袁 雷，湯富友，張秋霞，劉 婧，云 潔

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川 成都 610072；2.四川省人民醫(yī)院邛崍醫(yī)院，四川 成都 611530；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥的總稱[1]，多在靜脈血流遲緩、血液高凝狀態(tài)和血管內(nèi)膜損傷等條件下發(fā)病，具有高發(fā)病率、涉及靜脈層次廣、病因多且復(fù)雜、急性發(fā)作等特點[2]。在妊娠期和產(chǎn)褥期這兩個特殊時期，女性由于體內(nèi)血液流速減慢和高凝狀態(tài)而易發(fā)生VTE，同時VTE也是女性妊娠和產(chǎn)后死亡的主要原因[3]。據(jù)調(diào)查，西方國家孕產(chǎn)婦VTE發(fā)病率約為0.18%～0.34%[4]；但我國孕產(chǎn)婦VTE流行病學(xué)現(xiàn)狀不詳，我國妊娠相關(guān)VTE指南尚未頒布[5-6]。我國目前孕產(chǎn)婦VTE研究較為分散，缺乏高級別的證據(jù)研究，且在一定程度上受樣本量、研究地區(qū)等因素限制，孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE危險因素的結(jié)論尚不一致。本研究通過meta分析綜合評估我國孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的危險因素，以期為我國孕產(chǎn)婦VTE的預(yù)防和干預(yù)提供早期預(yù)警及證據(jù)支持。本研究已在PROSPERO平臺注冊，注冊號：CRD42021287607。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CNIKI、CBM、Wan Fang、VIP數(shù)據(jù)庫，收集關(guān)于中國孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE危險因素的文獻(xiàn)，檢索時限為建庫至2021年12月，檢索方式為主題詞與自由詞結(jié)合檢索。中文檢索詞包括：孕產(chǎn)婦、孕婦、產(chǎn)婦、妊娠期、產(chǎn)褥期、圍產(chǎn)期、圍生期、靜脈血栓、靜脈栓塞、危險因素、影響因素。英文檢索詞包括：pregnancy、pregnant women、postpartum period、venous thromboembolism、pulmonary embolism、embolism、throm-boembolism、thrombosis、venous thrombo、deep vein thrombo、pulmonary embolism、pulmonary thromboembo、risk factor、China、Chinese。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于孕產(chǎn)婦VTE危險因素的文獻(xiàn)；(2)研究對象≥18歲；(3)妊娠期或產(chǎn)褥期年齡的住院患者；(4)符合VTE的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(5)研究地點在中國境內(nèi)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)只研究VTE的文獻(xiàn)；(3)無全文、信息不全、無法提取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(4)研究對象在入院前已診斷為VTE；(5)非中、英文文獻(xiàn)；(6)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)評分<7分。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究人員獨立完成文獻(xiàn)篩選和資料提取，交叉核對篩選和提取結(jié)果，出現(xiàn)疑問和意見不一致時討論后決定或與第3名研究者協(xié)商決定。資料提取內(nèi)容包括作者、年份、研究地點、研究時間、研究類型、樣本量、相關(guān)危險因素。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用 NOS進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，該量表包括研究對象選擇、組間可比性、暴露因素測量3個欄目，共8個條目。采用星級系統(tǒng)的半量化原則評分，滿足標(biāo)準(zhǔn)得1分，滿分為9分，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，<7分為較低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行meta分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)為效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計分析，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間(95%CI)表示。根據(jù)I2值進(jìn)行異質(zhì)性判斷，若I2≤50%，提示各研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2>50%，提示各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并采用敏感性分析尋找異質(zhì)性來源。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到596篇文獻(xiàn)，其中PubMed 54篇、Web of Science 53篇、Cochrane Library6篇、Embase 66篇、CNIKI 212篇、CBM 49篇、Wan Fang 115篇、VIP 41篇。英文文獻(xiàn)179篇，中文文獻(xiàn)417篇，EndNote X9去除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)433篇，閱讀標(biāo)題和摘要排除與主題不符、研究類型不符、無法獲取全文的文獻(xiàn)后剩余82篇，查找并閱讀全文，進(jìn)一步排除與納入標(biāo)準(zhǔn)不符37篇、無法提取數(shù)據(jù)16篇及文獻(xiàn)質(zhì)量<7分的文獻(xiàn)17篇，最終納入文獻(xiàn)12篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果 納入的12篇文獻(xiàn)中，英文文獻(xiàn)2篇，中文文獻(xiàn)10篇，均為病例對照研究。研究對象涉及中國孕產(chǎn)婦共4226例及25項VTE危險因素，若有≥2篇文獻(xiàn)提及同一危險因素，則提取這一危險因素。結(jié)果共提取8項危險因素：高BMI、高D-二聚體、產(chǎn)后出血、高齡、剖宮產(chǎn)、妊娠期高血壓、臥床時間長、吸煙史。本研究僅納入NOS評分≥7分的文獻(xiàn)，NOS質(zhì)量評分最高為8分，有9篇文獻(xiàn)；最低為7分，有3篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)質(zhì)量符合要求，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 meta分析結(jié)果 對8個危險因素進(jìn)行meta分析，其中高BMI、高D-二聚體、高齡、剖宮產(chǎn)、妊娠期高血壓5個危險因素在各研究間存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；產(chǎn)后出血、臥床時間長、吸煙史3個危險因素在各研究間存在同質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.01)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，高BMI、高D-二聚體、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)、臥床時間長、吸煙史是孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的危險因素(P<0.01)，尚不能認(rèn)為妊娠期高血壓和高齡是孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的危險因素(P>0.05)。見表2。

表2 孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE危險因素的meta分析

2.4 敏感性分析 對8個危險因素分別采用兩種效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示除高齡、妊娠期高血壓及吸煙史外，其余危險因素的一致性良好，提示結(jié)果具有穩(wěn)定性。針對存在異質(zhì)性的危險因素高BMI、高D-二聚體和剖宮產(chǎn)，逐一剔除單個對合并結(jié)果影響較大的文獻(xiàn)，結(jié)果提示meta分析結(jié)果可靠。

3 討 論

3.1 孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的危險因素 由于妊娠中晚期女性胎盤合成的雌激素相對非妊娠女性升高500～700倍，雌激素升高可促進(jìn)肝臟合成和釋放凝血因子Ⅲ、Ⅴ、Ⅸ等，同時血小板及相關(guān)凝血因子在妊娠中晚期孕產(chǎn)婦中呈高水平表達(dá)或者高活性狀態(tài)[19]。因此，懷孕和生產(chǎn)本身可認(rèn)為是VTE發(fā)生的危險因素。有研究證實，孕期BMI≥25.0 kg/m2時產(chǎn)后發(fā)生VTE的風(fēng)險將增加近5倍[20]。BMI的升高可出現(xiàn)在孕前和孕期兩個階段，所以備孕期間控制BMI，孕期在保證有充足營養(yǎng)攝入的情況下將BMI控制在合理范圍內(nèi)對于孕產(chǎn)婦預(yù)防VTE的發(fā)生有重要意義。高D-二聚體已被證實是VTE發(fā)生的主要危險因素之一，對VTE的診斷具有較高價值[21]。D-二聚體在正常成人中表達(dá)較低，當(dāng)血液存在高凝狀態(tài)或繼發(fā)纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)時，D-二聚體可異常升高[22-23]。當(dāng)孕產(chǎn)婦D-二聚體>1.85 μg/ml時發(fā)生VTE的可能性極大，尤其是剖宮產(chǎn)的女性[23]。James等[24]的研究證實，產(chǎn)后出血是孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的獨立危險因素。不論自然分娩還是剖宮產(chǎn)，孕婦在分娩過程中組織損傷和失血可能導(dǎo)致凝血功能障礙，當(dāng)女性分娩出血量>700 ml時，其發(fā)生VTE的風(fēng)險將增加15%～20%[25]。剖宮產(chǎn)也是已被證實的孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的危險因素[26]，擇期剖宮產(chǎn)和急診剖宮產(chǎn)術(shù)后發(fā)生VTE的風(fēng)險分別是經(jīng)陰道分娩的2倍和4倍。剖宮產(chǎn)使用的麻醉藥物可能對血管內(nèi)皮有損害[27]。此外，剖宮產(chǎn)術(shù)后傷口疼痛和子宮復(fù)舊痛使得產(chǎn)婦活動減少，血液流速減慢，加之已經(jīng)存在的血液高凝狀態(tài)和因手術(shù)刺激的血管內(nèi)皮損傷，從而促進(jìn)了VTE的發(fā)生。我國現(xiàn)階段剖宮產(chǎn)率約為36.7%，遠(yuǎn)高于世界平均剖宮產(chǎn)率21.1%和WHO建議的15.0%。嚴(yán)格控制我國的剖宮產(chǎn)率，對于降低我國孕產(chǎn)婦VTE的風(fēng)險和發(fā)生率具有現(xiàn)實意義[28]。長久臥床可減緩血液循環(huán)速度，減少抗利尿激素分泌，增加血液黏稠度，導(dǎo)致發(fā)生VTE的風(fēng)險增加。除對血液系統(tǒng)的不良影響外，長久臥床還可導(dǎo)致呼吸道分泌物引流不暢、便秘、尿潴留、肢體腫脹等，增加VTE的潛在風(fēng)險。Zhang等[29]和Cheng等[30]的研究得出吸煙史是VTE的獨立危險因素，煙草煙霧可能導(dǎo)致進(jìn)行性肺破壞、慢性阻塞性肺疾病，也可能導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，從而增加發(fā)生VTE的風(fēng)險。但也有研究表明戒煙后纖維蛋白原濃度迅速下降，戒煙者和不吸煙者的纖維蛋白原濃度基本相同[31]。因本研究納入吸煙史相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量較少，關(guān)于吸煙史與孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的關(guān)系尚需進(jìn)一步驗證。

3.2 妊娠期及產(chǎn)褥期VTE是孕產(chǎn)婦嚴(yán)重并具有致死性的潛在并發(fā)癥 VTE通常急性發(fā)作，血栓一旦脫落便可隨靜脈進(jìn)入肺動脈，從而誘發(fā)肺栓塞，導(dǎo)致機(jī)體炎性因子被激活，進(jìn)一步誘發(fā)多種并發(fā)癥，大大增加了孕產(chǎn)婦的死亡率[32]。因此，必須對妊娠期及產(chǎn)褥期婦女的VTE相關(guān)危險因素進(jìn)行充分評估，并采取有效措施進(jìn)行預(yù)防，以降低妊娠相關(guān)VTE的發(fā)生率，保障孕產(chǎn)婦安全。

4 小結(jié)與展望

除本研究納入meta分析的危險因素外，高血壓病史、RCOG中高危、既往放置宮內(nèi)節(jié)育器、孕期糖皮質(zhì)激素治療、口服避孕藥史、VTE病史、靜脈曲張、胎死宮內(nèi)、多胎妊娠等也可能是我國孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的危險因素，但因納入文獻(xiàn)數(shù)量不足而無法合并分析。本研究結(jié)果穩(wěn)定，但也存在以下局限性：(1)目前國內(nèi)與孕產(chǎn)婦VTE危險因素相關(guān)的高質(zhì)量研究尚少，能夠納入meta分析的文獻(xiàn)數(shù)量有限，無法全面分析我國孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的危險因素；(2)各研究樣本量、危險因素評價及測量存在差異，可能對結(jié)果產(chǎn)生影響；(3)納入文獻(xiàn)均為公開發(fā)表的期刊，未納入學(xué)位論文和灰色文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。后期需要開展更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的前瞻性、回顧性研究和隊列研究，為我國孕產(chǎn)婦VTE的防治提供借鑒和參考。