盧慧晴，高 寧，鄒婷婷，崔美芳，周 睿，葉紀錄，濮雪華

(1.大連醫(yī)科大學研究生院，遼寧 大連 116000；2.泰州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，江蘇 泰州 225300)

自2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)迅速席卷全球，截至2021年8月17日，全球累計確診病例超2億，累計死亡病例超400萬[1-2]。約5%的COVID-19患者為重型或危重型，需要入住ICU，這部分患者氣管插管及有創(chuàng)通氣率高達70%～90%[3-4]。俯臥位是重度急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)公認且常用的治療策略，可以改善患者通氣血流比失衡，提高氧合，降低病死率[5-7]。鑒于COVID-19與ARDS之間的相似性，最近已有大量研究顯示，清醒、非插管的俯臥位也可改善急性低氧血癥COVID-19患者的氧合，避免氣管插管和有創(chuàng)通氣的使用[8-10]。然而，這些研究大多為非隨機對照試驗，且缺乏大樣本量數(shù)據(jù)，關(guān)于清醒俯臥位的可行性及安全性仍缺乏可靠證據(jù)。因此，本研究采用meta分析系統(tǒng)評價清醒俯臥位對COVID-19患者氣管插管率的影響，旨在為臨床治療提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 根據(jù)2015年P(guān)RISMA(系統(tǒng)回顧和薈萃分析的首選報告項目)聲明進行了這項研究，檢索范圍包括中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase及Cochrane 圖書館，并對其他潛在的相關(guān)文獻輔以手動檢索，檢索時間為2019年12月至2021年8月。中文檢索詞為新型冠狀病毒性肺炎、新型冠狀病毒、新冠肺炎、冠狀病毒肺炎、俯臥位、氣管插管。英文檢索詞包括COVID-19、SARS-CoV-2、COVID-19 virus disease、COVID-19 virus infection、2019 novel coronavirus disease、2019-nCoV infection、coronavirus disease 2019、coronavirus disease-19、prone position、prone positioning等。PubMed檢索策略見表1。

表1 PubMed檢索策略

1.2 納入標準及排除標準 納入標準：(1)由于COVID-19的新穎性和對數(shù)據(jù)的直接需求，主要以病例報告和小病例系列的形式出現(xiàn)。本meta分析除納入隨機對照試驗外，還納入回顧性研究或隊列研究等。(2)經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RTPCR)確認的患者，或影像學顯示有COVID-19證據(jù)。(3)有俯臥位方案指導患者保持俯臥位相應(yīng)時間，然后恢復仰臥位。標準俯臥位為16 h/d(一些研究俯臥位的持續(xù)時間為≥3～4 h，或直到患者感到不適)。(4)主要結(jié)果是氣管插管率，次要結(jié)果為病死率等。排除標準：(1)孕婦、有俯臥位禁忌證(如骨折)的患者。(2)重復發(fā)表的文獻；(3)數(shù)據(jù)不齊全。

1.3 篩選文獻及數(shù)據(jù)提取 由2名研究人員依照預先設(shè)定的納入和排除標準對文獻進行篩選，如果存在異議則與第3名研究人員討論后共同決定是否納入研究。根據(jù)制定的數(shù)據(jù)提取表進行獨立提取并交叉核對，提取的文獻資料包括第一作者、發(fā)表時間、樣本總量、年齡、干預措施、結(jié)局指標等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Review Manager 5.3 軟件進行 meta 分析。計數(shù)資料以比值比(RR)表示，計量資料則采用均值差(MD)為效應(yīng)尺度，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。通過I2統(tǒng)計量對納入研究的文獻進行異質(zhì)性評價，若P≥0.01，I2≤50%時，使用固定效應(yīng)模型；若P<0.10，I2≥50%，則表明異質(zhì)性顯著，此時使用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻納入情況 根據(jù)檢索策略，共檢索到1587篇文獻。逐條剔除不符合納入標準、檢索重復及與清醒俯臥位無關(guān)的對照研究后，最終確定7篇文獻納入meta分析，共779例研究對象。其中清醒俯臥位組279例，對照組500例，納入研究的基本特征見表2。

表2 納入研究的基本特征

2.2 兩組患者的氣管插管率分析 共有7項研究分析了清醒俯臥位通氣對COVID-19患者插管率的影響。meta分析顯示，組間異質(zhì)性較大(I2=59%，P=0.02)，故采用隨機效應(yīng)模型。清醒俯臥位組和對照組患者的插管率分別為32.26%(90/279)和36.40%(182/500)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.94，95%CI：0.77～1.15，P=0.57)。有2篇文獻報道清醒俯臥位可延遲COVID-19氣管插管時間，降低氣管插管率，但其他5篇文獻均提示清醒俯臥位較常規(guī)治療在降低氣管插管率方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 兩組患者病死率的分析 共有6項研究分析了清醒俯臥位通氣對COVID-19患者病死率的影響。meta 分析顯示，組間異質(zhì)性較小(I2=40%，P=0.14)，故采用固定效應(yīng)模型。清醒俯臥位組和對照組患者的病死率分別為13.39%(30/224)和22.47%(88/356)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.56，95%CI：0.39～0.81，P=0.02)。

2.4 發(fā)表偏倚 由于納入研究不足9篇，因此未進行漏斗圖分析。

3 討 論

新冠肺炎傳染性強，傳播途徑廣，重癥患者可能會迅速發(fā)展為危重癥[18]。COVID-19目前尚無特效藥物，優(yōu)化器官支持治療顯得尤為重要。COVID-19引起的肺損傷與ARDS的臨床特征相似，因此最近的拯救膿毒癥指南建議COVID-19相關(guān)的中重度ARDS患者，在接受有創(chuàng)機械通氣時常規(guī)應(yīng)用俯臥位，而對于清醒、非插管的低氧血癥患者是否常規(guī)應(yīng)用俯臥位，需要進一步研究[19]。英國重癥監(jiān)護協(xié)會建議對于需要氧療的COVID-19患者，在標準治療的同時實施清醒俯臥位[20]。既往較多研究結(jié)果顯示，清醒俯臥位與仰臥位相比，能顯著改善COVID患者的氧合指數(shù)和血氧飽和度[21-23]，而改善氧合指數(shù)可能并不一定改善患者的臨床結(jié)局，比如肺表面活性物質(zhì)雖然能改善ARDS氧合，卻不能降低病死率[24]。本研究將氣管插管率作為主要研究目標，病死率作為次要研究目標，結(jié)果顯示清醒俯臥位組患者氣管插管率為32.26%，對照組患者氣管插管率為36.40%，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義。2020年發(fā)表的一項系統(tǒng)評價中，COVID-19入住ICU者有35.4%～100%需要有創(chuàng)機械通氣治療[25]，明顯高于本研究，這可能與納入的人群不一致有關(guān)。本研究中大多數(shù)患者在ICU外，低氧嚴重程度差異大，導致氣管插管率偏低。Chua等[21]研究發(fā)現(xiàn)在COVID-19伴有低氧血癥患者中，俯臥位與仰臥位的氣管插管率分別為35.9%與35.5%，兩者差異并無統(tǒng)計學意義(OR=1.20，95%CI：0.77～1.86，P=0.42)，與本研究的結(jié)果相似。

有研究顯示，中重度ARDS患者俯臥位與仰臥位相比，可以減少分流，改善通氣/血流，促進塌陷的肺復張，改善肺順應(yīng)性，有利于痰液引流，從而改善氧合，降低病死率[26]。然而，在COVID-19患者中實施清醒俯臥位時，我們需要考慮可能存在延遲插管的風險，而延遲插管與危重患者病死率增加相關(guān)[27-28]。本研究結(jié)果顯示，清醒俯臥位組患者的病死率為13.39%，而對照組患者的病死率為22.47%，提示清醒俯臥位能顯著降低低氧血癥COVID-19患者的病死率，與Aeen等[29]研究結(jié)果類似。而Wei等[23]的meta分析顯示，清醒俯臥位患者的病死率僅為4%，可能是該研究納入了較多的小樣本研究，尤其是病例報道，往往報道的病死率較低，從而使其更容易發(fā)表，此稱為“小型研究效應(yīng)”[30]。值得注意的是，本研究中有2篇文獻報道清醒俯臥位可降低COVID-19患者的病死率，其余4篇文獻(包括2項隨機對照研究)均提示兩者無差異，但最終meta分析結(jié)果顯示可以降低患者的病死率，可能與納入各研究的俯臥位實施方案不同及監(jiān)測病死率的時間較短有關(guān)。例如，納入研究中關(guān)于次要結(jié)局有15 d、28 d等病死率指標，但缺乏長期(3個月及以上)病死率的數(shù)據(jù)。因此，清醒俯臥位與COVID-19患者長期病死率之間的關(guān)系有待進一步研究。

本研究存在以下局限性：(1)由于COVID-19的新穎性和對數(shù)據(jù)的直接需求，主要以病例報告和小病例系列的形式出現(xiàn)。本研究納入的文獻僅2篇為隨機對照試驗，其他為回顧性研究、隊列研究等；且僅納入7篇，文獻數(shù)量較少，存在選擇性偏倚和測量偏倚可能。(2)回顧性研究由于沒有隨機，納入兩組患者可能存在特征上的差異；且由于各研究每次俯臥位的時長、俯臥位的天數(shù)等不一致，治療效果也可能存在一定差異。

綜上所述，對于伴有低氧血癥的COVID-19患者，清醒俯臥位并不能降低其氣管插管率，但可能會降低病死率。由于納入文獻樣本量和文獻質(zhì)量的限制，今后需要開展更高質(zhì)量、大樣本的臨床對照試驗，以進一步驗證清醒俯臥位應(yīng)用在COVID-19患者中的有效性。