi)等費(fèi)用標(biāo)準(zhǔn)，并合理設(shè)計(jì)支付節(jié)點(diǎn)；對(duì)于篩選失敗、失訪和脫落病例也建議約定結(jié)算方法。⑧必備文件保存時(shí)間、費(fèi)用和到期后的處理方法。⑨研究用藥物的儲(chǔ)存、分發(fā)、使用、返還等規(guī)定。⑩受試者個(gè)人信息保護(hù)措施和要求。?生物樣本檢測(cè)要求。?臨床數(shù)據(jù)所有權(quán)及其他研究成果（包括探索性研究）的知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬和對(duì)外發(fā)表文章的要求。?各方的違約責(zé)任及免責(zé)情形。?合同終止情形、終止程序和工作交接、對(duì)受試者的處理、報(bào)告要求。?反腐敗反商業(yè)賄賂要求等。

申辦者需要在合同中平衡各方利益，為臨床研究的合規(guī)開(kāi)展預(yù)設(shè)相關(guān)的要求和標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)合同履行實(shí)施監(jiān)督。

3.監(jiān)查和稽查

監(jiān)查是申辦者對(duì)臨床研究進(jìn)行質(zhì)量控制的方法之一。在GCP要求的常規(guī)監(jiān)查內(nèi)容外，為確保研究機(jī)構(gòu)/研究者合規(guī)開(kāi)展臨床研究，筆者認(rèn)為申辦者在監(jiān)查過(guò)程中還可額外關(guān)注以下內(nèi)容：①是否遵守研究方案和合同約定開(kāi)展臨床研究。②研究者文件夾文件資料是否完整、實(shí)時(shí)更新、準(zhǔn)確。③知情同意過(guò)程是否有記錄，是否按照研究方案及相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行。④知情同意書(shū)和受試者鑒認(rèn)代碼表簽署時(shí)間是否存在邏輯關(guān)系、簽字字跡是否一致。⑤登錄醫(yī)院信息系統(tǒng)，核查是否按規(guī)定要求進(jìn)行受試者訪視。⑥安全性數(shù)據(jù)及記錄，確認(rèn)有無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。⑦記錄前后的一致性，有無(wú)矛盾或遺漏，記錄是否準(zhǔn)確、充分。⑧實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，尤其是異常結(jié)果的記錄和反饋情況。⑨研究用藥物的相關(guān)使用記錄情況等。

除監(jiān)查外，申辦者還可選定獨(dú)立于臨床研究的人員擔(dān)任稽查員，依據(jù)稽查計(jì)劃和規(guī)程對(duì)臨床研究相關(guān)活動(dòng)和文件進(jìn)行稽查。

通過(guò)監(jiān)查和稽查，申辦者可以掌握研究機(jī)構(gòu)/研究者實(shí)施臨床研究的具體情況，發(fā)現(xiàn)任何問(wèn)題時(shí)可要求研究機(jī)構(gòu)/研究者及時(shí)進(jìn)行整改，防止影響臨床研究質(zhì)量。

4.境外研究機(jī)構(gòu)/研究者合規(guī)管理

在國(guó)際多中心臨床研究（multi-regional clinical trial，MRCT）中，申辦者還需要關(guān)注不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)于研究機(jī)構(gòu)/研究者的合規(guī)要求。以美國(guó)為例，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）要求申辦者應(yīng)公開(kāi)臨床研究信息，實(shí)施公眾監(jiān)督，即符合要求的藥物臨床研究必須在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院建立的網(wǎng)站[4]上進(jìn)行注冊(cè)，填報(bào)規(guī)定的基本信息，否則申辦者將受到重罰。對(duì)于研究機(jī)構(gòu)/研究者，F(xiàn)DA 要求其應(yīng)具備相關(guān)資質(zhì)，研究者需要接受過(guò)臨床研究相關(guān)培訓(xùn)，嚴(yán)格按照美國(guó)GCP 要求開(kāi)展研究[5]。FDA 還會(huì)不定期發(fā)布針對(duì)研究者的警告信，告誡研究者在臨床研究中的不合規(guī)之處，也使相關(guān)整改更具有針對(duì)性。

根據(jù)近年來(lái)FDA 針對(duì)研究者的警告信內(nèi)容，F(xiàn)DA 對(duì)于研究者的監(jiān)管要求主要包括[6]：①能否按照計(jì)劃進(jìn)行研究。②能否全面準(zhǔn)確記錄數(shù)據(jù)。③能否獲取/記錄受試者同意。④能否妥善落實(shí)藥品管理。⑤能否將更改通知倫理委員會(huì)、提交進(jìn)度報(bào)告、監(jiān)督或親自進(jìn)行臨床研究。⑥能否妥善保護(hù)受試者權(quán)益。⑦是否獲得或記錄倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。⑧能否報(bào)告藥物不良反應(yīng)。⑨能否報(bào)告臨床研究結(jié)果等。

我國(guó)申辦者在涉及美國(guó)的多中心臨床研究中，可重點(diǎn)關(guān)注研究者能否履行上述合規(guī)要求，以保證臨床研究質(zhì)量。

（二）臨床服務(wù)機(jī)構(gòu)合規(guī)管理

根據(jù)GCP 第三十三條規(guī)定，申辦者可以將其臨床研究的部分或者全部工作和任務(wù)委托給合同研究組織，監(jiān)督合同研究組織承擔(dān)的各項(xiàng)工作。實(shí)踐中，除合同研究組織外，申辦者還可能委托現(xiàn)場(chǎng)管理組織委派臨床研究協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator，CRC）為研究者提供相關(guān)服務(wù)、委托招募機(jī)構(gòu)進(jìn)行受試者招募、委托第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)對(duì)生物樣本進(jìn)行檢測(cè)等。涉及國(guó)際多中心臨床研究時(shí)，申辦者也可能委托境外的服務(wù)機(jī)構(gòu)履行相關(guān)工作。

申辦者如何選擇合適的第三方服務(wù)機(jī)構(gòu)、與其簽署權(quán)責(zé)明確的合同、監(jiān)督和管理其履行職責(zé)是必須要解決的合規(guī)難題。本文從合同研究組織、現(xiàn)場(chǎng)管理組織、招募機(jī)構(gòu)、檢測(cè)機(jī)構(gòu)為切入點(diǎn)，探討上述合規(guī)問(wèn)題的解決路徑。

1.合同研究組織

（1）盡職調(diào)查。申辦者在選聘合同研究組織之前可以對(duì)其進(jìn)行盡職調(diào)查，了解其基本信息、相關(guān)業(yè)務(wù)資質(zhì)、服務(wù)報(bào)價(jià)、既往服務(wù)案例、內(nèi)控制度及執(zhí)行情況（如反腐敗反商業(yè)賄賂制度、臨床研究項(xiàng)目管理制度、商業(yè)秘密和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度等），綜合對(duì)比后選擇合適的合同研究組織。申辦者還可以建立合同研究組織的篩選制度，明確相關(guān)的招投標(biāo)機(jī)制，防止因選聘合同研究組織過(guò)程中的商業(yè)賄賂問(wèn)題最終影響臨床研究質(zhì)量。

（2）合同管理。合同研究組織通過(guò)與申辦者簽署的服務(wù)合同參與到臨床研究中，若合同條款約定不明、權(quán)責(zé)劃分不清，很可能在實(shí)踐中產(chǎn)生糾紛，影響臨床研究進(jìn)度。因此，申辦者需要在合同中明確雙方的權(quán)責(zé)，并可重點(diǎn)關(guān)注以下幾點(diǎn)內(nèi)容：①申辦者委托的具體工作以及相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。②項(xiàng)目人員和資源配備情況、人員更換流程、雙方溝通層級(jí)和頻率。③合理設(shè)計(jì)費(fèi)用支付節(jié)點(diǎn)、支付要求和支付比例，明確代墊費(fèi)用范疇及支付流程，明確備用金金額、使用流程和結(jié)算制度（如需）。④明確受試者個(gè)人信息保護(hù)和數(shù)據(jù)安全要求。⑤明確記錄、報(bào)告和監(jiān)管協(xié)助要求。⑥明確知識(shí)產(chǎn)權(quán)的歸屬情況。⑦明確合同終止情形、單方終止權(quán)利的安排、終止后受試者安排和工作移交程序等。⑧明確違約責(zé)任承擔(dān)主體和范圍及免責(zé)事項(xiàng)；明確對(duì)第三方供應(yīng)商的監(jiān)督或管理責(zé)任及相關(guān)的違約責(zé)任安排。⑨明確質(zhì)量控制和保證具體要求，明確申辦者的監(jiān)查和稽查以及審計(jì)權(quán)利。⑩可以要求合同研究組織簽署廉潔承諾函，爭(zhēng)取合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)隔離等。

在國(guó)際多中心臨床研究中，申辦者可將臨床研究相關(guān)工作委托給業(yè)務(wù)領(lǐng)域能夠覆蓋多中心的合同研究組織，并與其簽署權(quán)責(zé)明確的合同。在此類合同中，申辦者除需要關(guān)注以上所列內(nèi)容外，還需要關(guān)注不同地區(qū)對(duì)于臨床研究監(jiān)管的特殊要求并注意適用法律的選擇。

2.現(xiàn)場(chǎng)管理組織

在我國(guó)臨床研究中，申辦者通常會(huì)聘請(qǐng)第三方獨(dú)立的現(xiàn)場(chǎng)管理組織，并由其派遣合格的臨床研究協(xié)調(diào)員協(xié)助研究者進(jìn)行臨床研究中非醫(yī)學(xué)判斷的事務(wù)性和規(guī)范性工作。在選聘現(xiàn)場(chǎng)管理組織之前，申辦者應(yīng)充分考慮研究機(jī)構(gòu)和研究者的意見(jiàn)。申辦者可與研究機(jī)構(gòu)、現(xiàn)場(chǎng)管理組織簽署三方合同，明確各方的權(quán)利義務(wù)；在得到研究機(jī)構(gòu)和研究者同意的前提下，申辦者也可直接與現(xiàn)場(chǎng)管理組織簽署相關(guān)合同。申辦者在與現(xiàn)場(chǎng)管理組織簽署的合同中可以明確以下內(nèi)容：①現(xiàn)場(chǎng)管理組織及其委派的臨床研究協(xié)調(diào)員資質(zhì)要求。②臨床研究協(xié)調(diào)員的委派和更換程序。③臨床研究協(xié)調(diào)員的工作內(nèi)容和匯報(bào)要求，要特別注意其不得從事涉及醫(yī)學(xué)判斷的事務(wù)和工作。④現(xiàn)場(chǎng)管理組織與臨床研究協(xié)調(diào)員的雇傭關(guān)系。⑤患者健康信息、醫(yī)療信息和其他個(gè)人信息保護(hù)要求。⑥付款計(jì)劃與受試者入組和訪視進(jìn)度相協(xié)調(diào)。⑦保密和知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬。⑧違約責(zé)任和救濟(jì)措施等。

成熟市場(chǎng)的現(xiàn)場(chǎng)管理組織服務(wù)方式更加多元化。例如美國(guó)的現(xiàn)場(chǎng)管理組織可以憑借其臨床信息資源網(wǎng)絡(luò)和專業(yè)經(jīng)驗(yàn)，加速研究機(jī)構(gòu)和研究者的選擇及資格評(píng)估、合同談判和研究啟動(dòng)等過(guò)程，幫助申辦者提高效率。對(duì)于研究機(jī)構(gòu)而言，現(xiàn)場(chǎng)管理組織可以為其拓展業(yè)務(wù)，幫助其進(jìn)入全球研究者網(wǎng)絡(luò)，使研究機(jī)構(gòu)有更多機(jī)會(huì)參與國(guó)際多中心臨床研究。現(xiàn)場(chǎng)管理組織還可以參與研究方案的可行性分析、遞交倫理委員會(huì)申請(qǐng)、實(shí)施受試者招募和知情同意、收集并記錄數(shù)據(jù)、參與臨床研究現(xiàn)場(chǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制定、參與研究者和研究人員培訓(xùn)工作等[7]。在開(kāi)展國(guó)際多中心臨床研究時(shí)，申辦者也可以選擇境外專業(yè)現(xiàn)場(chǎng)管理組織，提供更多元化服務(wù)，提高臨床研究效率。

3.招募機(jī)構(gòu)

傳統(tǒng)受試者招募方式（如研究者現(xiàn)場(chǎng)招募、通過(guò)招募廣告等途徑公開(kāi)招募）可能存在受試者招募數(shù)量不足、入組進(jìn)度緩慢等情況，由此催生了商業(yè)性招募機(jī)構(gòu)的發(fā)展。商業(yè)性招募機(jī)構(gòu)實(shí)際上提供的是信息中介服務(wù)，由招募機(jī)構(gòu)將潛在受試者信息推薦給研究者，最終根據(jù)推薦數(shù)量或推薦成功數(shù)量，由申辦者支付招募機(jī)構(gòu)相應(yīng)費(fèi)用。在這種招募模式中，如何確保招募信息來(lái)源的合規(guī)性、如何保證招募過(guò)程中受試者個(gè)人信息保護(hù)、如何防止招募機(jī)構(gòu)與研究者或受試者間的商業(yè)賄賂等問(wèn)題，是商業(yè)性招募的合規(guī)痛點(diǎn)問(wèn)題。在國(guó)際多中心臨床研究中，申辦者還面臨境外招募受試者的問(wèn)題。本文基于申辦者視角，嘗試性地探討上述痛點(diǎn)問(wèn)題的解決路徑。

（1）招募信息來(lái)源合規(guī)性問(wèn)題。招募機(jī)構(gòu)在獲取潛在受試者個(gè)人信息過(guò)程中，要特別注意受試者個(gè)人隱私保護(hù)問(wèn)題。招募機(jī)構(gòu)不應(yīng)在未獲得個(gè)人知情同意的前提下，直接接觸潛在受試者個(gè)人身份信息、醫(yī)療信息等隱私信息。在通過(guò)潛在受試者主治醫(yī)生獲得受試者個(gè)人信息前，不應(yīng)由主治醫(yī)生同意就直接獲取受試者個(gè)人信息，而應(yīng)由主治醫(yī)生詢問(wèn)潛在受試者個(gè)人意愿，在潛在受試者愿意了解臨床研究相關(guān)信息且簽署知情同意書(shū)后，招募機(jī)構(gòu)才可以獲取潛在受試者個(gè)人信息；在通過(guò)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室或其他數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)識(shí)別潛在受試者前，應(yīng)在獲得潛在受試者知情同意后才可將個(gè)人信息提供給招募機(jī)構(gòu)。招募機(jī)構(gòu)將潛在受試者的個(gè)人信息推薦給研究者前，均應(yīng)獲得潛在受試者知情同意。

（2）受試者隱私保護(hù)和反商業(yè)賄賂。申辦者在與招募機(jī)構(gòu)簽署的合同中可對(duì)受試者隱私保護(hù)和商業(yè)賄賂問(wèn)題進(jìn)行約定，并保留申辦者對(duì)招募機(jī)構(gòu)履約行為進(jìn)行監(jiān)督和審計(jì)的權(quán)利。建議申辦者可在相關(guān)合同中明確以下幾點(diǎn)內(nèi)容：①招募機(jī)構(gòu)承諾遵守受試者隱私保護(hù)和反商業(yè)賄賂相關(guān)法規(guī)政策，并約定相關(guān)的違約責(zé)任。②招募機(jī)構(gòu)不得參與一切與受試者招募有關(guān)的醫(yī)學(xué)判斷。③招募機(jī)構(gòu)提供的服務(wù)不得超出經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的研究方案及招募信息/廣告的范圍。④招募機(jī)構(gòu)不得未經(jīng)個(gè)人知情同意即接觸和披露個(gè)人隱私信息。⑤招募機(jī)構(gòu)不得實(shí)施任何行為影響潛在受試者意愿或使受試者退出。⑥招募機(jī)構(gòu)不得向任何受試者/潛在受試者收取任何費(fèi)用或回報(bào)等。⑦申辦者對(duì)招募機(jī)構(gòu)的監(jiān)督和審計(jì)權(quán)利等。

在國(guó)際多中心臨床研究中，需要招募不同國(guó)家和地區(qū)的受試者，因此申辦者也需要了解其他國(guó)家和地區(qū)臨床研究中受試者招募方式。以美國(guó)為例，其在受試者招募中一般采取多種招募方式以加快招募速度，如在各類媒體上發(fā)布各種類型的招募廣告、開(kāi)展針對(duì)公眾的招募宣傳活動(dòng)、利用研究機(jī)構(gòu)及現(xiàn)場(chǎng)管理組織進(jìn)行招募、通過(guò)患者組織（patient organizations）進(jìn)行招募等。此外，F(xiàn)DA 在國(guó)際多中心臨床研究中越來(lái)越關(guān)注對(duì)于引起地區(qū)差異等潛在因素的研究和分析的重要性[8]。因此，對(duì)于開(kāi)展國(guó)際多中心臨床研究的申辦者而言，需要特別關(guān)注不同區(qū)域和人種的受試者招募，在符合各個(gè)地區(qū)相關(guān)法律法規(guī)的前提下通過(guò)多種方式招募受試者。

4.檢測(cè)機(jī)構(gòu)

（1）盡職調(diào)查。臨床研究中若涉及生物標(biāo)志物、基因測(cè)序、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)等檢測(cè)項(xiàng)目，申辦者可能會(huì)委托第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)來(lái)進(jìn)行檢測(cè)。申辦者在選聘檢測(cè)機(jī)構(gòu)之前，可對(duì)檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行盡職調(diào)查，了解檢測(cè)機(jī)構(gòu)的基本信息、既往服務(wù)案例、內(nèi)部的質(zhì)量保證和控制制度、隱私保護(hù)政策及相關(guān)的運(yùn)行情況，以及是否取得相關(guān)資質(zhì)[如中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)（China National Accreditation Service for Conformity Assessment，CNAS）關(guān) 于ISO 15189 質(zhì) 量管理體系的認(rèn)可、美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)（College of American Pathologists，CAP）、《 美 國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)法案修正案》（clinical laboratory improvement amendments，CLIA）的認(rèn)證等]。申辦者還應(yīng)當(dāng)在知情同意書(shū)中明確告知受試者采集的樣本類型、檢測(cè)項(xiàng)目和用途、第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)等信息，并就受試者的生物樣本第三方檢測(cè)獲得受試者知情同意。

（2）合同管理。申辦者應(yīng)與檢測(cè)機(jī)構(gòu)簽署權(quán)責(zé)明確的合同，并可在合同中明確以下內(nèi)容：①樣本的采集和運(yùn)輸要求以及樣本損毀的責(zé)任承擔(dān)。②樣本類型、例數(shù)、檢測(cè)技術(shù)、檢測(cè)結(jié)果交付、剩余樣本處理、數(shù)據(jù)保存等要求。③檢測(cè)費(fèi)用組成、支付節(jié)點(diǎn)及付款條件。④檢測(cè)機(jī)構(gòu)配合藥品監(jiān)管部門(mén)檢查的義務(wù)。⑤檢測(cè)工作成果的知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬等。

在國(guó)際多中心臨床研究中，若涉及質(zhì)控樣本的交叉驗(yàn)證，申辦者可選擇業(yè)務(wù)能夠覆蓋國(guó)際多中心的檢測(cè)機(jī)構(gòu)，以使交叉驗(yàn)證能夠順利進(jìn)行并保證檢測(cè)方法的一致性。若涉及人類遺傳資源材料出入境和海關(guān)進(jìn)出口，申辦者還應(yīng)根據(jù)人類遺傳資源管理的相關(guān)法規(guī)完成相關(guān)審批或備案程序、按照海關(guān)管理的相關(guān)法規(guī)完成海關(guān)進(jìn)出口手續(xù)等。

三、申辦者內(nèi)控制度建設(shè)

除針對(duì)臨床參與方的合規(guī)管理外，申辦者還需要建立完善的內(nèi)部臨床研究合規(guī)管理制度體系，以覆蓋臨床研究的全生命周期。這些制度包括但不限于數(shù)據(jù)合規(guī)管理制度、人類遺傳資源管理制度、第三方服務(wù)機(jī)構(gòu)選聘制度、質(zhì)量管理與質(zhì)量保證制度等。申辦者可基于管理制度制定相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，如試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄、受試者知情同意、不良事件及嚴(yán)重不良事件報(bào)告和處理、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及質(zhì)量控制等標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。本文通過(guò)節(jié)選臨床數(shù)據(jù)合規(guī)和人類遺傳資源管理的相關(guān)內(nèi)容，探討申辦者應(yīng)如何建立相關(guān)的合規(guī)管理制度。

（一）臨床研究數(shù)據(jù)合規(guī)管理

臨床研究數(shù)據(jù)是評(píng)估藥物安全性、有效性的關(guān)鍵考量因素。如何降低數(shù)據(jù)合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)并提高數(shù)據(jù)質(zhì)量、如何解決國(guó)際多中心臨床研究數(shù)據(jù)分享等數(shù)據(jù)合規(guī)問(wèn)題，是申辦者亟需解決的問(wèn)題。

1.數(shù)據(jù)合規(guī)監(jiān)管體系

臨床研究數(shù)據(jù)合規(guī)監(jiān)管體系以《藥品管理法》《生物安全法》《網(wǎng)絡(luò)安全法》《數(shù)據(jù)安全法》《個(gè)人信息保護(hù)法》等一般藥品管理、生物安全、網(wǎng)絡(luò)安全、數(shù)據(jù)安全、個(gè)人信息保護(hù)法律為基礎(chǔ)，以GCP、《人類遺傳資源管理?xiàng)l例》《人口健康信息管理辦法（試行）》《國(guó)家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、安全和服務(wù)管理辦法（試行）》和GB/T 39725-2020《信息安全技術(shù) 健康醫(yī)療數(shù)據(jù)安全指南》等醫(yī)藥醫(yī)療與生命科學(xué)領(lǐng)域數(shù)據(jù)管理的單行法規(guī)、條例、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和指南為具體規(guī)則，涉及國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局、科學(xué)技術(shù)部、工業(yè)和信息化部等監(jiān)管部門(mén)。申辦者應(yīng)在了解數(shù)據(jù)合規(guī)監(jiān)管體系的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善數(shù)據(jù)合規(guī)管理制度。

2.數(shù)據(jù)合規(guī)常見(jiàn)問(wèn)題

申辦者是藥品注冊(cè)的申請(qǐng)者和權(quán)利人，對(duì)臨床研究數(shù)據(jù)可靠性承擔(dān)法律責(zé)任。藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)開(kāi)展的臨床研究數(shù)據(jù)核查工作反映了諸多數(shù)據(jù)合規(guī)問(wèn)題，申辦者可以在了解相關(guān)的合規(guī)問(wèn)題后“有的放矢”，建立有效的合規(guī)管理體系。常見(jiàn)的數(shù)據(jù)合規(guī)問(wèn)題主要包括：①編造或者無(wú)合理解釋地修改受試者信息以及研究數(shù)據(jù)、研究記錄、研究藥物信息。②隱瞞研究數(shù)據(jù)，無(wú)合理解釋地棄用研究數(shù)據(jù)，以其他方式違反研究方案選擇性使用的研究數(shù)據(jù)。③瞞報(bào)與臨床研究用藥相關(guān)或可能相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。④故意損毀、隱匿臨床研究數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)存儲(chǔ)介質(zhì)。⑤受試者的篩選/入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈缺乏完整性。⑥知情同意書(shū)的簽署內(nèi)容不完整、不規(guī)范，簽署數(shù)量與總結(jié)報(bào)告中的篩選和入選病例數(shù)不一致。⑦臨床研究過(guò)程記錄及臨床檢查、化驗(yàn)等數(shù)據(jù)不真實(shí)且無(wú)法溯源。⑧電子數(shù)據(jù)的修改、轉(zhuǎn)換、編輯未留痕且不可追溯。⑨臨床研究的生物樣本采集、保存、運(yùn)送與交接記錄無(wú)法保證完整性和真實(shí)性。⑩研究用藥物的管理過(guò)程記錄缺乏完整性和原始性等。

3.國(guó)際多中心臨床研究數(shù)據(jù)合規(guī)

國(guó)際多中心臨床研究的數(shù)據(jù)合規(guī)主要涉及數(shù)據(jù)出境及域外認(rèn)可問(wèn)題。

對(duì)于數(shù)據(jù)出境，需要在數(shù)據(jù)合規(guī)監(jiān)管體系下，根據(jù)數(shù)據(jù)的不同屬性適用不同的監(jiān)管法規(guī)要求。如涉及重要數(shù)據(jù)、10 萬(wàn)人個(gè)人信息或者1 萬(wàn)人敏感個(gè)人信息等情況，需要按照相關(guān)法律法規(guī)的要求進(jìn)行數(shù)據(jù)出境安全評(píng)估；涉及人類遺傳資源的數(shù)據(jù)，應(yīng)履行相關(guān)的信息備份和備案程序；如涉及人口健康信息的，跨境傳輸將被禁止。

對(duì)于數(shù)據(jù)域外認(rèn)可，根據(jù)《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，若境外臨床研究數(shù)據(jù)真實(shí)可靠、符合ICH- GCP 和藥品注冊(cè)檢查要求、支持目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性和安全性評(píng)價(jià)、不存在影響有效性和安全性的種族敏感性因素等，則可被國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)完全接受。 根 據(jù) 美 國(guó)2012 年《FDA安全和創(chuàng)新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，F(xiàn)DASIA）的 規(guī)定以及FDA 網(wǎng)站公布的接受境外藥品臨床研究數(shù)據(jù)的指引，若數(shù)據(jù)能夠被FDA 驗(yàn)證、具有有能力的研究者、根據(jù)美國(guó)GCP 的規(guī)定進(jìn)行且適用于美國(guó)公民及醫(yī)療實(shí)踐等，則可被FDA 接受[9]。

近期，美國(guó)曾質(zhì)詢過(guò)我國(guó)制藥企業(yè)使用在我國(guó)進(jìn)行的/主要在我國(guó)進(jìn)行的臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)提交新藥申請(qǐng)，其從側(cè)面反映我國(guó)制藥企業(yè)走出國(guó)門(mén)仍面臨諸多困難。對(duì)于要成為全球化的制藥企業(yè)而言，更需要密切關(guān)注不同區(qū)域臨床數(shù)據(jù)合規(guī)要求和域外認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，建立并完善數(shù)據(jù)合規(guī)管理制度，合規(guī)開(kāi)展國(guó)際多中心臨床研究。

4.數(shù)據(jù)合規(guī)管理制度建設(shè)

為了使臨床研究數(shù)據(jù)合法合規(guī)收集、使用，申辦者可以建立相關(guān)的數(shù)據(jù)合規(guī)管理制度，重點(diǎn)可關(guān)注以下內(nèi)容：①建立數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的責(zé)任、資質(zhì)及培訓(xùn)制度，明確申辦者、研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員、合同研究組織的責(zé)任，并進(jìn)行定期評(píng)估及考核。②建立臨床研究數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，包括質(zhì)量手冊(cè)、程序文件、作業(yè)指導(dǎo)書(shū)、質(zhì)量記錄等，并確保數(shù)據(jù)的可溯源性。③建立數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化體系，為申辦者之間的交流、申辦者與藥物評(píng)審機(jī)構(gòu)之間的交流及各臨床研究的藥物安全性數(shù)據(jù)共享提供便利。④建立數(shù)據(jù)質(zhì)量的保障及評(píng)估制度，包括數(shù)據(jù)核查制度、數(shù)據(jù)質(zhì)疑流程、數(shù)據(jù)修改流程、數(shù)據(jù)盲態(tài)審核等。⑤建立安全性數(shù)據(jù)及嚴(yán)重不良事件報(bào)告制度，包括為確保嚴(yán)重不良事件數(shù)據(jù)的一致性而對(duì)臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)與藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)的一致性核查等。

除以上數(shù)據(jù)管理制度外，臨床研究中所收集、存儲(chǔ)、使用的數(shù)據(jù)信息還可能涉及個(gè)人隱私信息、健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)、人類遺傳資源信息或人口健康信息。這些數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)和傳輸都有特定的法規(guī)要求。申辦者需要結(jié)合具體實(shí)踐情況，綜合考慮數(shù)據(jù)合規(guī)監(jiān)管體系的各項(xiàng)具體要求，合法合規(guī)地收集、存儲(chǔ)和使用臨床研究中的各項(xiàng)數(shù)據(jù)。

（二）人類遺傳資源合規(guī)管理

臨床研究通常需要采集人體血液、腦脊液、細(xì)胞等生物樣本，可能涉及人類遺傳資源，需要履行人類遺傳資源相關(guān)的審批或備案程序。實(shí)踐中，如何認(rèn)定“外方單位”，如何合規(guī)開(kāi)展國(guó)際合作科學(xué)研究，以及如何在企業(yè)內(nèi)部建立人類遺傳資源合規(guī)管理制度，是申辦者面臨的合規(guī)難題。

1.外方單位認(rèn)定

《人類遺傳資源管理?xiàng)l例》（以下簡(jiǎn)稱《條例》）中明確規(guī)定，外方單位是指外國(guó)組織及外國(guó)組織、個(gè)人設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)?！度祟愡z傳資源管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱《實(shí)施細(xì)則》）第十二條對(duì)于“實(shí)際控制”一詞限定為四種情形，對(duì)于外方單位的認(rèn)定更偏向于從實(shí)質(zhì)層面上認(rèn)定境外組織、個(gè)人是否足以對(duì)機(jī)構(gòu)的決策、管理等重大事項(xiàng)施加重大影響，而不是單純從形式層面上以股權(quán)占比作為認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)。但《實(shí)施細(xì)則》對(duì)于“設(shè)立”尚未進(jìn)一步細(xì)化解釋。

關(guān)于外方單位的認(rèn)定，在目前的實(shí)際操作中，任何向上追溯含有外資成分的企業(yè)都可能會(huì)被中國(guó)人類遺傳資源管理辦公室（以下簡(jiǎn)稱遺傳辦）認(rèn)定為外方單位，且通過(guò)協(xié)議控制方式被控制的境內(nèi)運(yùn)營(yíng)實(shí)體也會(huì)被認(rèn)定為外方單位。但是基于《實(shí)施細(xì)則》中對(duì)“實(shí)際控制”認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)作出的進(jìn)一步限定，未來(lái)實(shí)操中認(rèn)定外方單位的標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)發(fā)生變化，申辦者需要密切關(guān)注《實(shí)施細(xì)則》的更新發(fā)布情況，以進(jìn)一步判斷企業(yè)在人類遺傳資源監(jiān)管體系下的性質(zhì)。

2.國(guó)際合作科學(xué)研究合規(guī)管理

國(guó)際合作科學(xué)研究是目前含有外資成分的申辦者利用我國(guó)人類遺傳資源開(kāi)展臨床研究的可行途徑，需要申辦者了解國(guó)際合作科學(xué)研究的審批/備案要求、國(guó)際合作科學(xué)研究的知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬及人類遺傳資源信息對(duì)外提供等問(wèn)題。

（1）審批/備案要求。利用我國(guó)人類遺傳資源開(kāi)展國(guó)際合作科學(xué)研究的，應(yīng)當(dāng)由中方單位和外方單位共同提出申請(qǐng)并經(jīng)遺傳辦批準(zhǔn)。為獲得相關(guān)藥品在我國(guó)上市許可，在臨床機(jī)構(gòu)利用我國(guó)人類遺傳資源開(kāi)展國(guó)際合作科學(xué)研究、不涉及人類遺傳資源材料出境的，不需要審批。但是，合作雙方在開(kāi)展臨床試驗(yàn)前應(yīng)當(dāng)將擬使用的人類遺傳資源種類、數(shù)量及其用途向遺傳辦備案。對(duì)于研究者發(fā)起的臨床研究（investigator initiated trial，IIT）而言，若涉及利用人類遺傳資源的，也需要履行相關(guān)審批和備案程序。但實(shí)踐中外方單位開(kāi)展的IIT 在遺傳辦審批中可能會(huì)遇到較大阻礙。

（2）知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬?！稐l例》規(guī)定，利用我國(guó)人類遺傳資源開(kāi)展國(guó)際合作科學(xué)研究，產(chǎn)生的成果申請(qǐng)專利的，應(yīng)當(dāng)由中方單位和外方單位共同提出申請(qǐng)，專利權(quán)歸合作雙方共有。實(shí)踐中，遺傳辦特別關(guān)注探索性研究的知識(shí)產(chǎn)權(quán)共有問(wèn)題。若申辦者為外方單位，其與中方單位簽署的合同中應(yīng)明確探索性研究的知識(shí)產(chǎn)權(quán)由合作雙方共享。

（3）信息對(duì)外提供?！稐l例》規(guī)定，將人類遺傳資源信息向外方單位提供或者開(kāi)放使用的，應(yīng)當(dāng)向遺傳辦備案并提交信息備份。根據(jù)《人類遺傳資源管理常見(jiàn)問(wèn)題解答（系列問(wèn)答二）》中的官方答復(fù)，利用我國(guó)人類遺傳資源開(kāi)展國(guó)際合作科學(xué)研究所產(chǎn)生的人類遺傳資源信息，合作雙方可以使用，不需進(jìn)行數(shù)據(jù)信息對(duì)外提供備案。參加合作的其他外方單位如要使用相關(guān)研究數(shù)據(jù)，則應(yīng)由合作雙方中的中方數(shù)據(jù)信息所有者申請(qǐng)數(shù)據(jù)信息對(duì)外提供或開(kāi)放使用備案。另外，申辦者需注意，若針對(duì)臨床研究成果發(fā)表文章涉及開(kāi)放使用人類遺傳資源信息的，應(yīng)在信息出境前進(jìn)行信息備份和備案。

3.人類遺傳資源合規(guī)管理制度建設(shè)

由于人類遺傳資源監(jiān)管要求的復(fù)雜性，常會(huì)影響臨床研究的整體進(jìn)度，因此申辦者有必要在內(nèi)部建立人類遺傳資源合規(guī)管理制度，以高效管理人類遺傳資源，推進(jìn)臨床研究項(xiàng)目進(jìn)度。申辦者可根據(jù)企業(yè)性質(zhì)，按照以下“三步法”來(lái)搭建人類遺傳資源合規(guī)管理制度。

第一，業(yè)務(wù)梳理與評(píng)估。首先判斷企業(yè)以及業(yè)務(wù)合作方的主體性質(zhì)，是中方單位還是外方單位；其次，梳理目前開(kāi)展的所有業(yè)務(wù)類型，明確哪些業(yè)務(wù)涉及人類遺傳資源和涉及的環(huán)節(jié)（如人類遺傳資源采集、保藏、利用等）；最后，對(duì)業(yè)務(wù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估，按照人類遺傳資源不同的監(jiān)管要求進(jìn)行高、中、低風(fēng)險(xiǎn)劃分。

第二，內(nèi)部管理體系搭建。根據(jù)企業(yè)管理架構(gòu)，明確負(fù)責(zé)人類遺傳資源管理工作的部門(mén)及承擔(dān)的職責(zé)，并根據(jù)不同的業(yè)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分，確定相應(yīng)的審批部門(mén)并制定相應(yīng)的審批流程。

第三，體系化管理制度建設(shè)。根據(jù)業(yè)務(wù)情況，制定人類遺傳資源活動(dòng)審批/備案、業(yè)務(wù)活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分、不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)業(yè)務(wù)審批流程、內(nèi)部稽查和自查、外部監(jiān)督檢查應(yīng)對(duì)等標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。還可以在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程基礎(chǔ)上制定體系化管理文件，以有效反映人類遺傳資源管理情況，如人類遺傳資源申請(qǐng)批準(zhǔn)進(jìn)度及問(wèn)題跟蹤表、人類遺傳資源批件到期更新表、人類遺傳資源總結(jié)報(bào)告遞交進(jìn)度及問(wèn)題跟蹤表、數(shù)據(jù)備份備案進(jìn)度及問(wèn)題跟蹤表、自查及質(zhì)量事件報(bào)告進(jìn)展及問(wèn)題跟蹤表、內(nèi)部稽查發(fā)現(xiàn)及整改計(jì)劃進(jìn)展跟蹤表、監(jiān)管機(jī)構(gòu)核查發(fā)現(xiàn)及整改計(jì)劃進(jìn)展跟蹤表等。

申辦者在人類遺傳資源合規(guī)管理制度建設(shè)過(guò)程中，應(yīng)及時(shí)關(guān)注人類遺傳資源相關(guān)法律法規(guī)和監(jiān)管部門(mén)官方問(wèn)答的更新情況，并據(jù)此調(diào)整合規(guī)管理制度和體系化管理文件內(nèi)容。

四、結(jié)語(yǔ)

目前，我國(guó)臨床研究正處于高速發(fā)展階段，相關(guān)法律法規(guī)正根據(jù)實(shí)踐情況在不斷完善，監(jiān)管部門(mén)對(duì)于臨床研究也提出了越來(lái)越高的合規(guī)要求。由于臨床研究各參與方合規(guī)意識(shí)存在不足，并且臨床研究涉及的研究機(jī)構(gòu)、數(shù)據(jù)安全、人類遺傳資源等又分屬不同的監(jiān)管部門(mén)，所以不同監(jiān)管部門(mén)的聯(lián)合執(zhí)法、合規(guī)宣傳及培訓(xùn)顯得特別重要。申辦者作為臨床研究數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性的最終責(zé)任人，應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況和法律法規(guī)要求，選擇合適的臨床研究參與方并對(duì)其進(jìn)行監(jiān)督管理，遵守?cái)?shù)據(jù)合規(guī)和人類遺傳資源合規(guī)要求，建立體系化的臨床研究合規(guī)管理制度，使臨床研究合法合規(guī)開(kāi)展，加快研究藥物上市進(jìn)度，造福廣大患者。