陳佳麗 張紫鈺 王義豪 陳海英

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)[1]是一種慢性進行性神經(jīng)退行性疾病[2]，多發(fā)生于中年或老年前期，以緩慢進展的癡呆為主要表現(xiàn)。該疾病起病隱匿、無法逆轉(zhuǎn)，具有發(fā)病率高、致殘率高及社會經(jīng)濟負擔重等特點，患者多死于其并發(fā)癥[3]。據(jù)阿爾茨海默氏癥協(xié)會[4]統(tǒng)計：截止到2021年，中國有920萬癡呆癥患者，且62.5%是由AD引起的[5]。此外，患者失去獨立生活能力，給家屬、護理人員和全社會造成巨大經(jīng)濟負擔[6]，對個人生活及社會發(fā)展產(chǎn)生不利影響[7]。目前，AD的發(fā)病機制尚未明確，但已證實其發(fā)生發(fā)展與β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和tau蛋白的異常磷酸化與密切相關(guān)[8-9]。AD的主要的病理學特征為大腦內(nèi)Aβ沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成以及突觸和神經(jīng)元的丟失[10]。臨床表現(xiàn)為認知功能衰退與晝夜節(jié)律障礙[11]，日常生活自理能力下降，且隨疾病進展會緩慢地損害記憶和認知功能，最終影響患者生存質(zhì)量。

1 AD的現(xiàn)有療法概述

1.1 藥物療法 藥物療法目前FDA批準應(yīng)用于AD的傳統(tǒng)藥物基于兩種作用機制[12]，①膽堿酯酶 抑 制 劑(AChEi)：他 克 林(1993 年)、多 奈 哌 齊(1997年)、利斯的明(2000年)和加蘭他敏(2001年)。②N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑：美金剛。以上五種藥物均為經(jīng)典的抗AD藥物[13]。

除了以上化學合成藥物外，我國自主研發(fā)的石杉堿甲也已在國內(nèi)上市。石杉堿甲作為一種生物堿，對乙酰膽堿酯酶(AChE)具有強效可逆的抑制作用。在口服時能夠快速、完全的被吸收且易透過血腦屏障。通過研究實驗發(fā)現(xiàn)該藥物可選擇性的分布在與大腦學習、記憶能力相關(guān)的神經(jīng)通路區(qū)域如大腦皮質(zhì)及海馬區(qū)等部位[14]。此外，石杉堿甲還具有增強認知功能的特性，可有效防止神經(jīng)功能退化[15]。

雖然藥物治療已被證實能夠改善患者學習和記憶功能，但其副作用也不容小覷：例如他克林具有肝毒性，多奈哌齊可引起心動過緩，利斯的明對中樞神經(jīng)系統(tǒng)AChE有抑制作用，加蘭他敏對神經(jīng)元中的AchE有高度選擇性和抑制作用[16]。此外，市場上可用的這些藥物成本高，并且只能在一定程度上暫時緩解AD的癡呆癥狀，無法有效阻止疾病進展[17]。

1.2 非藥物療法 非藥物療法能夠顯著改善AD患者的認知功能，提高患者日常生活自理能力和改善相關(guān)的神經(jīng)精神癥狀[18]。運動療法和認知干預療法是較常見的兩種非藥物療法。

認知功能與運動量的大小顯著相關(guān)，增加運動量可以減緩認知功能的退化進程[19]。針對老年人群或AD患者定期進行運動干預，可降低跌倒的風險，提高肌肉力量[20]。有研究對89例AD住院患者進行3個月運動干預后，患者的記憶和精神癥狀得到了有效改善[21]。另外，認知干預作為一種單獨療法，能夠持續(xù)改善輕中度AD患者的總體認知功能[22]。Erin等[23]對28例輕度認知障礙伴失眠的住院病人進行認知干預4個月，發(fā)現(xiàn)該療法顯著改善了患者的睡眠參數(shù)和執(zhí)行功能。采取及時有效的認知干預方式可改善癡呆病人睡眠障礙狀況，對延緩癡呆患者認知功能下降、提高生活質(zhì)量具有重要意義[24]。

2 芳香療法概述

芳香療法的應(yīng)用歷史源遠流長，可追溯到古埃及和古印度時代，在我國的歷代中醫(yī)文獻中也均有大量相關(guān)記載[25]。芳香療法[8]是指通過從天然植物香料或從植物的花、根、皮或葉中提取出芳香精油，通過制成不同的劑型，以吸入、按摩或口服等不同方式作用于人體，以促進身心健康的一種自然療法。芳香精油的氣味可以通過嗅覺刺激杏仁核、海馬等大腦邊緣系統(tǒng)，從而改善情緒和喚醒記憶[26]。精油分子還可通過呼吸器官、皮膚、胃腸道吸收進入血液循環(huán)，通過血腦屏障影響大腦。芳香療法具有操作簡便、副作用少等特點，逐漸被應(yīng)用于緩解失眠、抑郁、焦慮等癥狀和改善認知功能[27]。

3 芳香療法在AD中的基礎(chǔ)研究進展

3.1 牛至精油 牛至[28]俗稱“野生馬郁蘭”，屬于唇形科牛至屬，薄荷家族成員之一，呈淺黃色或淺琥珀色，稀釋后無毒、無刺激。此類精油具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗AChE活性，以及抗轉(zhuǎn)移和抗腫瘤生長等作用。Postu等[29]通過讓大鼠連續(xù)21 d吸入(1%或3%)牛至精油，隨后向大鼠側(cè)腦室注射β1-42來誘發(fā)大鼠AD樣癥狀，以此評估新制備的牛至精油在AD大鼠模型中的化學組成和細胞活性。牛至精油增加了大鼠的抗氧化活性，顯著改善了大鼠的學習記憶能力以及認知功能。最為重要的是，這項研究為表明吸入牛至精油能夠提高AD大鼠模型中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達水平提供了直接證據(jù)。

3.2 石菖蒲揮發(fā)油 石菖蒲為天南星科菖蒲屬植物石菖蒲的干燥根莖，性味辛、苦、溫，主要有效成分為β-細辛醚，具有開竅豁痰、化濕開胃、醒神益智之功效。其水提液、揮發(fā)油—細辛醚具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗抑郁、改善學習記憶和抗腦損傷作用[30]，為歷代延年、益智的要藥，是中藥配方中常用的治療腦部疾病的藥物，如記憶障礙、癡呆癥和AD等[31]。Gao等[32]將石菖蒲揮發(fā)油應(yīng)用于AD模型小鼠，發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油對AD小鼠具有腦保護作用。這個發(fā)現(xiàn)為將石菖蒲揮發(fā)油應(yīng)用于AD患者，改善疾病相關(guān)癥狀，保護神經(jīng)元功能提供了更多的實驗依據(jù)。此外，田素民等[33]將24只AD模型小鼠隨機分成4組，灌胃3周后采用Morris水迷宮檢測小鼠的空間學習記憶能力，研究發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油能夠改善AD小鼠的學習和記憶功能。

3.3 檸檬精油 檸檬屬蕓香科植物，具有抗過敏、抗病毒、抗炎和抗癌等作用，但最突出的是抗氧化作用，主要體現(xiàn)在通過抑制細胞氧化來預防神經(jīng)退行性疾病，如AD[34]。檸檬精油可以有效提高AD小鼠的記憶力，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Bonan L等[35]將檸檬精油應(yīng)用于有顯著記憶缺陷的AD模型小鼠干預4個月，小鼠學習、記憶能力顯著提高。該研究表明檸檬精油可以減少與AD相關(guān)的突觸丟失和記憶障礙，第一次為將檸檬精油應(yīng)用于體內(nèi)的有利作用提供了證據(jù)。

4 芳香療法在AD中的臨床研究進展

4.1 薄荷精油 薄荷是一種多年生長的草本植物，屬唇形芳香植物種屬[36]，具有抗病毒、抗癌、抑菌、抗氧化和抗輻射等作用[37]。吸入薄荷精油可通過降低患者血清AChE含量，改善AD患者的認知功能[38]。Moss等[39]把144名受試者隨機分為薄荷香味組、依蘭香味組兩個實驗組和無香味的對照組，采用臨床癡呆評定(CDR)系統(tǒng)來評價認知功能。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)薄荷精油可以顯著提高患者的記憶速度，提高注意力，而依蘭組則相反。表明不同芳香精油的香氣對患者的記憶力和日常行為產(chǎn)生的影響不同。孫凡等人[40]通過將70名輕度認知障礙患者分為干預組和對照組進行為期8周的臨床試驗，干預組進行薄荷精油吸嗅，干預結(jié)束后進行簡明精神狀態(tài)量表(MMSE)測試。結(jié)果顯示干預組受試者MMSE的分數(shù)明顯高于對照組。該研究表明薄荷精油吸嗅治療可通過降低患者血清AChE含量，改善輕度認知功能障礙患者的認知功能。

4.2 薰衣草精油 薰衣草精油為唇形科薰衣草屬植物花穗的提取物[41]，是芳香療法中最常用的精油。該精油也是一種潛在的廣譜抗菌物質(zhì)、抗氧化劑[42]，在較低的濃度下即可顯示出較強的抗氧化能力，同時具有催眠鎮(zhèn)靜，促進睡眠，改善焦慮、平衡神經(jīng)等作用[43-45]。JIMBO等[46]將含有薰衣草的混合精油用于老年癡呆患者的芳香干預，干預后患者的定向力得到顯著改善，尤其是在AD患者中，芳香療法改善認知功能的效果更為顯著。此外，薰衣草精油還可用于減輕癡呆患者的激越、攻擊性行為[47]。在Pamela等[48]研究中，70名患有癡呆的中國老年人吸入薰衣草精油3周后，其激越行為顯著減少。這為容易受到精神藥物副作用影響的癡呆患者提供了一種可替代的選擇。

5 結(jié)論

AD目前尚無理想的治愈方法，使用補充和替代療法成為了一種新的全球趨勢。芳香療法作為一種非藥物療法在針對AD的基礎(chǔ)實驗和臨床研究中均顯示出明顯效果?；A(chǔ)實驗表明多種精油可以改善AD模型動物的學習和記憶能力，改善認知功能。臨床研究表明芳香精油可改善AD患者的認知功能，對其負面情緒和激越行為也有積極作用。由于芳香精油的種類繁多，建議今后的研究可以根據(jù)不同精油的特點以及患者的需求，選擇合適的精油，并進一步探究最佳干預方案，以便為芳香療法在臨床應(yīng)用提供依據(jù)。