郭雙 龍光峰 黃東彬 管靜 姚金娥

肝癌作為一種發(fā)生率與惡性程度均較高的疾病,會對人們的生命健康造成嚴重危害［1,2］。80%左右的肝癌患者在確診時已處于中晚期,臨床多采用放化療、介入等方法為該病患者進行治療［3］。肝動脈化療栓塞術具有微創(chuàng)、療效確切的優(yōu)勢,適合應用在不能進行手術切除治療的患者中,但是多次進行肝動脈化療栓塞術可能會導致患者出現肝硬化或加重、脾臟體積增大或脾功能亢進等情況,會進一步增加介入治療難度［4］。內生場熱療是指利用物理方法將組織加熱至能夠殺滅癌細胞的溫度,促使腫瘤縮小或消除,且不會損傷周圍正常組織的一種治療方法［5］。本文就肝脾雙介入與內生場熱療聯合應用對中晚期肝癌患者的治療效果進行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年2 月～2022 年3 月于本院進行治療的40 例中晚期肝癌患者,根據計算機隨機分組法分為對照組及觀察組,每組20 例。對照組男16 例,女4 例；年齡39～75 歲,平均年齡(62.23±8.37)歲；單發(fā)病灶5例,多發(fā)病灶15例。觀察組男17例,女3例；年齡44～75 歲,平均年齡(61.00±8.87)歲；單發(fā)病灶3 例,多發(fā)病灶17 例。兩組患者的一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。納入標準：①與《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017 年版)》中有關診斷標準相符并經病理檢查證實者；②中國肝癌分期(CNLC)為Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 期,即中晚期；③年齡為20～75 歲的患者；④KPS 評分≥60 分；⑤有可測量的實體瘤灶；⑥預計生存期＞3 個月者。排除標準：①存在嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全或衰竭者；②其他部位存在惡性腫瘤者；③存在造血系統疾病、活動性肝病者；④存在全身感染性疾病者；⑤存在熱療、介入治療禁忌證者；⑥存在嚴重精神疾病者。本次研究已通過醫(yī)院倫理部門的批準。所有研究對象均在自愿的前提下簽署了知情同意書。

表1 兩組一般資料比較(n,)

表1 兩組一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 方法

1.2.1 對照組 單純采用肝動脈化療栓塞術治療：使用洛鉑作為化療栓塞用藥,與超液態(tài)碘化油混合進行乳化,將導管選擇性插入肝動脈,超選入腫瘤供血動脈,由導管緩慢注入至完全填充腫瘤血管。根據腫瘤大小、血供豐富程度合理控制用藥劑量。1 次/個月,共計2 次。

1.2.2 觀察組 施以內生場熱療聯合肝脾雙介入治療。在對照組的基礎上,經肝動脈灌注化療藥物總量的1/2,將導管選擇性插入脾動脈,行門靜脈間接造影,明確門靜脈有無狹窄、充盈缺損及腫瘤血供情況,超選擇將導管深入脾門處,由導管緩慢注入化療藥物(余下1/2 量)。化療藥物為FOLFOX 方案［5-氟尿嘧啶(5-FU)、奧沙利鉑(L-OHP)、鉑類藥物(LV)］。在介入治療后第2 天行上腹部深部熱療。應用吉林邁達科技有限公司生產的NRL-Ⅱ型內生場治療系統。治療前予以患者超聲或者CT 檢查定位,患者取仰臥位,將其送入至治療倉后,再選擇相應的電極板,結合患者病變部位進行體表投影。對治療床的前后方向進行調整,電極左右移動,調節(jié)至病變部位的體表投影正好處于4 個電極的正中心,注意避免電極板同體表之間存在較大的間隙。對Ⅰ、Ⅱ號主機“預熱”按鈕依次輕壓,時間為1 min,再依次對主機的治療紐、升溫紐進行輕壓,電壓調至150～180 kV 后實施調諧處理,促使對應電流表指示處于最大值。治療期間對患者實施肛管內測溫,結合其主管感染、出汗情況對主機電壓進行調節(jié),以達到控制溫度的作用。此次設置的溫度、治療時間分別為40～42℃、60 min/次,間隔2～3 d 進行下一次治療,1 個療程2 次。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 臨床療效 以實體瘤的療效評價標準(RECIST1.0)為參照評估兩組患者的臨床療效。判定標準：病灶呈現完全消失的狀態(tài),即為完全緩解(CR)；腫瘤體積縮小≥50%即為部分緩解(PR)；腫瘤體積縮?。?0%或者體積增大＜25%即為穩(wěn)定(SD)；腫瘤體積增大≥25%則為病情進展(PD)。ORR=(CR+PR)/總例數×100%,疾病總控制率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.3.2 肝纖四項指標 抽取兩組患者治療前后的靜脈血5 ml 實施離心處理,離心速率為3500 r/min,時間為10 min。取血清,檢測肝纖四項指標,即血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C,檢測方法為化學發(fā)光免疫分析法。

1.3.3 不良反應發(fā)生情況及并發(fā)癥發(fā)生情況 對兩組患者治療期間所出現的不良反應及并發(fā)癥進行觀察。

1.3.4 KPS 評分 采用KPS 評分評估兩組患者治療前后的生存質量,總分為100 分,100 分表示正常,無癥狀體征；80～99 分表示可以正?；顒?日常生活基本能自理；50～79 分為半依賴；＜50 分為依賴。分值越低,生存質量越差。

1.3.5 生存情況 隨訪觀察兩組患者的生存情況,主要包括PFS、6 個月生存率。

1.4 統計學方法 采用SPSS25.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組的ORR 為65.00%,與對照組的40.00%比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；觀察組的疾病總控制率90.00%高于對照組的55.00%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組肝纖四項指標比較 治療前,兩組患者的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 水平均低于本組治療前,且觀察組的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 水平均低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組肝纖四項指標比較()

表3 兩組肝纖四項指標比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組不良反應發(fā)生情況及并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組惡心嘔吐、腹脹、白細胞下降、發(fā)熱、肝功能改變及肝區(qū)疼痛發(fā)生率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發(fā)生情況及并發(fā)癥發(fā)生情況比較［n(%)］

2.4 兩組KPS 評分比較 治療前,兩組患者的KPS評分比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者的KPS 評分均高于本組治療前,且觀察組患者的KPS 評分高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表5。

表5 兩組KPS 評分比較(,分)

表5 兩組KPS 評分比較(,分)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.5 兩組生存情況比較 觀察組的PFS 長于對照組,6 個月生存率高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表6。

表6 兩組生存情況比較［,n(%)］

表6 兩組生存情況比較［,n(%)］

注：與對照組比較,aP＜0.05

3 討論

大部分中晚期肝癌患者在確診時已喪失手術根治機會［6,7］,為了延長此類患者的生存期,臨床一直在探索有效、安全的治療方法。肝癌一般是由肝炎、肝硬化進展而來,門脈壓力增高會導致脾臟腫大,引起脾功能亢進,降低脾臟清除血細胞的能力,進而降低患者的機體抵抗力,增加感染風險,還會對其生命安全造成直接的威脅［8,9］。肝動脈化療栓塞術經肝動脈灌注化療藥物與液體碘化油,能夠阻斷腫瘤的血液供給,且化療藥物緩慢釋放可促使腫瘤細胞凋亡、壞死［10］。但是單純肝動脈化療栓塞術的治療效果有限,因此需要與其他治療方法聯合應用。

在大肝癌中,瘤體中央部分為動脈供血,而瘤體周邊部分則由肝動脈及門靜脈雙重供血,小肝癌則門靜脈供血更多,而且,一旦癌灶供血動脈栓塞后,門靜脈供血可明顯增加。所以,肝癌介入治療必須重視肝動脈及門靜脈兩種途徑。此次研究中所實施的肝脾雙介入治療的作用機制在于：①通過肝動脈化療栓塞術可使病灶在缺血、化療藥物雙重作用下壞死［11,12］；②通過部分性脾動脈栓塞能夠有效減輕脾功能亢進,降低門脈壓力,改善外周血象,因此有助于減少并發(fā)癥的發(fā)生［13］。熱療是近年來逐漸應用在腫瘤治療中的一種新抗腫瘤手段,其作用機制在于：①熱療具有直接殺傷細胞的作用,還可誘導腫瘤細胞凋亡,對腫瘤血管生成進行阻止,因此能夠對腫瘤細胞的生長進行抑制［14］；②熱療通過加熱可破壞、改變癌細胞膜結構,促使其通透性提高,有助于癌細胞對藥物的吸收［15,16］；③熱療可使細胞內環(huán)境呈酸性,對DNA、RNA 的合成進行阻斷；④熱療通過使局部溫度升高,可促進血液循環(huán)以及組織營養(yǎng)供應提高,有助于機體免疫細胞活性提升［17］。

此次研究數據表明,觀察組的疾病總控制率90.00%高于對照組的55.00%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。治療后,觀察組的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均低于對照組,KPS 評分高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。觀察組的PFS 長于對照組,6 個月生存率高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。兩組惡心嘔吐、腹脹、白細胞下降、發(fā)熱、肝功能改變及肝區(qū)疼痛發(fā)生率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。分析原因在于,內生場熱療可增加抗癌藥物的毒性及作用時間,同時肝動脈化療栓塞術后瘤區(qū)內有碘化油,碘化油具有散熱慢特性,在加熱過程中溫度高于外周組織1～3 倍,停止加熱后仍可保持較長時間的高溫區(qū),使瘤區(qū)及瘤區(qū)周邊的細胞在高溫下均可滅活,同時增加藥敏,解決肝動脈化療栓塞術后瘤區(qū)及周邊殘留活性癌細胞的問題,減少復發(fā)。但本次研究由于隨訪時間較短,未能對復發(fā)情況進行追蹤觀察,需要在今后加強研究。

總之,肝脾雙介入聯合內生場熱療取得的效果較為理想,不失為中晚期肝癌一種可供選擇的治療方法。