張丹林 吳然 李倩 彭超 袁芳草

【摘 要】目的 評(píng)價(jià)外用他克莫司治療外陰硬化性苔蘚的療效與安全性。方法 檢索建庫(kù)至2022年4月30日EMbase、PubMed、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于外用他克莫司治療外陰硬化性苔蘚的隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)。經(jīng)篩選文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)資料提取后，使用Stata15.1軟件進(jìn)行合并分析，并進(jìn)行亞組分析。結(jié)果 共檢索到1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和4項(xiàng)單臂臨床研究，患者116例。Meta分析顯示，總有效率為50%（95%CI：0.22～0.78，P=0.000）。亞組分析顯示，不同年份、年齡、研究類型、療程的總有效率之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兒童VLS報(bào)道的總有效率為87.50%，高于成人的42.70%（95%CI：0.743～1.007）；2010年后報(bào)道的總有效率為60.10%，高于2010年前的42.70%（95%CI：0.059～1.144）；單臂試驗(yàn)報(bào)道的總有效率為55.00%，高于RCT試驗(yàn)的32.10%（95%CI：0.059～1.144）；療程8周以內(nèi)報(bào)道的總有效率為20.00%，高于療程8周以上的50.56%（95%CI：0.233～0.867）；出現(xiàn)灼熱、瘙癢2癥的不良反應(yīng)率為43.00%（95%CI：0.24～0.61）。結(jié)論 根據(jù)目前現(xiàn)有研究，外用他克莫司是治療外陰硬化性苔蘚的一種有價(jià)值且安全性良好的二線治療。

【關(guān)鍵詞】外陰硬化性苔蘚；他克莫司；單臂試驗(yàn)

中圖分類號(hào)：R751.05 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1004-4949（2022）24-0025-05

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Topical Tacrolimus in the Treatment of Vulvar Lichen Sclerosus

ZHANG Dan-lin1， WU Ran2， LI Qian1， PENG Chao1， YUAN Fang-cao1

（1.The First Clinical Medical College of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550002， Guizhou， China； 2.Department of Dermatology， the First Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550001， Guizhou， China）

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and safety of topical tacrolimus in the treatment of vulvar lichen sclerosus. Methods Search EMbase， PubMed， Cochrane Library， CBM， CNKI and Wanfang Database for randomized controlled trials of topical tacrolimus in the treatment of vulvar lichen sclerosus up to April 30， 2022. After literature screening and data extraction， Stata15.1 software was used for combined analysis and subgroup analysis. Results A total of 1 randomized controlled trial and 4 single-arm clinical trials involving 116 patients were retrieved. Meta-analysis showed that the total effective rate was 50%（95%CI：0.22-0.78， P=0.000）. Subgroup analysis showed that there were significant differences in the total effective rates of different years， ages， study types and courses of treatment （P<0.05）； the total effective rate of VLS in children was 87.50%， which was higher than 42.70% in adults （95%CI：0.743-1.007）； the total effective rate after 2010 was 60.10%， which was higher than 42.70% before 2010 （95%CI：0.059-1.144）； the total effective rate reported by the single-arm clinical trial was 55.00%， which was higher than 32.10% of the RCT test （95%CI：0.059-1.144）； the total effective rate reported within 8 weeks of treatment was 20.00%， which was higher than 50.56% of more than 8 weeks of treatment （95%CI：0.233-0.867）； the adverse reaction rate of burning and itching was 43.00% （95%CI：0.24-0.61）. Conclusion According to the current research， topical tacrolimus is a valuable and safe second-line treatment for vulvar lichen sclerosus.

【Key words】Vulvar sclerosing lichen； Tacrolimus； Single-arm clinical trial

外陰硬化性苔蘚（vulvar lichen sclerosus，VLS）是一種原因不明的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病。此病以外陰及肛周皮膚白斑及劇烈瘙癢為主要表現(xiàn)。其發(fā)病機(jī)制主要與自身免疫、遺傳易感傾向及內(nèi)源性性激素水平低等有關(guān)[1]。局部治療以外用免疫抑制藥物為主，如糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。他克莫司，屬鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類，通過(guò)抑制T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性的作用。與局部糖皮質(zhì)激素相比，兩者皆可改善色素減退，但前者不抑制膠原合成，從而不會(huì)引起皮膚萎縮和激素依賴性皮炎，故他克莫司已成為局部糖皮質(zhì)激素安全有效的替代藥物。目前為止，治療外陰硬化性苔蘚唯一有效的方法是用強(qiáng)效和超強(qiáng)效的局部糖皮質(zhì)激素治療[2-5]。而近年來(lái)陸續(xù)有研究報(bào)道外用他克莫司可成功治療VLS，但鑒于樣本量小，有效率及安全性有待商榷。因此，本研究對(duì)外用他克莫司治療外陰硬化性苔蘚的療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為外用他克莫司的進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 以“tacrolimus、vulvar lichen sclerosus”為英文檢索詞，檢索Cochroane Library、PubMed、EMbase等國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)，以“外陰硬化性苔蘚、外陰白斑、外陰營(yíng)養(yǎng)不良、外陰干枯病、外陰白色病變、他克莫司、普特彼”為中文檢索詞，檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年4月30日。檢索的文獻(xiàn)采用EndnoteX9.1軟件進(jìn)行管理。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：語(yǔ)種為中、英文的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及單臂試驗(yàn)；②研究對(duì)象：明確診斷的VLS患者；③干預(yù)措施：他克莫司作為單藥治療或者聯(lián)合其他藥物治療；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：總有效率（包括治愈、顯效、有效）；次要結(jié)局指標(biāo)：VAS評(píng)分、不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)類型為會(huì)議、病例報(bào)告、評(píng)論、系統(tǒng)綜述、薈萃分析；②研究對(duì)象為動(dòng)物或體外實(shí)驗(yàn)；③文獻(xiàn)質(zhì)量較差，如試驗(yàn)設(shè)計(jì)欠妥、論證不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位研究者根據(jù)納除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，依次閱讀題目、摘要、全文，最終確定符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取并交叉核對(duì)，如遇分歧則進(jìn)行討論或請(qǐng)第3名評(píng)價(jià)員定奪。提取數(shù)據(jù)信息包括作者姓名、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、年齡、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[6]，任何一項(xiàng)被評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)代表該研究為高風(fēng)險(xiǎn)，≤2項(xiàng)被評(píng)估為“不明確”則該研究的風(fēng)險(xiǎn)為低風(fēng)險(xiǎn)，>2項(xiàng)被評(píng)估為“不明確”則該研究的風(fēng)險(xiǎn)不明確[7]。單臂試驗(yàn)采用MINORS條目進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[8]，選取針對(duì)無(wú)對(duì)照組前8條項(xiàng)目，評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)如下：0分表示未報(bào)道；1分表示報(bào)道了但信息不充分；2分表示報(bào)道了且提供了充分的信息。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata15.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性q檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.1），若P>0.1，I2<50%，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1，I2≥50%，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。由于本文為單臂試驗(yàn)Meta分析，故僅計(jì)算結(jié)果的均數(shù)、率（%）及其95%可信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初次檢索文獻(xiàn)共129篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到93篇，閱讀標(biāo)題和摘要后納入12篇，通篇閱讀后最終納入5篇文獻(xiàn)[9-13]（1篇中文，4篇英文），納入患者116例。檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。所有文獻(xiàn)均報(bào)道了總有效率、不良反應(yīng)。

2.2 文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的研究中，每項(xiàng)研究均來(lái)自不同國(guó)家，包括意大利、希臘、英國(guó)、中國(guó)、加拿大，這些研究的療程為8周～2個(gè)月，1項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，4項(xiàng)為單臂臨床試驗(yàn)。納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1有效率 所有研究均報(bào)道了總有效率，P=0.000，I2=89.3%，異質(zhì)性大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型；Meta分析顯示，他克莫司治療外陰硬化性苔蘚的總有效率為50%（95%CI：0.22～0.78），見(jiàn)圖2。

亞組分析顯示，不同年份、年齡、研究類型、療程的總有效率之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2010年后報(bào)道的總有效率為60.10%，高于2010年前的42.70%（P<0.05）；兒童VLS報(bào)道的總有效率為87.50%，高于成人的42.70%（P<0.05）；單臂試驗(yàn)報(bào)道的總有效率為55.00%，高于RCT試驗(yàn)的32.10%（P<0.05）；療程8周以內(nèi)報(bào)道的總有效率為20.00%，低于8周以上的57.50%（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3.2安全性分析 納入的研究顯示，他克莫司治療VLS總體耐受好、安全。P=0.000，I2=78.7%，異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示，不良反應(yīng)出現(xiàn)最多的是灼熱、瘙癢，合并2癥的不良反應(yīng)率為43.00%（95%CI：0.24～0.61），見(jiàn)圖3。雖然不良反應(yīng)率不低，但癥狀均輕微且易控制，不會(huì)影響試驗(yàn)完成。不良反應(yīng)出現(xiàn)較少的為局部刺激、疼痛、細(xì)菌性毛囊炎。未觀察到局部出現(xiàn)皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張及惡變。

2.4 VAS評(píng)分 兩項(xiàng)研究[9，12]報(bào)道了VAS評(píng)分，治療后評(píng)分較治療前均明顯減低，但由于缺乏原始數(shù)據(jù)不能進(jìn)行合并分析，故作描述性分析。Funaro D[9]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指出他克莫司組與丙酸氯倍他索組在治療期間VAS評(píng)分均有顯著下降，且在治療3個(gè)月后及每次隨訪時(shí)兩組VAS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Virgili A[12]比較了11例患者治療前后主觀癥狀評(píng)分，結(jié)果顯示4例完全緩解，4例良好，2例輕微改善（1例退出研究）。這都揭示了他克莫司對(duì)于VLS患者主觀癥狀的緩解有較大的改善，且可能不遜于一線外用糖皮質(zhì)激素類藥物。

3 討論

外陰硬化性苔蘚通常以白色斑片、皮膚萎縮為主要臨床特征。若治療不當(dāng)，可導(dǎo)致外陰結(jié)構(gòu)異常，如陰唇粘連、小陰唇消失、陰道口狹窄。此外，外陰硬化性苔蘚有3%～5%的惡變風(fēng)險(xiǎn)[14]，與其相關(guān)的是外陰鱗狀細(xì)胞癌，未治療的病人患外陰鱗狀細(xì)胞癌的概率是正常人的300倍，而積極規(guī)范化治療可使惡變風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[15]。他克莫司作為一種非糖皮質(zhì)激素類的新型免疫抑制劑，近年來(lái)成為了許多皮膚疾病的新選擇。盡管他克莫司治療VLS的確切機(jī)制尚不清楚，但據(jù)報(bào)道他克莫司通過(guò)與巨噬細(xì)胞-12結(jié)合來(lái)抑制T淋巴細(xì)胞的激活，從而抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶激活的T細(xì)胞的核因子去磷酸化[16]。結(jié)合VLS的T細(xì)胞介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制，應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療VLS可能是一種有前景的治療選擇。

為檢驗(yàn)他克莫司治療VLS的有效率及安全性，本研究檢索了國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的他克莫司治療VLS的研究文獻(xiàn)，整理合并相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，納入的研究中，療程最短為8周[11]，其有效率也最差為20.00%；療程最長(zhǎng)為12個(gè)月[12]，其有效率為62.50%。一項(xiàng)治療硬化苔蘚的2期臨床試驗(yàn)[17]報(bào)道使用他克莫司的最佳治療效果出現(xiàn)在第10～24周，并指出最佳治療效果的療程較長(zhǎng)可能與長(zhǎng)期患此病出現(xiàn)的顯著硬化有關(guān)。故考慮療程可能為影響療效的因素。納入的研究中，有效率最高的為87.50%[13]，其報(bào)道的治療人群是2～12周歲的女童，高于成人組VLS的有效率45.95%。從組織病理學(xué)來(lái)看，兩種人群的表現(xiàn)是一致的[18]，目前也尚未明確兒童VLS與成人VLS發(fā)病機(jī)制之間的區(qū)別，但從二者療效差異角度來(lái)看，推斷他克莫司治療VLS的優(yōu)勢(shì)人群可能是兒童。納入的文獻(xiàn)中，隨訪時(shí)間的形式為時(shí)間范圍、固定時(shí)間段，2篇[10，11]未報(bào)道，其中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)為7個(gè)月[12]，最短為2個(gè)月[12]，而指南建議隨訪時(shí)間一般為治療后第3、6、12個(gè)月[1]。僅一篇文獻(xiàn)[13]報(bào)道了復(fù)發(fā)率，其余為全陰性或未報(bào)道，納入的文獻(xiàn)均未出現(xiàn)惡變病例，隨訪時(shí)間短可能是這些研究沒(méi)發(fā)現(xiàn)惡變的原因。納入研究中的總有效率為50%，相較于一線用藥的丙酸氯倍他索66%的完全緩解率和33%的部分緩解率[9]，這很好地證明了他克莫司是一種有價(jià)值的二線治療，且適用于外用糖皮質(zhì)激素?zé)o效或耐受較差的患者[19]。然而，關(guān)于外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑致癌風(fēng)險(xiǎn)的警告已引發(fā)了很多爭(zhēng)論，而上述研究都只評(píng)估了局部使用他克莫司的短期療效和安全性，長(zhǎng)期使用及隨訪用藥的安全性仍需進(jìn)一步研究。

然而，本研究存在一定的不足：①由于VLS的發(fā)病率較低，與本病相關(guān)的臨床研究相對(duì)較少，目前尚未發(fā)現(xiàn)較多關(guān)于他克莫司治療VLS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，因此本研究以納入單臂試驗(yàn)為主進(jìn)行單組率的Meta分析；②本研究異質(zhì)性大但無(wú)法充分探索其來(lái)源。在文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)部分，提示納入的研究在病例選擇、信息收集方面普遍存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。但由于受納入研究數(shù)量及原始文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的限制，本文無(wú)法進(jìn)行Meta回歸及敏感性分析，也無(wú)法在臨床異質(zhì)性及方法學(xué)異質(zhì)性方面進(jìn)行全面分析。

通過(guò)以上對(duì)外用他克莫司治療VLS的單臂試驗(yàn)及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，證實(shí)了他克莫司是一種治療VLS有價(jià)值的二線治療，且療程足量是保證療效的不可或缺的因素。它的治療優(yōu)勢(shì)人群可能是兒童，在改善主觀癥狀上不遜于外用糖皮質(zhì)激素，不良反應(yīng)癥狀輕且易控制，但考慮到存在惡變的風(fēng)險(xiǎn)，仍需進(jìn)一步研究長(zhǎng)期隨訪用藥的安全性。由于本研究的局限性，期待通過(guò)更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論的可靠性。

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