周茜

中國藥科大學(xué)

彭寧

中國藥科大學(xué)

近年來，我國藥品監(jiān)管現(xiàn)代化步伐不斷加快，藥品管理法規(guī)體系日漸完善，2019 年6 月、8月分別通過《疫苗管理法》[1]、《藥品管理法》[2]。隨著智慧監(jiān)管和監(jiān)管科學(xué)發(fā)展逐步深化，藥品監(jiān)管能力加速提升，有利于對疫苗實(shí)施全過程、全環(huán)節(jié)、全方位的嚴(yán)格 監(jiān) 管[3]。2022 年8 月23 日，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO） 宣布，中國通過疫苗國家監(jiān)管體系（National Regulatory Authority，NRA）評估。這是我國疫苗監(jiān)管體系先后于2011 年、2014 年兩次通過NRA 評估后，在2022 年第三次通過WHO 標(biāo)準(zhǔn)升級后的全面評估。這意味著我國的疫苗監(jiān)管體系達(dá)到WHO 評估標(biāo)準(zhǔn)，對標(biāo)國際先進(jìn)水平，具有里程碑意義。疫苗產(chǎn)品的安全性和可靠性事關(guān)人民生命健康與公共衛(wèi)生安全，因此疫苗NRA 仍在與時(shí)俱進(jìn)，不斷提升[4]。

本文以落實(shí)疫苗全生命周期的監(jiān)管工作為出發(fā)點(diǎn)，對我國疫苗法規(guī)和監(jiān)管進(jìn)行梳理，并基于國際視角評估我國監(jiān)管體系，對比國外監(jiān)管體系的差異，最后分析歷史上疫苗監(jiān)管經(jīng)典事件和新冠肺炎疫情期間各國疫苗應(yīng)急審批機(jī)制的重要作用，以期對我國疫苗監(jiān)管法律法規(guī)的修改或制定有所啟示，促進(jìn)我國疫苗監(jiān)管體系更加成熟和國際化。

1 中國疫苗法規(guī)和監(jiān)管

我國是全球最大的疫苗生產(chǎn)國，也是世界上少數(shù)依靠自身力量解決全部免疫規(guī)劃疫苗需求的國家之一。疫苗關(guān)系人民群眾生命健康，關(guān)系公共衛(wèi)生安全和國家安全，是國家戰(zhàn)略性、公益性產(chǎn)品[5-6]。黨中央、國務(wù)院高度重視人民群眾用藥安全，要求貫徹“四個(gè)最嚴(yán)”要求，用“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)”加強(qiáng)疫苗監(jiān)管，堅(jiān)持風(fēng)險(xiǎn)管理、全程管控、社會共治的原則，建立科學(xué)、嚴(yán)格的監(jiān)督管理制度[7]。在2001年《藥品管理法》第一次修訂的基礎(chǔ)上，出臺了《預(yù)防接種異常反應(yīng)鑒定辦法》[8]、《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》[9]、《疫苗儲存和運(yùn)輸管理規(guī)范（2017 年版）》[10]、《預(yù)防用疫苗臨床可比性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[11]。在2019 年《藥品管理法》第二次修訂的基礎(chǔ)上，出臺了《生物制品批簽發(fā)管理辦法》[12]、《國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明（2021 年版）》[13]、《疫苗生產(chǎn)流通管理規(guī)定》[14]等與疫苗相關(guān)的條例、規(guī)章及規(guī)范。

為了完善疫苗監(jiān)管長效機(jī)制，明確各方責(zé)任和義務(wù)，《疫苗管理法》已于2019 年6 月29 日第十三屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第十一次會議通過，并于2019 年12 月1 日起實(shí)行?！兑呙绻芾矸ā窐?gòu)建了覆蓋疫苗全過程和全生命周期的最嚴(yán)格監(jiān)管制度，這是我國首次就疫苗管理進(jìn)行綜合立法，在世界上也具有開創(chuàng)性的意義。此外，2019 年4月2 日，國務(wù)院發(fā)文同意建立疫苗管理部際聯(lián)席會議制度，由國家市場監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生健康委員會和國家藥品監(jiān)督管理局牽頭，統(tǒng)籌研究疫苗產(chǎn)業(yè)布局、行業(yè)規(guī)劃、生產(chǎn)流通、質(zhì)量安全、供應(yīng)儲備、預(yù)防接種、補(bǔ)償賠償?shù)戎卮髥栴}，加快推進(jìn)疫苗技術(shù)創(chuàng)新、工藝優(yōu)化和產(chǎn)業(yè)升級；定期分析疫苗安全形勢，會商研判疫苗案件辦理、信息發(fā)布，組織制定疫苗安全事件應(yīng)急預(yù)案；提出加強(qiáng)和改進(jìn)疫苗工作的意見，推進(jìn)監(jiān)管能力建設(shè)和監(jiān)管方式創(chuàng)新[15]。

1.1 疫苗研制和注冊

通常，疫苗從研發(fā)到上市，要?dú)v經(jīng)臨床前研究、申報(bào)臨床、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)申請和注冊臨床試驗(yàn)等階段，一般會經(jīng)歷8 年甚至20 多年漫長的研發(fā)過程。

臨床前研究：根據(jù)每個(gè)疫苗情況，選擇菌毒株、工藝研究、質(zhì)量研究，并對制品選擇小鼠、豚鼠、兔或猴等進(jìn)行動物試驗(yàn)。在初步提示工藝可控、質(zhì)量穩(wěn)定及安全有效的前提下，向國家藥品監(jiān)督管理部門申請進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床前研究一般需要5～10 年[16]。

申報(bào)臨床：申請人在提出新藥首次藥物臨床試驗(yàn)申請之前，應(yīng)向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）提出溝通交流會議申請，由藥審中心通知申請人是否召開溝通交流會議，并與申請人商議會議時(shí)間。申請人應(yīng)按溝通交流相關(guān)要求按時(shí)提交完整的溝通交流會議資料，包括臨床試驗(yàn)方案或草案、對已有的藥學(xué)和非臨床研究數(shù)據(jù)及其他研究數(shù)據(jù)的完整總結(jié)資料。藥審中心對申請人提交的溝通交流會議資料進(jìn)行初步審評，在溝通交流會議召開至少2 日前，通過“申請人之窗”將初步審評意見和對申請人所提出問題的解答意見告知申請人。申請人在收到初步審評意見和解答意見后，應(yīng)盡快反饋問題是否已經(jīng)得到解決。申請人認(rèn)為問題已經(jīng)解決不需要召開溝通交流會議的，應(yīng)通過藥審中心網(wǎng)站“申請人之窗”告知藥審中心取消溝通交流會議申請；申請人認(rèn)為申請溝通交流的問題仍未得到解決的， 按原定計(jì)劃繼續(xù)組織會議召開。溝通交流會議由藥審中心工作人員主持，雙方圍繞藥物臨床試驗(yàn)方案就申請人提出的關(guān)鍵技術(shù)問題，以及已有資料和數(shù)據(jù)是否支持實(shí)施臨床試驗(yàn)開展和受試者安全風(fēng)險(xiǎn)是否可控進(jìn)行討論，并為后續(xù)研究提出要求和建議。現(xiàn)有資料、數(shù)據(jù)或補(bǔ)充完善后的資料、數(shù)據(jù)能夠支持開展臨床試驗(yàn)的，申請人即可在溝通交流會議之后或補(bǔ)充資料和數(shù)據(jù)后按照相關(guān)要求提交新藥首次臨床試驗(yàn)申請和申報(bào)資料。藥審中心在收到申報(bào)資料后5 日內(nèi)完成形式審查。符合要求或按照規(guī)定補(bǔ)正后符合要求的，發(fā)出受理通知書，自受理繳費(fèi)之日起60 日內(nèi)，未收到藥審中心否定或質(zhì)疑意見的，申請人可以按照提交的方案開展臨床試驗(yàn)。對于已受理的申報(bào)資料不符合審評技術(shù)要求的，藥審中心可通過溝通交流或補(bǔ)充資料方式一次性告知申請人需要補(bǔ)正的全部內(nèi)容，申請人應(yīng)在收到補(bǔ)充資料通知之日起5 日內(nèi)一次性提交補(bǔ)充資料。申請人補(bǔ)充資料后在該申請受理繳費(fèi)之日起60 日內(nèi)未收到藥審中心其他否定或質(zhì)疑意見的，可按照完善后的方案開展臨床試驗(yàn)。申請人未按時(shí)限補(bǔ)充資料或補(bǔ)充資料仍不能滿足審評要求的，藥審中心以暫停臨床試驗(yàn)通知書方式通知申請人，并列明目前尚不具備開展臨床試驗(yàn)的原因[17]。

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)申請：企業(yè)按規(guī)定選擇符合要求的臨床研究現(xiàn)場和臨床研究者，并向監(jiān)管部門提出一次性疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定申請。疫苗臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)由符合國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門和國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門規(guī)定條件的三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者省級以上疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)實(shí)施或者組織實(shí)施。開展疫苗臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)經(jīng)倫理委員會審查同意，由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門審核批準(zhǔn)。審慎選擇受試者，合理設(shè)置受試者群體和年齡組，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度采取有效措施，保護(hù)受試者合法權(quán)益。

注冊臨床試驗(yàn)：新型疫苗的臨床研究包括三階段的臨床試驗(yàn)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步考察人體安全性，一般受試者為幾十例到上百例。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示疫苗安全性良好，方可進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要進(jìn)行疫苗的劑量探索研究，以及初步的有效性評價(jià)并考察進(jìn)一步擴(kuò)大人群后的安全性。一般受試者為幾百例到上千例。Ⅱ期臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)期目的后，方可進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)、盲法、安慰劑對照（或?qū)φ彰纾┰O(shè)計(jì)，全面評價(jià)疫苗的有效性和安全性，一般受試者為幾千例到幾萬例不等。Ⅲ期臨床試驗(yàn)是疫苗上市獲得注冊批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)獲得預(yù)期臨床保護(hù)效果，安全性良好，企業(yè)方可將臨床數(shù)據(jù)資料遞交國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門申報(bào)生產(chǎn)。全部臨床試驗(yàn)一般耗時(shí)3～8 年，有的甚至長達(dá)10 年以上。每期臨床試驗(yàn)都設(shè)有嚴(yán)密的安全性監(jiān)測和嚴(yán)格的終止標(biāo)準(zhǔn)，每個(gè)疫苗都可能因?yàn)檫_(dá)不到預(yù)設(shè)目的或預(yù)期要求在臨床試驗(yàn)期間被叫停，甚至被終止[16]。

完成疫苗臨床試驗(yàn)后，企業(yè)可向藥審中心提供真實(shí)、充分、可靠的數(shù)據(jù)和資料進(jìn)行審評，審評期間可組織開展臨床數(shù)據(jù)核查。滿足生產(chǎn)條件的企業(yè)，將由國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心組織對企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行檢查，進(jìn)行3 批疫苗生產(chǎn)一致性的系統(tǒng)驗(yàn)證，為生產(chǎn)全過程的系統(tǒng)性動態(tài)驗(yàn)證，包括從投料開始直至形成最終產(chǎn)品的各個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，并實(shí)施全過程控制，對關(guān)鍵中間品進(jìn)行抽樣。檢查組將對3批檢查期間的產(chǎn)品進(jìn)行現(xiàn)場抽樣，送中國食品藥品檢定研究院檢定，檢定合格后國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門將現(xiàn)場動態(tài)檢查結(jié)果、中國食品藥品檢定研究院檢定結(jié)果與注冊審評意見進(jìn)行三合一綜合評價(jià)，對認(rèn)為安全、有效、工藝真實(shí)、質(zhì)量可控的疫苗予以批準(zhǔn)注冊申請，同時(shí)對疫苗的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和說明書、標(biāo)簽予以核準(zhǔn)，并在其網(wǎng)站上及時(shí)公布疫苗說明書、標(biāo)簽內(nèi)容。

1.2 疫苗生產(chǎn)和批簽發(fā)

國家對疫苗生產(chǎn)實(shí)行嚴(yán)于一般藥品生產(chǎn)的準(zhǔn)入制度。從事疫苗生產(chǎn)除符合一般藥品的生產(chǎn)條件外，還必須具備適度規(guī)模和足夠的產(chǎn)能儲備、具有保證生物安全的制度和設(shè)施并符合國家疾病預(yù)防控制需要。疫苗上市許可持有人的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人具有良好的信用記錄，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人等關(guān)鍵崗位人員具有相關(guān)專業(yè)背景和從業(yè)經(jīng)歷。

疫苗的生產(chǎn)和檢驗(yàn)嚴(yán)格按照經(jīng)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，疫苗上市許可持有人應(yīng)當(dāng)具備疫苗生產(chǎn)能力；超出疫苗生產(chǎn)能力范圍需要委托生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，符合國家有關(guān)規(guī)定。疫苗上市許可持有人按照規(guī)定對疫苗生產(chǎn)全過程和疫苗質(zhì)量進(jìn)行審核、檢驗(yàn)；采用信息化手段記錄生產(chǎn)、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)；確保生產(chǎn)過程持續(xù)合法、合規(guī)，相關(guān)資料和數(shù)據(jù)真實(shí)、完整和可追溯。按照規(guī)定，疫苗生產(chǎn)企業(yè)必須對每一批上市疫苗的安全性、有效性等進(jìn)行全部項(xiàng)目的檢驗(yàn)，自檢合格后向國家藥品監(jiān)督管理局指定的批簽發(fā)機(jī)構(gòu)申報(bào)批簽發(fā)。

在國家疫苗管理體系中，批簽發(fā)作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)對疫苗上市前特別增加的一種監(jiān)管手段，對上市疫苗的安全有效監(jiān)管發(fā)揮著重要作用。按照疫苗管理有關(guān)規(guī)定，每批次疫苗上市銷售前或者進(jìn)口時(shí)，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門指定的批簽發(fā)機(jī)構(gòu)按照相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行審核、檢驗(yàn)。符合要求的，發(fā)給批簽發(fā)證明；不符合要求的，發(fā)給不予批簽發(fā)通知書。不予批簽發(fā)的疫苗不得上市銷售，并應(yīng)在藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督下銷毀。

疫苗批簽發(fā)通常采取資料審核和樣品檢驗(yàn)相結(jié)合的方式。由于每批疫苗均要批簽發(fā)，且檢驗(yàn)項(xiàng)目多、耗時(shí)長，批簽發(fā)時(shí)對所有項(xiàng)目再進(jìn)行全部檢驗(yàn)是不現(xiàn)實(shí)的[18]。為保證產(chǎn)品能夠及時(shí)進(jìn)入市場、滿足供應(yīng)，按照國際通行做法，批簽發(fā)機(jī)構(gòu)并不需要對每批疫苗進(jìn)行全檢，而是根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估原則，結(jié)合產(chǎn)品特性、使用人群、既往批簽發(fā)歷史、GMP 檢查情況、產(chǎn)品上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測結(jié)果以及企業(yè)誠信度等情況，確定批簽發(fā)制品檢驗(yàn)項(xiàng)目和抽驗(yàn)比例[19]。批簽發(fā)機(jī)構(gòu)在具體操作過程中，可以根據(jù)品種的工藝及質(zhì)量控制成熟度、既往批簽發(fā)等情況進(jìn)行綜合評估，對檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)頻次進(jìn)行必要調(diào)整。一旦批簽發(fā)產(chǎn)品出現(xiàn)不合格項(xiàng)目，批簽發(fā)機(jī)構(gòu)會對后續(xù)批次產(chǎn)品的相應(yīng)項(xiàng)目增加檢驗(yàn)頻次。

此外，若在批簽發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)存在重大質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)的疫苗，由藥品監(jiān)督管理部門對疫苗上市許可持有人進(jìn)行現(xiàn)場檢查，根據(jù)檢查結(jié)果對相關(guān)產(chǎn)品或者所有產(chǎn)品不予批簽發(fā)或者暫停批簽發(fā)，并責(zé)令整改。

公眾可在批簽發(fā)機(jī)構(gòu)網(wǎng)站上查詢上市疫苗批簽發(fā)結(jié)果。批簽發(fā)公布的信息一般包括：已通過批簽發(fā)、允許銷售的每批疫苗的產(chǎn)品名稱、批號、有效期、生產(chǎn)企業(yè)、簽發(fā)日期和簽發(fā)結(jié)論等。

1.3 上市后研究和管理及疫苗的流通和使用

疫苗上市后還要進(jìn)行擴(kuò)大人群的Ⅳ期臨床研究和觀察，對疫苗在更大規(guī)模人群的安全性和有效性進(jìn)行繼續(xù)評價(jià)[16]。疫苗上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立健全疫苗全生命周期質(zhì)量管理體系，制定并實(shí)施疫苗上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，主動開展上市后研究，對疫苗的安全性、有效性進(jìn)行進(jìn)一步確證，并對疫苗進(jìn)行質(zhì)量跟蹤分析，持續(xù)改進(jìn)生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，提高工藝穩(wěn)定性。對可能影響疫苗安全性、有效性和質(zhì)量可控性的變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分驗(yàn)證，并按規(guī)定報(bào)請批準(zhǔn)、備案或者報(bào)告。對產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝、安全性或者有效性明顯劣于預(yù)防、控制同種疾病的其他疫苗品種時(shí)，應(yīng)予以淘汰。疫苗上市許可持有人根據(jù)疫苗上市后研究、異常反應(yīng)情況等持續(xù)更新說明書、標(biāo)簽，并按照規(guī)定申請核準(zhǔn)或者備案。此外，國家還通過市場抽檢監(jiān)測疫苗上市后質(zhì)量情況，藥品監(jiān)督管理部門對包括疫苗在內(nèi)的生物制品定期組織上市后監(jiān)督抽驗(yàn)，即從市場流通環(huán)節(jié)抽取樣品，檢驗(yàn)疫苗質(zhì)量[20]。

疫苗采購方式。國家免疫規(guī)劃疫苗由國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門會同國務(wù)院財(cái)政部門等組織集中招標(biāo)或者統(tǒng)一談判,形成并公布中標(biāo)價(jià)格或者成交價(jià)格，各省、自治區(qū)、直轄市統(tǒng)一采購；其他疫苗由各省、自治區(qū)、直轄市通過省級公共資源交易平臺組織采購。

規(guī)范疫苗儲存和流通。疫苗上市許可持有人向疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)供應(yīng)疫苗產(chǎn)品，疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)向接種單位供應(yīng)疫苗產(chǎn)品。疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)以外的單位和個(gè)人不得向接種單位供應(yīng)疫苗，接種單位不得接收疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)以外單位和個(gè)人供應(yīng)的疫苗。疫苗上市許可持有人將疫苗配送至疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)或者疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)指定的接種單位。疫苗的流通應(yīng)遵守疫苗儲存、運(yùn)輸管理規(guī)范，全過程處于規(guī)定的溫度環(huán)境，冷鏈儲存符合要求并定時(shí)監(jiān)測、記錄溫度，保證疫苗質(zhì)量，不符合溫度控制要求的不能接收或者購進(jìn)。依據(jù)國家規(guī)定，絕大部分疫苗的冷鏈運(yùn)輸、儲存溫度需要保持在2～8℃的低溫區(qū)間內(nèi)。過期、包裝無法識別、不符合儲存和運(yùn)輸要求的疫苗，應(yīng)采取隔離存放、標(biāo)注警示標(biāo)志等措施。

規(guī)范疫苗的使用。預(yù)防接種實(shí)行居住地管理，兒童離開原居住地期間，由現(xiàn)居住地承擔(dān)預(yù)防接種工作的接種單位負(fù)責(zé)對其實(shí)施接種。在實(shí)施接種前醫(yī)療衛(wèi)生人員需要告知受種者或者其監(jiān)護(hù)人所接種疫苗的品種、作用、禁忌、不良反應(yīng)以及現(xiàn)場留觀等注意事項(xiàng)，詢問受種者的健康狀況以及是否有接種禁忌等情況，并如實(shí)記錄告知和詢問情況。預(yù)防接種要求完整、準(zhǔn)確記錄接種信息，包括疫苗的品種、生產(chǎn)企業(yè)、最小包裝單位的識別信息、有效期、接種時(shí)間、實(shí)施接種的醫(yī)療衛(wèi)生人員、受種者等內(nèi)容，確?？勺匪荩医臃N記錄應(yīng)當(dāng)保存至疫苗有效期滿后不少于5 年備查。免疫規(guī)劃疫苗的接種不收取任何費(fèi)用，非免疫規(guī)劃疫苗的接種除收取疫苗費(fèi)用外，還可以按規(guī)定收取接種服務(wù)費(fèi)。

1.4 預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測與補(bǔ)償

《疫苗管理法》《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》都對預(yù)防接種異常反應(yīng)作出了明確定義。預(yù)防接種異常反應(yīng)，是指合格的疫苗在實(shí)施規(guī)范接種過程中或者實(shí)施規(guī)范接種后造成受種者機(jī)體組織器官、功能損害，相關(guān)各方均無過錯(cuò)的藥品不良反應(yīng)。下列情形不屬于預(yù)防接種異常反應(yīng)：①因疫苗本身特性引起的接種后一般反應(yīng)。②因疫苗質(zhì)量問題給受種者造成的損害。③因接種單位違反預(yù)防接種工作規(guī)范、免疫程序、疫苗使用指導(dǎo)原則、接種方案給受種者造成的損害。④受種者在接種時(shí)正處于某種疾病的潛伏期或者前驅(qū)期，接種后偶合發(fā)病。⑤受種者有疫苗說明書規(guī)定的接種禁忌，在接種前受種者或者其監(jiān)護(hù)人未如實(shí)提供受種者的健康狀況和接種禁忌等情況，接種后受種者原有疾病急性復(fù)發(fā)或者病情加重。⑥因心理因素發(fā)生的個(gè)體或者群體的心因性反應(yīng)。

對于疫苗接種異常反應(yīng)，我國現(xiàn)已建立疫苗接種異常反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告系統(tǒng)，發(fā)生疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)的情況立即按規(guī)定報(bào)告疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)。疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)組織專家組對疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)的情況進(jìn)行調(diào)查診斷，如診斷結(jié)果屬于預(yù)防接種異常反應(yīng)或者不能排除的，造成受種者死亡、嚴(yán)重殘疾或者器官組織損傷的，給予補(bǔ)償。

預(yù)防接種異常反應(yīng)的具體補(bǔ)償辦法由省、自治區(qū)、直轄市人民政府制定。其中第一類疫苗引起的預(yù)防接種異常反應(yīng)，補(bǔ)償費(fèi)用由省、自治區(qū)、直轄市人民政府財(cái)政部門在預(yù)防接種工作經(jīng)費(fèi)中安排；第二類疫苗引起的預(yù)防接種異常反應(yīng)，補(bǔ)償費(fèi)用由疫苗上市許可持有人承擔(dān)。國家鼓勵(lì)建立通過商業(yè)保險(xiǎn)等形式對預(yù)防接種異常反應(yīng)受種者予以補(bǔ)償?shù)臋C(jī)制[9]。

1.5 保障措施和監(jiān)督管理

1.5.1 保障措施

縣級以上人民政府應(yīng)當(dāng)將疫苗安全工作、購買免疫規(guī)劃疫苗和預(yù)防接種工作所需經(jīng)費(fèi)納入本級政府預(yù)算，保證國家免疫規(guī)劃的實(shí)施。國家根據(jù)需要對經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的預(yù)防接種工作給予適當(dāng)支持。省、自治區(qū)、直轄市人民政府和設(shè)區(qū)的市級人民政府應(yīng)當(dāng)對經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的縣級人民政府開展與預(yù)防接種相關(guān)的工作給予必要的經(jīng)費(fèi)補(bǔ)助。

國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門根據(jù)各省、自治區(qū)、直轄市國家免疫規(guī)劃疫苗使用計(jì)劃，向疫苗上市許可持有人提供國家免疫規(guī)劃疫苗需求信息，疫苗上市許可持有人根據(jù)疫苗需求信息合理安排生產(chǎn)。

疫苗可能出現(xiàn)供應(yīng)短缺風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門、國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門提出建議，國務(wù)院工業(yè)和信息化主管部門、國務(wù)院財(cái)政部門應(yīng)當(dāng)采取有效措施，保障疫苗生產(chǎn)供應(yīng)。

1.5.2 監(jiān)督管理

明確職責(zé)?？h級以上地方人民政府對本行政區(qū)域的疫苗監(jiān)管工作負(fù)責(zé)；藥品監(jiān)督管理部門依法對疫苗的研制、生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸以及預(yù)防接種中的疫苗質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)督檢查；衛(wèi)生健康主管部門依法對國家免疫規(guī)劃的實(shí)施、預(yù)防接種活動進(jìn)行監(jiān)督檢查。藥品監(jiān)督管理部門加強(qiáng)現(xiàn)場檢查，向疫苗上市許可持有人派駐檢查員。發(fā)現(xiàn)假劣疫苗或者質(zhì)量可疑的疫苗，應(yīng)當(dāng)立即停止銷售、配送、使用，必要時(shí)立即停止生產(chǎn)并上報(bào)，由藥品監(jiān)督管理部門對質(zhì)量可疑的疫苗采取查封、扣押等措施。

全程信息化追溯制度。疫苗上市許可持有人、疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)、接種單位依法建立疫苗追溯體系，如實(shí)記錄疫苗的流通、使用信息，實(shí)現(xiàn)疫苗最小包裝單位的生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸、使用全過程可追溯。疫苗上市許可持有人按照規(guī)定及時(shí)在企業(yè)網(wǎng)站公示疫苗產(chǎn)品信息、說明書和標(biāo)簽、藥品質(zhì)量管理規(guī)范執(zhí)行情況、批簽發(fā)情況、產(chǎn)品召回情況、接受檢查和處罰情況以及疫苗責(zé)任強(qiáng)制保險(xiǎn)等信息。

我國實(shí)行疫苗安全信息統(tǒng)一公布制度。疫苗安全風(fēng)險(xiǎn)警示、重大疫苗安全事故及調(diào)查處理等信息等由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同有關(guān)部門統(tǒng)一公布。全國疫苗預(yù)防接種異常反應(yīng)報(bào)告情況，由國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門會同國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門統(tǒng)一公布。國家對于舉報(bào)疫苗違法行為的人員給予獎(jiǎng)勵(lì)，舉報(bào)所在企業(yè)或者單位嚴(yán)重違法犯罪行為的，查證屬實(shí)的，給予重獎(jiǎng)。

縣級以上人民政府制定疫苗安全事件應(yīng)急預(yù)案，對疫苗安全事件分級、處置組織指揮體系與職責(zé)、預(yù)防預(yù)警機(jī)制、處置程序、應(yīng)急保障措施等作出規(guī)定。疫苗上市許可持有人制定疫苗安全事件處置方案，定期檢查本企業(yè)各項(xiàng)防范措施的落實(shí)情況，及時(shí)消除安全隱患。發(fā)生疫苗安全事件時(shí)，由疫苗上市許可持有人向省級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告；疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)、接種單位、醫(yī)療機(jī)構(gòu)向所在地縣級以上人民政府衛(wèi)生健康主管部門、藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。藥品監(jiān)督管理部門會同衛(wèi)生健康主管部門按照應(yīng)急預(yù)案的規(guī)定，成立疫苗安全事件處置指揮機(jī)構(gòu)，開展醫(yī)療救治、風(fēng)險(xiǎn)控制、調(diào)查處理、信息發(fā)布等工作，做好補(bǔ)種等善后處置工作。因質(zhì)量問題造成的疫苗安全事件的補(bǔ)種費(fèi)用由疫苗上市許可持有人承擔(dān)。

1.6 法律責(zé)任

國家對疫苗管理建立嚴(yán)格的法律責(zé)任制度。

一是與一般藥品相比，加大對生產(chǎn)、銷售假劣疫苗等違法行為處罰力度，提高罰款金額的下限（表1）。《疫苗管理法》明確規(guī)定，生產(chǎn)、銷售的疫苗如果屬于假藥，由省級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門沒收違法所得和違法生產(chǎn)、銷售的疫苗以及專門用于違法生產(chǎn)疫苗的原料、輔料、包裝材料、設(shè)備等物品，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓，吊銷藥品注冊證書，直至吊銷藥品生產(chǎn)許可證等，并處違法生產(chǎn)、銷售疫苗貨值金額十五倍以上五十倍以下的罰款，貨值金額不足五十萬元的，按五十萬元計(jì)算。

表1 假劣藥懲罰力度——疫苗與一般藥品的對比

如果生產(chǎn)、銷售的疫苗屬于劣藥，由省級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門沒收違法所得和違法生產(chǎn)、銷售的疫苗以及專門用于違法生產(chǎn)疫苗的原料、輔料、包裝材料、設(shè)備等物品，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓，并處違法生產(chǎn)、銷售疫苗貨值金額十倍以上三十倍以下的罰款，貨值金額不足五十萬元的，按五十萬元計(jì)算；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷藥品注冊證書，直至吊銷藥品生產(chǎn)許可證等。

生產(chǎn)、銷售的疫苗屬于假藥，或者生產(chǎn)、銷售的疫苗屬于劣藥且情節(jié)嚴(yán)重的，由省級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門對法定代表人、主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和關(guān)鍵崗位人員以及其他責(zé)任人員，沒收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入一倍以上十倍以下的罰款，終身禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營活動，由公安機(jī)關(guān)處五日以上十五日以下拘留。

二是落實(shí)“處罰到人”要求。出現(xiàn)申請疫苗臨床試驗(yàn)、注冊、批簽發(fā)提供虛假數(shù)據(jù)、資料、樣品或者有其他欺騙行為；編造生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄或者更改產(chǎn)品批號；疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)以外的單位或者個(gè)人向接種單位供應(yīng)疫苗；委托生產(chǎn)疫苗未經(jīng)批準(zhǔn)；生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場地、關(guān)鍵設(shè)備等發(fā)生變更按照規(guī)定應(yīng)當(dāng)經(jīng)批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)；更新疫苗說明書、標(biāo)簽按照規(guī)定應(yīng)當(dāng)經(jīng)核準(zhǔn)而未經(jīng)核

準(zhǔn)等情形之一的，由省級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門沒收違法所得和違法生產(chǎn)、銷售的疫苗以及專門用于違法生產(chǎn)疫苗的原料、輔料、包裝材料、設(shè)備等物品，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓，并處違法生產(chǎn)、銷售疫苗貨值金額十五倍以上五十倍以下的罰款，貨值金額不足五十萬元的，按五十萬元計(jì)算；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷藥品相關(guān)批準(zhǔn)證明文件，直至吊銷藥品生產(chǎn)許可證等，對法定代表人、主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和關(guān)鍵崗位人員以及其他責(zé)任人員，沒收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入百分之五十以上十倍以下的罰款，十年內(nèi)直至終身禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營活動，由公安機(jī)關(guān)處五日以上十五日以下拘留。對于疫苗質(zhì)量問題造成的損害，國家實(shí)行疫苗責(zé)任強(qiáng)制保險(xiǎn)制度，疫苗上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定投保。因疫苗質(zhì)量問題造成受種者損害的，保險(xiǎn)公司在承保的責(zé)任限額內(nèi)予以賠付。

三是堅(jiān)持有權(quán)必有責(zé)，細(xì)化處分規(guī)定，嚴(yán)肅追究失職的地方人民政府負(fù)責(zé)人及監(jiān)管人員的責(zé)任。《疫苗管理法》第九十五條規(guī)定，藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生健康主管部門等在疫苗監(jiān)督管理工作中有未履行監(jiān)督檢查職責(zé)，或者發(fā)現(xiàn)違法行為不及時(shí)查處；擅自進(jìn)行群體性預(yù)防接種；瞞報(bào)、謊報(bào)、緩報(bào)、漏報(bào)疫苗安全事件；干擾、阻礙對疫苗違法行為或者疫苗安全事件的調(diào)查；泄露舉報(bào)人的信息；接到疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)相關(guān)報(bào)告，未按照規(guī)定組織調(diào)查、處理；或其他未履行疫苗監(jiān)督管理職責(zé)的行為，造成嚴(yán)重不良影響或者重大損失等情形之一的，對直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他直接責(zé)任人員依法給予降級或者撤職處分；情節(jié)嚴(yán)重的，依法給予開除處分；造成嚴(yán)重后果的，其主要負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)引咎辭職?！兑呙绻芾矸ā凡粌H強(qiáng)調(diào)市場主體責(zé)任，還建立科學(xué)有效的行政權(quán)力運(yùn)行制約和監(jiān)督體系，對監(jiān)管部門和地方政府進(jìn)行責(zé)任追究，進(jìn)而回應(yīng)社會大眾“誰來監(jiān)督監(jiān)督者”的問題和擔(dān)憂。

《疫苗管理法》作為目前全世界第一部綜合性的疫苗管理法。無論是立法過程，還是制度設(shè)計(jì)，都有許多值得關(guān)注的亮點(diǎn)。這些亮點(diǎn)可以概括為高、全、新、實(shí)、嚴(yán)。

一是“高”。具體體現(xiàn)在：①堅(jiān)持以人民為中心的發(fā)展思想，堅(jiān)持疫苗產(chǎn)品的戰(zhàn)略性和公益性，著力增強(qiáng)廣大人民群眾的幸福感、獲得感和安全感。如國家實(shí)行免疫規(guī)劃制度，免疫規(guī)劃疫苗由政府免費(fèi)向居民提供；疫苗出現(xiàn)供應(yīng)短缺風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，國家采取有效措施，保障疫苗生產(chǎn)供應(yīng)；特殊情況下，可以實(shí)行疫苗附條件批準(zhǔn)和采取緊急授權(quán)措施。②《疫苗管理法》明確規(guī)定由國家建立或者實(shí)行的重要制度近10 項(xiàng)，如國家免疫規(guī)劃制度、疫苗全程電子追溯制度、對疫苗生產(chǎn)實(shí)行嚴(yán)格準(zhǔn)入制度、疫苗批簽發(fā)制度、兒童預(yù)防接種證制度、預(yù)防接種異常反應(yīng)補(bǔ)償制度、疫苗責(zé)任強(qiáng)制保險(xiǎn)制度、疫苗安全信息統(tǒng)一公布制度等。

二是“全”?！兑呙绻芾矸ā贰翱倓t”確立了“全程管控”的基本原則?！兑呙绻芾矸ā穼σ呙绲难兄坪妥浴⑸a(chǎn)和批簽發(fā)、流通、預(yù)防接種、異常反應(yīng)監(jiān)測和處理、疫苗上市后管理，按照全生命周期管理的要求，作出了全面而系統(tǒng)的規(guī)定。

三是“新”?！兑呙绻芾矸ā穲?jiān)持改革創(chuàng)新，在梳理總結(jié)國內(nèi)外有益經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對疫苗管理作出了許多創(chuàng)新性的制度安排。如為加快創(chuàng)新疫苗早日上市，規(guī)定國家制定多聯(lián)多價(jià)等新型疫苗的研制規(guī)劃，組織急需疫苗研制的聯(lián)合攻關(guān)；為應(yīng)對公共衛(wèi)生事件，規(guī)定了附條件批準(zhǔn)、緊急授權(quán)使用、批簽發(fā)豁免等措施；為及時(shí)淘汰落后疫苗，規(guī)定落后品種淘汰制度；為督促企業(yè)強(qiáng)化管理，保證疫苗安全，法律明確了生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等關(guān)鍵崗位人員的具體要求[21]。

四是“實(shí)”。堅(jiān)持問題導(dǎo)向，著力解決廣大人民群眾普遍關(guān)注的疫苗質(zhì)量安全、預(yù)防接種安全、疫苗損害救濟(jì)等實(shí)際問題。明確對異常反應(yīng)實(shí)行無過錯(cuò)補(bǔ)償責(zé)任；建立疫苗責(zé)任強(qiáng)制保險(xiǎn)制度，對疫苗質(zhì)量問題引起的損害，企業(yè)通過購買強(qiáng)制責(zé)任險(xiǎn)的方式，對受害者給予賠償。

五是“嚴(yán)”。在遵循《藥品管理法》一般原則的基礎(chǔ)上，《疫苗管理法》對疫苗研制、生產(chǎn)、流通、預(yù)防接種作出了一系列特殊的、更嚴(yán)格的規(guī)定：①嚴(yán)格的研制管理。對疫苗臨床試驗(yàn)實(shí)行更加特殊的受試者保護(hù)，要求審慎選擇受試者，合理設(shè)置受試者群體和年齡組；疫苗的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)由三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者省級以上疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)實(shí)施或者組織實(shí)施。②嚴(yán)格的生產(chǎn)準(zhǔn)入管理。從事疫苗生產(chǎn)活動，除符合《藥品管理法》規(guī)定的一般要求外，還要具有保證生物安全的制度和設(shè)施等。③嚴(yán)格的過程控制。疫苗生產(chǎn)過程要持續(xù)符合核準(zhǔn)的工藝和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；對疫苗實(shí)施批簽發(fā)管理，每批產(chǎn)品上市前應(yīng)當(dāng)經(jīng)過批簽發(fā)機(jī)構(gòu)的審核、檢驗(yàn)；上市后還要持續(xù)優(yōu)化工藝和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；對可能影響疫苗安全性、有效性的變更要進(jìn)行充分驗(yàn)證。④嚴(yán)格的流通配送管控。疫苗由上市許可持有人向疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)供應(yīng)，疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)向接種單位供應(yīng)。配送疫苗要嚴(yán)格遵守疫苗儲存、運(yùn)輸管理規(guī)范，全過程處于規(guī)定的溫度環(huán)境，冷鏈儲存符合要求并實(shí)時(shí)監(jiān)測、記錄溫度，保證疫苗質(zhì)量。⑤嚴(yán)厲的處罰。對生產(chǎn)、銷售假劣疫苗、申請疫苗注冊提供虛假數(shù)據(jù)以及違反相關(guān)質(zhì)量管理規(guī)范等違法行為，設(shè)置了遠(yuǎn)比一般藥品高的處罰。

《疫苗管理法》全面貫徹“四個(gè)最嚴(yán)”的要求，對疫苗實(shí)施全過程、全環(huán)節(jié)、全方位嚴(yán)管，將有力地規(guī)范疫苗全生命周期管理，促進(jìn)我國疫苗質(zhì)量進(jìn)一步提升，增強(qiáng)人民群眾對疫苗安全的信心。

目前，不論是我國疫苗生產(chǎn)技術(shù)，還是對疫苗的監(jiān)管均已達(dá)到了國際水平。自1978 年實(shí)施免疫規(guī)劃以來，我國已經(jīng)成為世界上少數(shù)幾個(gè)能夠依靠自身力量解決全部免疫規(guī)劃疫苗需求的國家之一。我國生產(chǎn)的疫苗不僅質(zhì)量得到了國際認(rèn)可，其技術(shù)水平更是受到了世界關(guān)注。2013 年10 月，成都生物制品研究所生產(chǎn)的乙腦活疫苗成為我國首個(gè)通過WHO 預(yù)認(rèn)證的疫苗；我國研發(fā)生產(chǎn)的腸道病毒71 型滅活疫苗（手足口病疫苗）和重組戊型肝炎疫苗也均為全球首創(chuàng)。在疫苗批簽發(fā)方面，歐美國家的普遍做法是采取以資料審核代替樣品檢驗(yàn)的方式對疫苗進(jìn)行批簽發(fā)，而按照我國《疫苗管理法》的有關(guān)規(guī)定，每批次疫苗上市銷售前或者進(jìn)口時(shí)，都要經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門指定的批簽發(fā)機(jī)構(gòu)對樣品進(jìn)行相關(guān)項(xiàng)目檢驗(yàn)，再結(jié)合資料審核，確保疫苗質(zhì)量安全。我國不僅建立起了覆蓋疫苗全生命周期的監(jiān)管體系，還開創(chuàng)性地出臺了專門針對疫苗的綜合立法，進(jìn)一步完善與疫苗工作相關(guān)的法制建設(shè)。

2 國際疫苗監(jiān)管體系

2.1 WHO NRA 評估

WHO 對疫苗NRA 的評估，是一項(xiàng)世界范圍內(nèi)公認(rèn)的、可以科學(xué)全面評估一個(gè)國家對疫苗監(jiān)管水平的國際考核。WHO 提出，要保證疫苗質(zhì)量，必須要建立獨(dú)立、完善、能有效行使監(jiān)管職能的體系，即健全的NRA。只有具備WHO 認(rèn)可的NRA，該國生產(chǎn)的疫苗才能具備申報(bào)WHO 預(yù)認(rèn)證的基本資質(zhì)，進(jìn)而通過認(rèn)證被聯(lián)合國兒童基金會等國際機(jī)構(gòu)列入疫苗采購清單。

自1999 年 起，WHO 使 用專業(yè)評估工具，采取量化指標(biāo)方式對各國NRA 能力進(jìn)行評估，評估內(nèi)容包括7 個(gè)板塊：國家監(jiān)管體系、上市許可工作、上市后監(jiān)管（包括接種異常反應(yīng)監(jiān)測）、批簽發(fā)、實(shí)驗(yàn)室管理、監(jiān)管檢查、臨床試驗(yàn)監(jiān)管，覆蓋了從疫苗研發(fā)到使用的各個(gè)環(huán)節(jié)[22]。7 個(gè)板塊下共設(shè)置183 個(gè)分指標(biāo)，其中關(guān)鍵性分指標(biāo)88 個(gè)。WHO 規(guī)定只有88 個(gè)關(guān)鍵性分指標(biāo)全部通過，而且其他非關(guān)鍵性分指標(biāo)半數(shù)以上通過，才能通過評估。

2011 年3 月，我國NRA 首次通過WHO 評估。評估結(jié)果顯示，有2 個(gè)板塊獲得滿分，2 個(gè)板塊96 分，2 個(gè)板塊95 分，1個(gè)板塊89 分。這標(biāo)志著我國政府對國產(chǎn)疫苗產(chǎn)品高質(zhì)量的監(jiān)管，我國疫苗監(jiān)管體系達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)，中國疫苗首次具備申請WHO 預(yù)認(rèn)證的資質(zhì)，相當(dāng)于打開了國產(chǎn)疫苗進(jìn)入國際市場的大門。WHO預(yù)認(rèn)證是為保證疫苗質(zhì)量、安全性和有效性達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)而進(jìn)行的一項(xiàng)評估認(rèn)證工作。自我國疫苗監(jiān)管體系通過WHO 評估之后，國內(nèi)多家疫苗企業(yè)緊抓我國NRA通過WHO 評估具備申請預(yù)認(rèn)證的契機(jī)，利用優(yōu)勢產(chǎn)品，積極向WHO 申請預(yù)認(rèn)證。2013 年10月，我國首個(gè)通過WHO 預(yù)認(rèn)證的疫苗品種——成都生物制品研究所生產(chǎn)的乙腦活疫苗，被列入聯(lián)合國采購清單。2015 年，華蘭生物工程股份有限公司生產(chǎn)的流感疫苗通過WHO 預(yù)認(rèn)證。隨后，2017 年12 月，國藥集團(tuán)中國生物技術(shù)股份有限公司旗下北京北生研生物制品有限公司生產(chǎn)的口服二價(jià)脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗和北京科興生物制品有限公司生產(chǎn)的甲型肝炎滅活疫苗雙雙通過WHO 預(yù)認(rèn)證。其中，根據(jù)北京科興生物2018 年披露的年報(bào)顯示，其海外銷售額2017 年為140 萬美元、2018 年為1400 多萬美元，實(shí)現(xiàn)了10 倍的增長，其中大多數(shù)的增長來源于甲型肝炎滅活疫苗成功通過預(yù)認(rèn)證帶來的機(jī)會。WHO 預(yù)認(rèn)證的通過，除了代表該品種疫苗的質(zhì)量、安全性和有效性合格，還證明該疫苗生產(chǎn)公司的質(zhì)量管理體系達(dá)到了WHO 的要求，相比于其他沒有經(jīng)過預(yù)認(rèn)證疫苗的公司，該公司未獲得預(yù)認(rèn)證的疫苗在緊急采購時(shí)將會被WHO 優(yōu)先考慮。

按 照WHO 要 求，NRA 首次評估通過后3 年內(nèi)要進(jìn)行再評估，以考核管理體系的穩(wěn)定執(zhí)行和可持續(xù)發(fā)展。2014 年，WHO對我國疫苗NRA 再次評估。與首次評估相比，再評估標(biāo)準(zhǔn)提高，評估內(nèi)容更完整，并引入疫苗監(jiān)管能力“成熟度水平”概念，強(qiáng)化了檢查監(jiān)管機(jī)構(gòu)的持續(xù)發(fā)展能力，并增加了40 個(gè)關(guān)鍵考核指標(biāo)。在更高評估標(biāo)準(zhǔn)下，我國NRA的7 個(gè)板塊均以高分順利通過了WHO 專家組再評估[23]。這標(biāo)志著我國疫苗監(jiān)管體系達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)，且具有持續(xù)提升監(jiān)管水平的能力。

隨著科學(xué)技術(shù)和監(jiān)管實(shí)踐的發(fā)展，WHO 提出的疫苗NRA 能力建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)也在不斷更新，2021年發(fā)布第六版全球基準(zhǔn)評估工具（Global Benchmarking Tool，GBT），包含9 個(gè)板塊268 個(gè)指標(biāo)，其中市場監(jiān)管和機(jī)構(gòu)許可2個(gè)板塊以及87 個(gè)指標(biāo)為新增部分。新增部分偏重上市后監(jiān)管，將地方監(jiān)管機(jī)構(gòu)和能力水平也納入評估范圍，指標(biāo)實(shí)際落實(shí)情況的重視程度有所上升[3]。2022 年，WHO 采取全新的全球基準(zhǔn)評估工具，并對國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行NRA 成熟度評級（成熟度級別4為最高），在2022 年8 月23 日宣布我國通過NRA 評估，在疫苗制造領(lǐng)域?qū)儆凇俺墒於燃墑e3”。這意味著我國擁有運(yùn)行穩(wěn)定、功能良好且完整統(tǒng)一的疫苗監(jiān)管體系，能夠確保在我國生產(chǎn)、進(jìn)口或流通的疫苗質(zhì)量可控、安全和有效。

近年來，在WHO 大力支持下，我國藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)一步完善疫苗全環(huán)節(jié)、全過程的監(jiān)管制度，嚴(yán)格貫徹國際通行標(biāo)準(zhǔn)的GMP 規(guī)范，強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管理意識，使得我國疫苗管理體制日趨完善，監(jiān)管流程不斷優(yōu)化，風(fēng)險(xiǎn)控制能力與日俱增，綜合監(jiān)管水平得到顯著增強(qiáng)，疫苗技術(shù)研發(fā)、企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營水平得到明顯提升[24]。在此基礎(chǔ)上，我國政府認(rèn)真履行WHO 成員國責(zé)任，積極配合聯(lián)合國兒童基金會、全球疫苗免疫聯(lián)盟等國際組織和國際機(jī)構(gòu)，大力支持優(yōu)秀的國內(nèi)疫苗生產(chǎn)企業(yè)“走出去”，以高效、優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品服務(wù)于我國及世界其他各國人民的疾病預(yù)防事業(yè)，為全球疾病控制目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)做出應(yīng)有貢獻(xiàn)[25]。

2.2 美國對疫苗的監(jiān)管

目前美國疫苗的管理主要由美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的生物制品審評與研究中 心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）負(fù)責(zé)。疫苗監(jiān)管機(jī)構(gòu)的變遷如圖1 所示。

圖1 美國疫苗監(jiān)管機(jī)構(gòu)的變遷

1972 年，美國明確規(guī)定所有生物制品按《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（Federal Food,Drug and Cosmetic Act）的規(guī)定進(jìn) 行 管 理。1973 年，F(xiàn)DA 要求對所有已上市生物制品的安全性、有效性及標(biāo)簽進(jìn)行再評價(jià)；建立疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)（Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS），由FDA 和疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC） 共 同管理。1997 年，《食品藥品管理現(xiàn)代化法案》（Food and Drug Administration Amendments） 要求，盡量減少生物制品許可申請和新藥申請審評過程中的差異。

根據(jù)疾病控制與預(yù)防中心規(guī)定，一種新疫苗將經(jīng)歷如下6 個(gè)步驟才能實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室到達(dá)人們身邊：①研究開發(fā)疫苗。②臨床前研發(fā)。前兩個(gè)階段以動物實(shí)驗(yàn)為主，在實(shí)驗(yàn)室證明該疫苗有潛力之后，便可以進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。③臨床試驗(yàn)，包括Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)。I 期臨床試驗(yàn)主要是一小群人（20～100 人）接種疫苗，這一階段主要關(guān)注疫苗有效性、安全性、不良反應(yīng)、注射劑量與不良反應(yīng)的關(guān)系。Ⅱ期臨床試驗(yàn)便會擴(kuò)大臨床研究范圍（100～1000 人），向具有新疫苗對應(yīng)特征（如特定年齡和身體健康狀況）的人群接種疫苗，觀測疫苗的短期高發(fā)不良反應(yīng)以及疫苗注射劑量與免疫應(yīng)答反應(yīng)的關(guān)系。Ⅲ期臨床試驗(yàn)將進(jìn)一步擴(kuò)大臨床研究范圍（幾百至上千人），將新疫苗與安慰劑或其他疫苗對比，測試其有效性和安全性，并確定常見不良反應(yīng)。④批準(zhǔn)與監(jiān)管。在疫苗被批準(zhǔn)后，大部分疫苗還要進(jìn)行上市后研究，也被稱為Ⅳ期臨床試驗(yàn)。這是因?yàn)楫?dāng)有更多數(shù)量與更多類型的人接種疫苗后，可以觀察到前三期臨床試驗(yàn)無法觀察的潛在不良反應(yīng)，能為疫苗的長期使用決策提供信息。⑤生產(chǎn)疫苗。⑥質(zhì)量控制。FDA會對每一批次疫苗的有效性、安全性、純度等方面進(jìn)行審查，以保證每一批次疫苗的質(zhì)量。以上便是一個(gè)疫苗經(jīng)歷的6 個(gè)步驟。其中，疫苗的批準(zhǔn)與監(jiān)管是控制疫苗上市的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

根據(jù)FDA 生物制品審評與研究中心的審批流程，新疫苗的批準(zhǔn)上市亦需經(jīng)過以下6 個(gè)步驟：①研究性疫苗提交上市申請。②頒發(fā)疫苗臨床試驗(yàn)預(yù)許可。③生物制品上市許可申請（biologics license application，BLA）。④審查疫苗生產(chǎn)設(shè)備。⑤向FDA 的疫苗與相關(guān)生物制品外部咨詢委員 會（Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee，VRBPAC） 匯 報(bào)試驗(yàn)結(jié)果。⑥產(chǎn)品標(biāo)簽的可用性測試。另外，在新疫苗獲得批準(zhǔn)后，F(xiàn)DA 也會繼續(xù)監(jiān)督該疫苗的生產(chǎn)，以確保疫苗安全性。只要疫苗生產(chǎn)商持有疫苗許可證，F(xiàn)DA 就必須持續(xù)監(jiān)測其疫苗質(zhì)量和生產(chǎn)，包括定期的疫苗生產(chǎn)設(shè)備審查等。其上市后監(jiān)管也包括對疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，由于疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)所報(bào)告的某些不良反應(yīng)并不一定是疫苗直接造成的，因此專家們會對其進(jìn)行審查，以提供更多的信息。在專家對疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)提供的疫苗不良反應(yīng)進(jìn)行分析時(shí)，會使用疾病控制與預(yù)防中心的疫苗安全數(shù)據(jù)鏈（vaccine safety datalink，VSD）和許可后快速免疫安全監(jiān)測（post-licensure rapid immunization safety monitoring，PRISM） 的 數(shù) 據(jù)進(jìn)行綜合分析，以判斷該不良反應(yīng)是否與疫苗接種有關(guān)[26]。疫苗安全數(shù)據(jù)鏈可以從兩個(gè)方面幫助專家進(jìn)行決策。一方面是，專家可回顧醫(yī)療記錄以分析特定不良反應(yīng)的發(fā)生是否廣泛存在于接種者中；另一方面是，可使用快速循環(huán)分析（rapid cycle analysis，RCA）系統(tǒng)來探究疫苗接種者在未來是否有更大的概率達(dá)到特定健康狀態(tài)。另外，新疫苗上市后監(jiān)管還配合臨床免疫安全評估項(xiàng)目（clinical immunization safety assessment project，CISA）進(jìn)行，CISA 將向受種者調(diào)查疫苗的安全性，以更好地確保疫苗的安全。疫苗從研發(fā)到上市再到上市后監(jiān)管流程圖如圖2 所示。

圖2 美國疫苗研發(fā)至上市后監(jiān)管流程圖

總體來說，美國的疫苗監(jiān)管有以下四大舉措：①實(shí)施上市許可制度。新疫苗上市許可申請的審評標(biāo)準(zhǔn)與新藥上市申請相似，適用使用者付費(fèi)制度。FDA 要評估疫苗產(chǎn)品的研制生產(chǎn)方案，根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果批準(zhǔn)產(chǎn)品上市。②實(shí)施批簽發(fā)制度。FDA 要求疫苗生產(chǎn)商對每批次疫苗進(jìn)行檢驗(yàn)，并自行提交每批次疫苗的有效性、安全性、純度等檢查結(jié)果。FDA也進(jìn)行材料檢查和部分項(xiàng)目檢驗(yàn)。③實(shí)施企業(yè)生產(chǎn)許可制度。血液制品（血液和血液成分，包括血漿、血漿衍生物和干細(xì)胞）、疫苗和其他自然衍生產(chǎn)品實(shí)施企業(yè)生產(chǎn)許可制度。④加強(qiáng)對疫苗企業(yè)的檢查。疫苗生產(chǎn)商要接受FDA定期的生產(chǎn)設(shè)備檢查，對于生產(chǎn)流程的細(xì)微改動甚至是對產(chǎn)品包裝的細(xì)微改動，都要進(jìn)行產(chǎn)品變更申報(bào)，F(xiàn)DA 要求疫苗生產(chǎn)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行升級，確保為最先進(jìn)的生產(chǎn)流程。

在疫苗使用之后，若發(fā)生了疑似疫苗接種不良反應(yīng)的，美國建立了賠償制度。1986 年，美國國會通過了《國家兒童疫苗傷害法案》（National Childhood Vaccine Injury Act）。根據(jù)該法案，美國的國家疫苗傷害賠償計(jì)劃應(yīng)運(yùn)而生。該計(jì)劃由美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部、聯(lián)邦法院、司法部共同實(shí)施管理，以無過錯(cuò)的疫苗接種異常反應(yīng)作為指導(dǎo)原則，專門用于賠償接種疫苗而引起的傷害事件，不強(qiáng)調(diào)追究哪一方的責(zé)任，只要是由于接種疫苗造成的傷害且接種的疫苗被列入補(bǔ)償計(jì)劃中，受害者就可以向疫苗法庭（Vaccine Court）提出申請。疫苗法庭便會指派專家對其申請進(jìn)行評估，以判定該申請是否可以獲得賠償，其經(jīng)費(fèi)來源于國家對疫苗征收的特別消費(fèi)稅。該計(jì)劃在減輕受害者及其家庭負(fù)擔(dān)的同時(shí)，也減輕了疫苗生產(chǎn)商的顧慮和負(fù)擔(dān)，保障了疫苗的供應(yīng)。一般來說，疑似疫苗接種不良反應(yīng)的賠償都通過疫苗法庭維權(quán)，但由于傷害認(rèn)定與該賠償方案都是由美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部制定的，這就會出現(xiàn)對疫苗法庭判決結(jié)果不滿意的情況，這時(shí)原告便可對疫苗生產(chǎn)商進(jìn)行一般的侵權(quán)訴訟。需要注意的是，在疫苗法庭上申請賠償是不需要受害者自付律師費(fèi)的，而若原告對疫苗生產(chǎn)商進(jìn)行一般侵權(quán)訴訟，一般將會支付賠償額33%的律師費(fèi)。

2.3 歐盟對疫苗的監(jiān)管

歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA） 對歐盟的疫苗進(jìn)行監(jiān)管，規(guī)定在疫苗上市前要經(jīng)過嚴(yán)格的審批程序以保障疫苗的質(zhì)量、有效性和安全性。在歐盟，疫苗只有在獲得疫苗上市許可后才可在市場上銷售。通過臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評估疫苗的風(fēng)險(xiǎn)收益比來判斷是否頒發(fā)疫苗上市許可，評估過程會考慮諸如疫苗質(zhì)量、有效性和安全性等方面。在頒布上市許可之前，還將對《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理 規(guī) 范》（good manufacturing practices，GMP）、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（good clinical practice，GCP）、《 藥 物 非 臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（good laboratory practice，GLP） 等方面進(jìn)行評測。在疫苗開發(fā)過程中，疫苗生產(chǎn)商需對兒童這一人群的疫苗需求進(jìn)行評估，適當(dāng)時(shí)向EMA 提出兒科臨床開發(fā)計(jì)劃（pediatric clinical development program）。若該計(jì)劃批準(zhǔn)后，疫苗生產(chǎn)商必須按照所批準(zhǔn)的兒科臨床開發(fā)計(jì)劃執(zhí)行。在提交上市許可申請時(shí)，EMA 將會核驗(yàn)疫苗生產(chǎn)商是否按照計(jì)劃執(zhí)行，違反計(jì)劃的話將不予批準(zhǔn)上市許可。

歐盟藥品注冊程序可分為3種：集中注冊程序（centralized registration procedure）、相 互認(rèn)可注冊程序（mutual recognition procedure）、 國 家 注 冊 程 序（n a t i o n a l r e g i s t r a t i o n procedure）。疫苗屬于強(qiáng)制執(zhí)行集中注冊程序的產(chǎn)品。集中注冊程序由EMA 承擔(dān)，單一注冊申請向EMA 提交之后，再交由人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）進(jìn)行評估，評估的最終決定將由歐盟委員會（European Commission）作出。該決定在整個(gè)歐盟、冰島、列支敦士登和挪威等地均有效。

在疫苗獲得上市許可后，每批次疫苗在投入市場前，疫苗生產(chǎn)商和歐洲官方控制實(shí)驗(yàn)室（Official European Control Laboratory）都要再進(jìn)行質(zhì)量評估。這一過程將由同屬于歐洲理事 會（Council of Europe） 的歐洲藥典秘書處（European Pharmacopoeia Secretariat）在歐洲藥品質(zhì)量管理局（European Directorate for Quality of Medicines，EDQM）內(nèi)協(xié)調(diào)。歐洲藥典秘書處還將起草具有約束力的文件，以確保各疫苗生產(chǎn)商之間將有適當(dāng)質(zhì)量控制和統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保證疫苗接種者的安全。此外，各國國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)還會定期檢查疫苗生產(chǎn)過程。

疫苗投入市場后，將對其進(jìn)行上市后監(jiān)管，主要通過收集疫苗使用后的不良反應(yīng)，來改善產(chǎn)品安全性、檢測在臨床試驗(yàn)中不易發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。歐洲疾病預(yù)防和控制中心（European Centre for Disease Prevention and Control，ECDC）的成立更好地實(shí)現(xiàn)了歐盟疫苗上市后的整體監(jiān)管。

2.4 其他國家對疫苗的監(jiān)管

英國衛(wèi)生部對疫苗實(shí)施非常嚴(yán)格的監(jiān)管，疫苗的監(jiān)管主要由英國衛(wèi)生部下屬的國家醫(yī)療服務(wù)體系（National Health Service，NHS）負(fù)責(zé)。英國對疫苗生產(chǎn)商的資質(zhì)審查也很嚴(yán)格，英國衛(wèi)生部設(shè)有專門的疫苗生產(chǎn)資質(zhì)審查和管理機(jī)構(gòu)，對疫苗生產(chǎn)商的研制能力、生產(chǎn)設(shè)備、資金有近乎嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)。在英國藥品行業(yè)協(xié)會登記的成員有64 家，而其中僅7 家獲得了英國衛(wèi)生部的疫苗生產(chǎn)商資質(zhì)。

德國的疫苗采購是由其衛(wèi)生部全權(quán)負(fù)責(zé)，再由衛(wèi)生部指定的專門負(fù)責(zé)疫苗物流公司運(yùn)輸?shù)礁鱾€(gè)州市的接種點(diǎn)。相對疫苗監(jiān)管的其他環(huán)節(jié)，疫苗流通領(lǐng)域是最容易出現(xiàn)問題的領(lǐng)域。對此，德國對疫苗運(yùn)輸?shù)脑O(shè)備要求非常嚴(yán)格。德國的疫苗冷鏈技術(shù)已經(jīng)非常成熟，疫苗專用運(yùn)輸車除駕駛室外全都由特殊的材料制成，具有避光、防熱、防靜電、防輻射等特點(diǎn)，同時(shí)還配有專門的安保人員。

瑞典公共衛(wèi)生署主要負(fù)責(zé)疫苗接種和傳染病發(fā)病的數(shù)據(jù)收集和匯總，并借助全國統(tǒng)一的醫(yī)療登記系統(tǒng)和完善的人口統(tǒng)計(jì)系統(tǒng)，聯(lián)合多家研究機(jī)構(gòu)開展流行病學(xué)研究。如果發(fā)現(xiàn)某種疫苗在接種率不變的情況下，其所針對疾病的發(fā)病率顯著升高，則可以從群體層面分析該疫苗有效性是否存在問題。

在加拿大，每個(gè)公民都擁有一個(gè)全國聯(lián)網(wǎng)的醫(yī)療卡號，接種疫苗時(shí)，接種人需要提供自己的醫(yī)療卡號。接種的時(shí)間、地點(diǎn)、負(fù)責(zé)接種的醫(yī)生等數(shù)據(jù)都會記錄在全國聯(lián)網(wǎng)的醫(yī)療信息庫中，數(shù)據(jù)一旦上傳則無法更改和刪除。當(dāng)出現(xiàn)疫苗安全問題需要召回時(shí)，相關(guān)部門就可以根據(jù)這個(gè)全國聯(lián)網(wǎng)的數(shù)據(jù)庫快速地將問題疫苗全部召回。如果出現(xiàn)了疫苗傷害事件，有關(guān)部門也可以借助數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)查，保障受害者的權(quán)益。

3 域外對監(jiān)管有啟示的經(jīng)典事件

國外關(guān)于疫苗管理法律法規(guī)的制定與修改，很大程度上來源于已發(fā)生的問題與現(xiàn)有法律缺口兩者關(guān)系的思考，并進(jìn)一步完善相關(guān)法律法規(guī)，從而加強(qiáng)監(jiān)管效率，避免類似問題的再次發(fā)生[27]。本節(jié)將介紹國外發(fā)生的疫苗經(jīng)典事件、思考該事件對疫苗監(jiān)管的啟示以及促使疫苗監(jiān)管的法律法規(guī)的修改或制定。

3.1 美國馬白喉抗毒素與天花疫苗污染事件

1901 年，美國圣路易斯用于接種的馬血清白喉抗毒素被破傷風(fēng)毒素所污染，造成13 名兒童死亡。經(jīng)調(diào)查，事故發(fā)生原因是接種的馬血清白喉抗毒素是用污染了破傷風(fēng)毒素的馬血清制備的。同年，美國新澤西州有9 名兒童接種了受污染的天花疫苗后死于破傷風(fēng)。這兩個(gè)事件直接促使美國國會于1902 年7 月1 日頒布《生物制品控制法》（Biologics Control Act），也稱《病毒、血清和毒素管制法》，要求海軍醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)室在隨后的幾年里頒布規(guī)章，以確保疫苗的安全、純度和效價(jià)。另外，這件事件的發(fā)生促進(jìn)了美國化學(xué)處向化學(xué)局轉(zhuǎn)變，這也是FDA 的前身。自1906 年通過《食品和藥品法》（Food and Drugs Act）后，F(xiàn)DA增加了管理的職能。

3.2 澳大利亞白喉疫苗事件

1928 年1 月28 日，澳大利亞昆士蘭州中部港口城市班德堡的21 名兒童在注射白喉疫苗后，出現(xiàn)了強(qiáng)烈的不良反應(yīng)，最后直接導(dǎo)致12 名兒童死亡。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該白喉疫苗質(zhì)量并無問題，而當(dāng)時(shí)澳大利亞的疫苗采用帶有橡膠蓋的大劑量瓶包裝，一瓶疫苗將被多次開封使用，且在疫苗儲存過程中并未冷藏，從而使疫苗受到了金黃色葡萄球菌的污染，導(dǎo)致了該事件的發(fā)生。事件發(fā)生后，澳大利亞政府對每一位受害者進(jìn)行了賠償，并進(jìn)一步完善了疫苗的管理體系，成立了澳大利亞藥品管理局（Therapeutic Goods Administration，TGA）， 并 于1989 年通過了《醫(yī)療用品管理法》（Therapeutic Goods Act1989）。

該事件的發(fā)生說明疫苗儲存環(huán)節(jié)的不規(guī)范也會直接影響疫苗的安全。安全的儲存不僅要求儲存環(huán)境的適宜，而且對疫苗的劑型劑量也有要求。如今澳大利亞的疫苗全部采用無菌單劑量小瓶生產(chǎn)，為便于檢查濁度，盛裝疫苗的瓶子也采用透明玻璃瓶，并設(shè)立了嚴(yán)格的冷鏈儲存標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)簽管理?xiàng)l例。澳大利亞政府對于疫苗實(shí)行強(qiáng)制使用，所有的適齡兒童都必須接種疫苗，并且注射疫苗的費(fèi)用均由政府承擔(dān)。在2016 年澳大利亞政府提出“不注射、無補(bǔ)貼”的強(qiáng)硬政策，澳大利亞的疫苗管理也相對完善。澳大利亞對疫苗供應(yīng)者、疫苗購買者、醫(yī)生、疫苗測試參與者，疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（adverse events following immunization，AEFI） 之 后 的事項(xiàng)、兒童的健康問題以及疫苗的注射時(shí)間、地點(diǎn)、品牌等都進(jìn)行詳細(xì)的記錄，一旦發(fā)生問題便有證可循。

3.3 德國呂貝克卡介苗事件

卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin，BCG）用于預(yù)防結(jié)核病，自1921 年開始廣泛接種，1928年原國際聯(lián)盟宣布口服卡介苗安全聲明，其安全性得到認(rèn)可。然而，1930 年發(fā)生了不幸的德國呂貝克卡介苗事件，250 名口服了呂貝克市立醫(yī)院生產(chǎn)的卡介苗新生兒，4～6 周后死亡73 人，感染結(jié)核桿菌者135 人（后期恢復(fù)）。這一災(zāi)難性的事件，使全世界大為震驚。后來經(jīng)過20 個(gè)月的仔細(xì)調(diào)查才真相大白，呂貝克市立醫(yī)院從巴斯德研究所引進(jìn)了卡介苗菌種，在本醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)疫苗，但是工作人員誤將一株毒力很強(qiáng)的人型結(jié)核菌當(dāng)成卡介苗菌種，因而產(chǎn)生了如此慘痛的后果。調(diào)查結(jié)果雖然肯定了卡介苗的無害，但人們對卡介苗的安全問題產(chǎn)生了懷疑，曾一度阻礙了卡介苗在歐洲的推廣使用。呂貝克卡介苗事件發(fā)生后，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（good manufacturing practices，GMP）逐漸形成。依照GMP，每批次疫苗在投入市場之前，必須獨(dú)立測試其有效性、純度、安全性。另外，配制疫苗環(huán)節(jié)必須滿足GMP。

3.4 美軍肝炎事件

1942 年，在二戰(zhàn)時(shí)期，美軍采用17D 黃熱病減毒活疫苗用于預(yù)防黃熱病。該疫苗是由Max Theiler 發(fā)明的，其神經(jīng)毒性相較于Andrew Sellards 和Jean Laigret 開發(fā)的French 疫苗來說較小。巴西廣泛臨床試驗(yàn)均表明其具有免疫原性和安全性，Max Theiler 也因該疫苗獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。17D 黃熱病減毒活疫苗往往以人血清作為疫苗穩(wěn)定劑，某些批次疫苗中使用的人血清含有乙型肝炎病毒。結(jié)果在2500 萬接種者中，有大約2.86 萬人患上黃疸型肝炎，導(dǎo)致62 名患者死亡，總共大約有30 萬肝炎發(fā)生(多數(shù)是亞臨床和非黃疸類型)。這起事件的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人血清確實(shí)會將肝炎病毒傳播給受種者，在停用人血清之后，事故便不再發(fā)生。該事件發(fā)生后，美國將原輔料質(zhì)量控制納入質(zhì)量管理和質(zhì)量控制中。FDA 規(guī)定，在《美國藥典》中已經(jīng)作出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的輔料，在新藥申報(bào)時(shí)不需要再提供質(zhì)量信息，而如果輔料沒有收入《美國藥典》，全新的輔料則必須提供應(yīng)用量的安全性數(shù)據(jù)。

3.5 美國脊髓灰質(zhì)炎疫苗事件

1955 年4 月，美國卡特藥廠所生產(chǎn)的、用于預(yù)防小兒麻痹癥的脊髓灰質(zhì)炎疫苗中的病毒并未完全滅活，疫苗中仍然存有活體病毒，且該情況在疫苗的安全測試中并未被發(fā)現(xiàn)?？ㄌ厮帍S在病毒活性監(jiān)測技術(shù)尚不完善的情況下，不僅上市了該疫苗，還獲得了美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部的合法授權(quán)。當(dāng)年美國有12 萬名兒童接種了該疫苗，結(jié)果約有7 萬人被感染，最終導(dǎo)致113 名兒童癱瘓，10 名兒童死亡。該事件發(fā)生后，卡特藥廠無權(quán)再生產(chǎn)脊髓灰質(zhì)炎疫苗，其研究所所長被開除，美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部秘書長Hobby 和美國國立衛(wèi)生研究院主任Sebrell 引咎辭職。

這一疫苗事件源于藥品生產(chǎn)過程的疏忽，一方面源于科學(xué)技術(shù)水平不夠，另一方面源于監(jiān)管存在疏漏，其直接促使了美國疫苗管理制度的進(jìn)一步完善。1986年，時(shí)任美國總統(tǒng)里根簽署通過了《國家兒童疫苗傷害法案》，確定疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)、全國疫苗計(jì)劃辦公室（National Vaccine Program Office，NVPO）以提供全面的報(bào)告，公正的建議和專業(yè)知識，以識別和應(yīng)對疫苗系統(tǒng)中的差距，使疫苗更安全、更有效。此外，要求接種點(diǎn)向接種者提供“疫苗信息陳述書”，設(shè)立疫苗接種者受害賠償基金等?！秶覂和呙鐐Ψò浮芬?guī)定從每支疫苗的銷售中，繳納0.75 美元的稅收，作為賠償基金的來源，且該賠償基于“無過錯(cuò)”原則。該原則被多國遵循，包括中國。該法案還規(guī)定，疫苗提供者應(yīng)在給兒童接種疫苗之前，向父母提供接種疫苗的益處和風(fēng)險(xiǎn)等信息，并保留每次接種疫苗的疫苗生產(chǎn)商名稱和批號的書面記錄；接種疫苗后，將嚴(yán)重的健康問題納入兒童的永久性醫(yī)療記錄；接種聯(lián)邦疫苗的不良事件要向疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告，以制定疫苗信息材料，詳細(xì)說明現(xiàn)行疫苗的收益和風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合疾病控制與預(yù)防中心的疫苗安全數(shù)據(jù)鏈進(jìn)行研究，以幫助確定疫苗疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)是否與疫苗直接相關(guān)。對疫苗上市后人群反應(yīng)研究，相當(dāng)于以更大人群樣本進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)以檢驗(yàn)疫苗的有效性及安全性，通過對大量疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)分析，可為決策者提供更多與疫苗有關(guān)的信息，幫助決策者進(jìn)行下一步?jīng)Q策。該法案的公共政策目標(biāo)是保證充足的疫苗供應(yīng)，穩(wěn)定疫苗成本，鼓勵(lì)研究和開發(fā)新的、更安全的疫苗。在疫苗上市后，F(xiàn)DA 也會隨時(shí)監(jiān)測市場，一旦發(fā)現(xiàn)疫苗存在危險(xiǎn)，便可立即責(zé)令疫苗生產(chǎn)商將其疫苗召回或下架；疾病控制與預(yù)防中心聯(lián)合各州公共衛(wèi)生部，給出關(guān)于存儲溫度、開箱方法、冷鏈選擇等具體的疫苗流通方案。

3.6 日本接種疫苗引起的乙型肝炎病毒感染事件

在一次性注射器發(fā)明之前，日本兒童大面積疫苗接種時(shí)使用玻璃注射器，而且為節(jié)省成本，多名接種者常共用針頭，增加了交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)，有些接種者后來證實(shí)由于疫苗接種感染了乙型肝炎病毒。直到1996 年，日本的厚生勞動省大臣才第一次承認(rèn)國家在這次疫苗接種事件中負(fù)有責(zé)任，并宣布政府放棄日本法院要求國家予以賠償?shù)目乖V。2006年6 月16 日，日本最高法院作出判決，日本政府對在1948～1988年由于不衛(wèi)生針頭導(dǎo)致的乙型肝炎病毒感染有不可推卸的責(zé)任?！短囟ㄒ倚透窝撞《靖腥菊哔r償特別措施法》規(guī)定，無癥狀者賠償50 萬日元；乙肝患者賠償1250萬日元；輕度肝硬化患者賠償2500 萬日元；重度肝硬化、肝癌、死亡者賠償3600 萬日元。2011年1 月，厚生勞動省對40 萬名原告進(jìn)行賠償，這一起由于疫苗接種造成的乙型肝炎病毒感染訴訟案，日本最高法院判決日本政府賠償3.2 萬億日元（約合1882億元人民幣），成為日本歷史上涉及人數(shù)最多、金額最高的國家賠償案，從而也迎來了日本疫苗管理辦法的修訂。1996 年，日本政府修改了《藥劑法》，規(guī)定疫苗接種相關(guān)部門有義務(wù)遵守醫(yī)藥品實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，并在藥物上市后繼續(xù)收集相關(guān)信息并上報(bào)。1994 年和1999 年，日本《預(yù)防接種法》兩次就國家責(zé)任部分進(jìn)行修改，采取結(jié)果責(zé)任原則，規(guī)定無論過失如何，只要厚生勞動省大臣能認(rèn)定損害是由預(yù)防接種導(dǎo)致的，都應(yīng)給予受害人一定補(bǔ)償，以保障日本民眾利益[28]。

4 新冠肺炎疫情期間各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的疫苗應(yīng)急審批機(jī)制

新冠肺炎疫情期間，各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的醫(yī)藥產(chǎn)品應(yīng)急審批制度為應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件、滿足世界人民急需醫(yī)藥物資保障需求起到重要作用。其中，疫苗作為抗擊新冠肺炎的有效武器，獲得了審批政策和審批程序的重要支持。對各國疫苗應(yīng)急審批機(jī)制進(jìn)行對比與分析，有利于進(jìn)一步完善我國疫苗監(jiān)管體系，保障疫情急需的疫苗供應(yīng)與使用，更加有效地應(yīng)對突發(fā)公共事件威脅。

4.1 中國應(yīng)急審批機(jī)制

《疫苗管理法》專門針對疫苗（預(yù)防用生物制品）的應(yīng)急使用制定條款，第二十條第二款規(guī)定“出現(xiàn)特別重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件或者其他嚴(yán)重威脅公眾健康的緊急事件，國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門根據(jù)傳染病預(yù)防、控制需要提出緊急使用疫苗的建議，經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門組織論證同意后可以在一定范圍和期限內(nèi)緊急使用”。新型冠狀病毒傳染性強(qiáng)，部分患者臨床癥狀嚴(yán)重，且缺乏有效的治療藥物，因此國家鼓勵(lì)研究機(jī)構(gòu)、企業(yè)單位研發(fā)新型冠狀病毒預(yù)防性疫苗，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心圍繞新型冠狀病毒預(yù)防性疫苗的研發(fā)和臨床研究制定了多個(gè)相關(guān)指導(dǎo)原則，如《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗非臨床有效性研究與評價(jià)技術(shù)要點(diǎn)（試行）》等[29]。國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心也就疫苗的注冊現(xiàn)場檢查制定《疫苗特別審批注冊現(xiàn)場檢查預(yù)案》[30]，以有序規(guī)范、推進(jìn)疫苗的研發(fā)與審批進(jìn)程[31]。

國家藥品監(jiān)督管理局對防治新冠肺炎所急需的疫苗等醫(yī)藥產(chǎn)品遵守“統(tǒng)一指揮、早期介入、快速高效、科學(xué)審批”的總原則，將其納入特別審批程序，設(shè)立特別專家組進(jìn)行評估和24 小時(shí)內(nèi)作出是否受理的決定；各級藥品監(jiān)督管理部門及相關(guān)技術(shù)機(jī)構(gòu)短時(shí)間內(nèi)立即開展技術(shù)審評、現(xiàn)場核查等工作，申報(bào)材料即到即審，注冊檢驗(yàn)樣品即到即檢，出現(xiàn)問題有專人溝通交流，不斷壓縮審評時(shí)限，保證安全的前提下爭取盡快上市。自抗擊新冠肺炎疫情以來，我國的新型冠狀病毒疫苗做出積極貢獻(xiàn)[32]，已有3 個(gè)新型冠狀病毒疫苗被WHO 納入緊急使用清單，成為WHO 認(rèn)證的安全、有效、高質(zhì)量的疫苗，包括康希諾生物股份公司的5 型腺病毒載體疫苗、國藥中生北京公司和北京科興中維公司的新型冠狀病毒滅活疫苗。其中，截至2022年8 月23 日，北京科興中維公司的新型冠狀病毒疫苗作為全球首個(gè)獲WHO 批準(zhǔn)用于低至3 歲兒童的新型冠狀病毒滅活疫苗，已在印度尼西亞、泰國、巴西等14 個(gè)國家和地區(qū)獲批用于兒童和青少年接種，累計(jì)接種超2.6 億劑次，為全球超1.3 億未成年人預(yù)防新冠肺炎提供保護(hù)。

4.2 國外應(yīng)急審批機(jī)制

美國主要通過緊急狀態(tài)下醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán) 制 度（emergency use authorization，EUA）為疫情沖擊下急需使用的疫苗等生物制品、藥品和醫(yī)療器械開啟“綠色通道”。一旦確認(rèn)國家處于緊急狀態(tài)，美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部建立并常設(shè)EUA 工作小組，邀請衛(wèi)生、醫(yī)學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覍蜻x醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)行認(rèn)定，并向FDA 提供專家咨詢。EUA 的審評由FDA 下屬中心組織內(nèi)部和外部開展，對緊急狀態(tài)、適應(yīng)癥、安全性等多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評估，審評時(shí)限壓縮到數(shù)月甚至數(shù)周[33]。

澳大利亞藥品管理局先后于2017 年6 月 和2018 年3 月 建立了2 種藥品特殊審評制度——優(yōu)先審評制度和臨時(shí)批準(zhǔn)制度，前者適用于有完整臨床數(shù)據(jù)與實(shí)質(zhì)性證據(jù)的藥物，而后者則針對僅有初步臨床數(shù)據(jù)的藥物。澳大利亞藥品管理局組織相關(guān)臨時(shí)部門及專家根據(jù)藥物治療疾病的嚴(yán)重程度、與現(xiàn)有藥物的對比等評估資格標(biāo)準(zhǔn)，只有獲得相應(yīng)的資格標(biāo)準(zhǔn)才能進(jìn)行藥品注冊特殊審評。2 種審評制度均有效地推進(jìn)了新藥注冊模式轉(zhuǎn)變，提高審評效率，加快藥品上市與使用[34]。

歐盟同樣設(shè)置了藥物加速審評程序，允許申請條件上市許可或特殊情況下上市許可，使公眾及時(shí)獲得臨床數(shù)據(jù)尚不完整但具有重大公共健康利益的新藥[35]。加速審評政策規(guī)定產(chǎn)品中要含新型活性物質(zhì)，或經(jīng)證明該醫(yī)藥產(chǎn)品具有重大治療、科學(xué)或技術(shù)創(chuàng)新等，并且應(yīng)當(dāng)與公眾健康利益相關(guān)，提出申請后由EMA 人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會檢驗(yàn)和批準(zhǔn)。條件上市許可適用范圍更廣，不僅可用于緊急情況下申請，如新冠肺炎疫情突發(fā)事件，也可用于罕見病用藥及其他嚴(yán)重使人疲勞或危及生命的藥物，審評時(shí)間可壓縮至150 天左右，臨床數(shù)據(jù)補(bǔ)齊之后可轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)上市許可。而特殊情況下的上市許可適用由于病例罕見、醫(yī)學(xué)倫理原則等難以獲得完整的安全性和有效性數(shù)據(jù)的藥物，通常不能轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)上市許可。兩者均為疫情期間加速疫苗上市與使用發(fā)揮重要作用。

5 結(jié)語

本文系統(tǒng)分析了我國疫苗監(jiān)管體系，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格的要求與監(jiān)督機(jī)制貫穿疫苗研發(fā)到上市后使用的各個(gè)環(huán)節(jié)，WHO 的3 次NRA評估通過更是對我國疫苗監(jiān)管體系的肯定。但我國疫苗乃至藥品監(jiān)管體系與發(fā)達(dá)國家相比仍有差距，梳理WHO、美國、歐盟等國外疫苗監(jiān)管體系和應(yīng)急審批機(jī)制，其更為完善和嚴(yán)格的審核標(biāo)準(zhǔn)值得學(xué)習(xí)與參考，疫苗從生產(chǎn)到使用過程中發(fā)生的國際典型事件也為我國疫苗監(jiān)管體系敲響警鐘。隨著藥品生產(chǎn)和流通的全球化進(jìn)程加速，我國承諾大國擔(dān)當(dāng)，新冠肺炎疫情期間積極推進(jìn)疫苗國際合作進(jìn)程，不斷促進(jìn)藥品監(jiān)管體系從立足國內(nèi)到面向國際，努力實(shí)現(xiàn)國際化與先進(jìn)化。