楊玲，侯黎莉，陳衛(wèi)宏，翁夕媚，羅莎莎，夏佳琳

口腔癌（oral cavity cancer，OCC）是世界上第六大常見的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率，正日益成為全球公共衛(wèi)生關(guān)注的問題［1］。2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，口腔癌新發(fā)病例估計(jì)為377 713人（2.0%），死亡177 757人（1.8%）［2］。大多數(shù)口腔癌是由口腔潛在惡性疾患（oral potentially malignant disorders，OPMDs）或口腔潛在惡性病變（oral potentially malignant lesions，OPMLs）造成，而口腔白斑（oral leukoplakia，OLK）是常見的OPMLs［3-6］。OLK通常被定義為具有可疑癌癥風(fēng)險(xiǎn)的白色斑塊，只有在排除其他特定條件后才能診斷［7］。有研究表明，OLK患者的惡變率變化很大（0.13%～34.0%）［8］。OLK惡變不僅會(huì)影響患者的身心健康，而且會(huì)給患者的家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，有關(guān)我國OLK惡變的研究較多，但在一定程度上受到樣本量、地區(qū)差異等因素的限制，尚不能系統(tǒng)揭示我國OLK惡變的流行病學(xué)特征?；诖耍狙芯繉?duì)我國OLK惡變的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，為OLK惡變的防治提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 于2022年2月，計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library，檢索有關(guān)中國OLK惡變率的隊(duì)列研究，檢索時(shí)限均為建庫至2022年2月，同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞包括：口腔白斑，惡變、惡性病變、惡變、惡化、癌變，率、流行病學(xué)等。英文檢索詞包括Leukoplakia，Oral、Oral Leukoplakia，Malignant Transformation等。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為隊(duì)列研究；（2）研究對(duì)象為中國OLK惡變的患者；（3）結(jié)局指標(biāo)為OLK惡變率；（4）原始白斑病變與惡性病變有著相同的解剖部位［9-11］；（5）從最初診斷OLK到惡性腫瘤的組織學(xué)證實(shí)至少需要6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非中、英文文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（4）綜述；（5）口腔癌診斷在OLK診斷后不到6個(gè)月的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如有分歧則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后進(jìn)一步閱讀全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、調(diào)查地區(qū)、研究時(shí)間、年齡、樣本量、結(jié)局指標(biāo)等相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用澳大利亞JBI（Joanna Briggs Institute）循證衛(wèi)生保健中心關(guān)于患病率研究的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具［12］，對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)估內(nèi)容共包括9個(gè)條目，每個(gè)條目均采用“是”“否”“不清楚”及“不適用”進(jìn)行作答。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 15.0軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量采用合并率和95%可信區(qū)間（95%CI）表示。對(duì)研究文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用χ2檢驗(yàn)（α=0.05，結(jié)合I2值）確定，若I2＜50%，P＞0.1，表明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性可以接受，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2≥50%，P≤0.1，則認(rèn)為研究間異質(zhì)性較大，需采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過敏感性分析評(píng)價(jià)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性；采用Begg's檢驗(yàn)和Egger's檢驗(yàn)對(duì)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)3 747篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入30篇隊(duì)列研究［11，13-41］，包括109 047例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic information of the included studies

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2 Bias risk assessment results of the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 中國人群OLK總體惡變率 共納入30篇文獻(xiàn)［11，13-41］，異質(zhì)性檢驗(yàn)為I2=96.06%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，中國人群OLK總體惡變率為9.0%〔95%CI（7.0%，11.3%）〕，見圖2。

圖2 OLK惡變率Meta分析的森林圖Figure 2 Forest plot of meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia

2.3.2 亞組分析 以性別、年齡及惡變部位為分層因素進(jìn)行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示，男性O(shè)LK患者惡變率為7.6%〔95%CI（5.1%，10.6%）〕，女性O(shè)LK患者惡變率為13.2%〔95%CI（9.5%，17.4%）〕；＜60歲者惡變率為12.3%〔95%CI（9.2%，15.7%）〕，≥60歲者惡變率為17.9%〔95%CI（13.8%，22.5%）〕；舌部OLK患者惡變率為16.2%〔95%CI（11.0%，22.2%）〕，其他部位白斑患者惡變率為6.1%〔95%CI（3.2%，9.6%）〕，見表3。

表3 不同亞組OLK惡變率的Meta分析結(jié)果Table 3 Meta-analysis results of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia by sex，age and affected site in the oral cavity

2.4 敏感性分析 運(yùn)用Metainf進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，5篇文獻(xiàn)［17-18，32-34］對(duì)Meta分析結(jié)果影響較大，剔除后，各研究的率值均在合并區(qū)間內(nèi)，大多數(shù)研究偏離估計(jì)值程度較?。▓D3）。重新進(jìn)行合并后，Meta分析結(jié)果顯示，中國人群OLK總體惡變率為10.7%〔95%CI（8.7%，13.0%）〕，與最初結(jié)果9.0%〔95%CI（7.0%，11.3%）〕相似，表明Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

圖3 OLK惡變率Meta分析的敏感性分析圖Figure 3 Sensitivity analysis of meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia

2.5 發(fā)表偏倚 30篇文獻(xiàn)［11，13-41］進(jìn)行漏斗圖分析，其結(jié)果顯示：各研究分布不對(duì)稱（圖4）。Begg's檢驗(yàn)（Z=1.66，P=0.097）顯示無發(fā)表偏倚，Egger's檢驗(yàn)（t=4.92，P＜0.001）顯示本研究具有一定的發(fā)表偏倚。使用剪補(bǔ)法對(duì)結(jié)果進(jìn)行修正，增加4篇文獻(xiàn)（圖5），得到中國人群OLK的總體惡變率為7.1%〔95%CI（5.3%，9.4%）〕，與剪補(bǔ)前的效應(yīng)值9.0%〔95%CI（7.0%，11.3%）〕無明顯差異，表明Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

圖4 OLK惡變率Meta分析的漏斗圖Figure 4 Funnel plot assessing potential publication bias instudies included in the meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia

圖5 OLK惡變率Meta分析的剪補(bǔ)法圖Figure 5 Trim-and-fill analysis of potential publication bias instudies included in the meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia

3 討論

OLK是常見的OPMDs，全球患病率為4.11%［5］。OLK惡變的預(yù)測(cè)和預(yù)防存在多種不確定性［42-43］。沒有一種方法可以有效預(yù)防OLK的惡性轉(zhuǎn)變［44］。一篇Cochrane綜述表明，盡管手術(shù)切除仍然是臨床首選治療方法［42］，但尚沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去比較手術(shù)治療與其他治療方案的效果，因此目前還沒有公認(rèn)的OLK治療指南。對(duì)于醫(yī)務(wù)工作者來說，目前最大的挑戰(zhàn)仍然是預(yù)測(cè)哪些OLK病變將進(jìn)展為口腔癌［4］。CAWSON等［45］研究推測(cè)，OLK患者患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)可能是正常人的50～100倍，所以評(píng)估OLK的惡變率至關(guān)重要。

本研究對(duì)30篇文獻(xiàn)［11，13-41］進(jìn)行了匯總分析，包括109 047例患者。JBI關(guān)于患病率研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：所有納入文獻(xiàn)［11，13-41］的研究對(duì)象不清楚是否有足夠的覆蓋率；少數(shù)納入文獻(xiàn)［23，31，40］的樣本量不足；其他條目均滿足。敏感性分析結(jié)果顯示，前后合并效應(yīng)量差別不大，表明Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。Egger's檢驗(yàn)提示本研究具有一定的發(fā)表偏倚，采用剪補(bǔ)法來評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚對(duì)本次Meta分析結(jié)果的影響，在剪補(bǔ)4篇文獻(xiàn)后，重新進(jìn)行合并，剪補(bǔ)后的合并效應(yīng)量與最初合并效應(yīng)量變化不明顯，這說明發(fā)表偏倚對(duì)本次Meta分析結(jié)果的影響不大。敏感性分析和發(fā)表偏倚均表明本次匯總結(jié)果較為可靠。本研究Meta分析結(jié)果顯示，我國OLK的總體惡變率為9.0%，高于意大利的3.9%［46］、日本的 4.6%［47］、西班牙的 8.1%［48］，低于巴西的12.8%［49］、韓國的14.3%［50］，這可能是因?yàn)闃颖玖俊⑸铒嬍沉?xí)慣、醫(yī)療條件等不同而存在差異。

本研究在對(duì)納入30篇文獻(xiàn)［11，13-41］進(jìn)行合并時(shí)，各研究間存在較大的異質(zhì)性。因此，本研究根據(jù)性別、年齡、部位的不同特征，對(duì)納入研究進(jìn)行亞組分析。亞組分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各組I2變化范圍為 48.63%～88.22%，較納入 30篇文獻(xiàn)［11，13-41］的I2=96.06%均有所下降，據(jù)此進(jìn)行亞組分析能夠在一定程度上降低組內(nèi)異質(zhì)性。本研究亞組分析結(jié)果顯示：（1）女性O(shè)LK惡變率為13.2%，高于男性的7.6%。有研究表明，這可能與女性絕經(jīng)后某些激素紊亂有關(guān)［51-52］，如雌激素缺乏和胰島素抵抗?？谇话┳兪且粋€(gè)緩慢演變的多階段過程，女性絕經(jīng)時(shí)間越長，患口腔癌的可能性就越大［53］。這也解釋了為什么患有口腔癌的女性絕經(jīng)年齡顯著降低（＜45歲）［54］。（2）≥60歲人群OLK惡變率為17.9%，高于＜60歲人群的12.3%。OLK患者年齡分布定性研究表明，老年患者的惡變率較高［8-9］。年齡與惡性腫瘤之間的這種關(guān)聯(lián)可能表明，患有持續(xù)性O(shè)LK并長期暴露于相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者更容易發(fā)生惡變［8］。（3）舌部OLK惡變率16.2%高于其他部位惡變率6.1%。一些研究表明，口腔不同部位白斑與惡性病變沒有直接關(guān)系［44-55］；但也有研究指出，舌部OLK與惡性病變關(guān)系密切［10］。舌部OLK惡變率高出其他部位2.72倍［40］，OLK惡變最常見的部位是舌部（24.22%）［8］。這可能與所研究人群不同的生活方式有關(guān)。

綜上所述，中國OLK患者惡變率處于相對(duì)較高的水平。不同性別、年齡、部位的OLK惡變率存在差異。本研究也存在一些局限性：（1）納入研究的異質(zhì)性較高，雖然本研究根據(jù)納入研究的特征，按性別、年齡、部位分別進(jìn)行亞組分析，但研究間的異質(zhì)性仍然較高，亞組分析未找到異質(zhì)性來源，可能影響Meta分析的準(zhǔn)確性；（2）研究范圍僅覆蓋了我國的部分省份，覆蓋面有限，結(jié)果不足以反映全體中國人群OLK的惡變率；（3）多篇文獻(xiàn)未提供足夠詳細(xì)的資料，使得分組后部分組包含文獻(xiàn)數(shù)量過少，影響了結(jié)果的可靠性，缺乏代表性。因此上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量、大樣本的研究予以證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：楊玲、侯黎莉、羅莎莎負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；楊玲、陳衛(wèi)宏負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索；楊玲、夏佳琳負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)提取與統(tǒng)計(jì)分析；陳衛(wèi)宏、夏佳琳負(fù)責(zé)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)；楊玲負(fù)責(zé)論文撰寫；羅莎莎負(fù)責(zé)論文修訂；翁夕媚進(jìn)行英文修訂；侯黎莉?qū)ξ恼抡w負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。