陳濤，范清澤，孫雪梅，喻永琪，羅宏麗*

盡管過去幾十年臨床在結(jié)核?。╰uberculosis，TB）控制方面取得了巨大成就，但耐多藥結(jié)核病（multidrug resistance-tuberculosis，MDR-TB）的流行構(gòu)成了控制TB的主要障礙。MDR-TB是指通過TB體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平兩種抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥的結(jié)核?。?］，是廣泛耐藥結(jié)核?。╡xtensively drugresistant tuberculosis，XDR-TB）的亞組。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）報(bào)告估計(jì)，2019年全球新發(fā)363 000例MDR-TB病例［2］。我國(guó)是全球27個(gè)MDR-TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家中的第二高負(fù)擔(dān)國(guó)，MDR-TB患者數(shù)居全球第二位，MDR-TB給我國(guó)結(jié)核病防治帶來巨大挑戰(zhàn)［1］。

為提高M(jìn)DR/XDR-TB的治療成功率，二線抗結(jié)核藥物如莫西沙星（moxifloxacin，Mfx）、利奈唑胺（linezolid，Lzd）、氯法齊明（clofazimine，Cfz）、貝達(dá)喹啉（bedaquiline，Bdq）等被廣泛推薦用于MDR/XDR-TB的治療［3-4］。目前有研究進(jìn)行了抗結(jié)核藥物的網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果顯示沒有任何一種抗結(jié)核藥物優(yōu)于其他藥物，并且沒有進(jìn)行安全性比較，結(jié)局指標(biāo)少［5］；程慶林等［6］研究?jī)H比較了含Lzd、Cfz、美羅培南-克拉維酸化療方案，且納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）較少。貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析是基于貝葉斯定理的一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，可采用直接或間接比較的方法實(shí)現(xiàn)同時(shí)對(duì)3種及以上干預(yù)措施的比較并進(jìn)行排序［7］。

為此，本研究采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析法系統(tǒng)評(píng)價(jià)個(gè)體化治療方案分別聯(lián)用Mfx、左氧氟沙星（levofloxacin，Lfx）、Lzd、Cfz、Bdq、安慰劑（placebo，P）治療MDR-TB的療效和安全性，為其臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：雙臂RCT，語言限定為中文或英文；（2）研究對(duì)象：符合MDR-TB的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，年齡≥18歲；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用個(gè)體化治療方案分別聯(lián)用Mfx、Lfx、Lzd、Cfz、Bdq，對(duì)照組采用個(gè)體化治療方案分別聯(lián)用P、Lfx，兩組采用不同的藥物干預(yù)法；（4）結(jié)局指標(biāo)：痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率、臨床有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻(xiàn)；（3）給藥劑量不規(guī)范；（4）療程＜24周。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、Web of Science、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)。中文檢索詞為利奈唑胺、莫西沙星、左氧氟沙星、貝達(dá)喹啉、氯法齊明、耐多藥結(jié)核病、隨機(jī)等；英文檢索詞為 linezolid、moxifloxacin、levofloxacin、bedaquiline、clofazimine、Multidrug resistant tuberculosis、MDR-TB、Multidrug resistant pulmonary tuberculosis、MDR-PTB、randomized controlled trial等。檢索時(shí)限為2010年1月至2022年3月。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者各自進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，通過EndNote X9軟件進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，再用Excel表格提取有效數(shù)據(jù)，并由另外1名研究者檢查。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，分別評(píng)價(jià)隨機(jī)序列生成、分配隱藏、對(duì)受試者和研究施盲、研究結(jié)果施盲、結(jié)果完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚來源［8］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用GeMTC 0.14.3軟件和StataSE 15.0軟件進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析。分類變量采用比值比（OR）及其95%CI表示。采用StataSE 15.0軟件制作不同治療措施結(jié)果間的直接比較和間接比較的網(wǎng)狀關(guān)系圖。采用GeMTC 0.14.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，馬爾科夫鏈設(shè)置為4條，初始值為2.5，迭代步長(zhǎng)10，迭代次數(shù)20 000次，模擬迭代次數(shù)為50 000次。通過潛在尺度所見因子（PSRF）評(píng)價(jià)迭代收斂性，PSRF限定為1～1.05時(shí)為滿意的收斂程度［9］。當(dāng)存在閉環(huán)時(shí)，采用節(jié)點(diǎn)分析模型進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，若直接比較結(jié)果與間接比較結(jié)果間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），則采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析；反之，則采用不一致性模型［10］。采用StataSE 15.0軟件繪制累積排序概率圖，累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）的百分比越大表示排序越靠前［11］；并繪制漏斗圖以評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、納入文獻(xiàn)基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)初檢共得到相關(guān)文獻(xiàn)2 090篇，去除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要初篩閱讀全文復(fù)篩后，最終納入39篇文獻(xiàn)［12-50］，共3 860例患者。研究均為RCT，其中6篇［12-13，29，38，49-50］采用了雙盲，6 篇［19，30，35-38］介紹了分配隱藏。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1，質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Figure 2 Risk of bias in included studies

表1 納入文獻(xiàn)基本信息Table 1 General information of included studies

2.2 網(wǎng)狀Meta分析

2.2.1 證據(jù)關(guān)系圖 39篇文獻(xiàn)［12-50］不同結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖3。圓點(diǎn)表示干預(yù)措施，圓點(diǎn)越大表示接受該干預(yù)措施的患者越多；直線表示兩種干預(yù)措施間存在直接比較證據(jù)，直線越粗表示兩種干預(yù)措施進(jìn)行直接比較的研究數(shù)量越多［51］。

圖3 不同結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖Figure 3 Network relationship plots of different outcome measures

2.2.2 節(jié)點(diǎn)分析模型 納入研究中有一組閉環(huán)為Mfx、Lfx和P。節(jié)點(diǎn)分析模型結(jié)果表示，痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率與不良反應(yīng)發(fā)生率采用一致性模型（P＞0.05），臨床有效率采用不一致性模型（P＜0.05），見表2。

表2 不同結(jié)局指標(biāo)的節(jié)點(diǎn)分析模型結(jié)果〔OR（95%CI）〕Table 2 Node analysis model results of different outcome measures

2.2.3 痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率 5種抗結(jié)核藥物的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率均高于P；Cfz和Lfx的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率均低于Mfx；Cfz的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率低于Lzd，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。SUCRA的排序結(jié)果顯示，Mfx（94.3%）＞Lzd（82.1%）＞Bdq（50.2%）＞Lfx（37.5%）＞Cfz（35.9%）＞P（0.1%）。

表3 5種抗結(jié)核藥物治療MDR-TB的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔OR（95%CI）〕Table 3 Network Meta-analysis results of rate of sputum culture conversion

2.2.4 臨床有效率 5種抗結(jié)核藥物的臨床有效率均高于P；Bdq、Cfz、Lfx的臨床有效率均低于Mfx；Bdq、Cfz的臨床有效率均低于Lzd，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。SUCRA的排序結(jié)果顯示，Mfx（87.4%）＞Lzd（86.2%）＞Lfx（54.6%）＞Bdq（47.3%）＞Cfz（24.3%）＞P（0.1%）。

表4 5種抗結(jié)核藥物治療MDR-TB的臨床有效率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔OR（95%CI）〕Table 4 Network Meta-analysis results of clinical reponse rate

2.2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 5種抗結(jié)核藥物與P的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；各藥物組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。SUCRA的排序結(jié)果顯示，Cfz（83.1%）＞P（59.7%）＞Bdq（56.9%）＞Lfx（45.9%）＞Lzd（32.9%）＞Mfx（21.5%）。

表5 5種抗結(jié)核藥物治療MDR-TB的不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔OR（95%CI）〕Table 5 Network Meta-analysis results of incidence of adverse reactions

2.3 發(fā)表偏倚分析 針對(duì)研究的不同結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖，由圖可知，各研究散點(diǎn)在漏斗圖兩側(cè)，大致呈對(duì)稱分布，提示本文納入的研究間存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能性較小，見圖4。

圖4 不同結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖Figure 4 Inverted funnel plot of different outcome measures

3 討論

本研究基于39項(xiàng)RCT，貝葉斯網(wǎng)狀Meta作為評(píng)價(jià)手段，評(píng)估Mfx、Lfx、Lzd、Cfz、Bdq治療MDR-TB的療效和安全性，為臨床選擇最佳方案提供幫助。本研究結(jié)果顯示，在痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率和臨床有效率方面，含5種抗結(jié)核藥物的個(gè)體化方案均優(yōu)于空白的個(gè)體化方案；并且Mfx優(yōu)于Cfz和Lfx，Lzd優(yōu)于Cfz。

研究表明，Mfx的抗菌機(jī)制為抑制細(xì)菌的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和Ⅳ，從而阻斷DNA的復(fù)制發(fā)揮抗菌作用［52］。對(duì)Mfx的藥物分析結(jié)果顯示，Mfx雙環(huán)8-位上甲氧基能夠優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，可使其對(duì)細(xì)胞膜的穿透破壞力及對(duì)細(xì)菌的親和力增加，組織內(nèi)血藥濃度高［53］。CHIEN等［54］證明，相當(dāng)一部分MDR-TB分離株對(duì)Mfx敏感或?qū)fx有低水平耐藥，表明MDR-TB患者可從Mfx治療中獲益。同時(shí)，GUAN等［55］進(jìn)行的Meta分析研究證明，在推薦方案中加入Mfx能顯著提高M(jìn)DR-TB治療的成功率，且沒有額外的不良事件。而Lfx為作用于細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ），可使DNA鏈斷裂，進(jìn)而抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮殺菌作用［56］。根據(jù)王述蓉等［57］系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)Mfx與其他藥物聯(lián)合治療MDR-TB的臨床有效率優(yōu)于Lfx。有研究表明，Lzd具有良好的抗MTB活性作用，其作用機(jī)制為與核糖體50S亞基結(jié)合，抑制mRNA與核糖體連接，進(jìn)而阻止70S亞基起始復(fù)合物的形成，最終抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成［58-59］。多項(xiàng)研究的結(jié)果證明，Lzd個(gè)體化方案治療MDR-TB能獲得滿意療效，且在痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率方面有良好的效果［60-61］，本研究也證實(shí)Lzd治療MDR-TB有良好的效果。另外一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果表明，Lzd和Cfz治療MDR/XDR-TB的療效均優(yōu)于對(duì)照組，且Lzd的療效優(yōu)于Cfz［6］。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果基本一致，本研究還發(fā)現(xiàn)Mfx治療MDR-TB時(shí)在痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率和臨床有效率方面優(yōu)于Cfz和Lfx。

在安全性方面，本研究各藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異，分析其原因可能是沒有進(jìn)行具體藥物不良反應(yīng)的亞組分析。但已經(jīng)有研究證實(shí)，Bdq［50］會(huì)導(dǎo)致Q-Tc間期延長(zhǎng)；與此同時(shí)，Mfx［62］和Lfx［63］也可能會(huì)發(fā)生Q-Tc間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)，并且Mfx比Lfx更可能導(dǎo)致Q-Tc間期延長(zhǎng)［64］。此外，Mfx等氟喹諾酮類藥物應(yīng)用時(shí)，需注意肝腎功能等損害和光敏反應(yīng)等。多個(gè)研究表明，Lzd治療MDR-TB時(shí)大多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生在前6個(gè)月，治療6個(gè)月后不良反應(yīng)未再加重并且未出現(xiàn)新不良事件［30，65］。TANG 等［30］研究發(fā)現(xiàn) Lzd發(fā)生的不良事件以貧血、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變最為常見。

本研究不可避免地存在一些局限性。第一，目前的研究主要集中在Mfx和Lfx，對(duì)于其他藥物的研究較少，樣本量分布不均；第二，部分單藥間療效差異排序差距不大，結(jié)果不穩(wěn)定，若樣本量改變其排序結(jié)果也可能發(fā)生改變；第三，每種藥物的不良反應(yīng)沒有進(jìn)行亞組分析；第四，高質(zhì)量RCT較少；第五，TB大多發(fā)生在亞洲地區(qū)［4］，因此大多數(shù)為國(guó)內(nèi)研究。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，Mfx和Lzd治療MDRTB相對(duì)于其他藥物的療效更優(yōu)。為能提供更為科學(xué)的證據(jù)，需要更多抗結(jié)核藥物和高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步分析，并且對(duì)抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行亞組分析。

作者貢獻(xiàn)：陳濤、范清澤、羅宏麗提出研究思路，制定檢索策略；范清澤、羅宏麗負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；陳濤、孫雪梅查找文獻(xiàn)，提取資料信息，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，撰寫論文；陳濤、喻永琪進(jìn)行資料/數(shù)據(jù)收集及整理；孫雪梅、喻永琪進(jìn)行論文的修訂；羅宏麗對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。