山 蕾,彭 蘭**

(1.南京醫(yī)科大學(xué)姑蘇學(xué)院,蘇州 215000;2.蘇州市立醫(yī)院 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院,蘇州 215000)

早產(chǎn)是指孕28周但未滿孕37周期間的分娩，是新生兒疾病和死亡的主要原因。早產(chǎn)最常見的新生兒并發(fā)癥是新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、壞死性小腸結(jié)腸炎、新生兒黃疸和感染[1]。評(píng)價(jià)國(guó)家和地區(qū)圍產(chǎn)保健質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)是早產(chǎn)發(fā)生率[2]。WHO調(diào)查顯示，184個(gè)國(guó)家中，早產(chǎn)率波動(dòng)于5%～18%，我國(guó)的早產(chǎn)率>15%，早產(chǎn)總?cè)藬?shù)居全球第二，遠(yuǎn)超世界平均水平[3]。因此，防治早產(chǎn)在我國(guó)面臨著巨大挑戰(zhàn)。

早產(chǎn)是多種病理生理過程的共同結(jié)果，可分為自發(fā)性早產(chǎn)和醫(yī)源性早產(chǎn)，自發(fā)性早產(chǎn)進(jìn)一步分為胎膜完整早產(chǎn)(spontaneous preterm birth,SPTB)和胎膜早破早產(chǎn)(preterm premature rupture of membrane,PPROM)[4]。SPTB/PPROM最終都表現(xiàn)為解剖結(jié)構(gòu)上宮頸管消失和擴(kuò)張[5]，如這一過程發(fā)生在中期妊娠且處于無任何宮縮驅(qū)動(dòng)情況下，一般考慮為宮頸機(jī)能不全。宮頸機(jī)能不全尚無診斷金標(biāo)準(zhǔn)，一般基于以下三方面作出診斷：既往早產(chǎn)病史、超聲檢查和體格檢查[6]。單一以既往病史作為診斷依據(jù)并不充分，而陰道指檢診斷宮頸擴(kuò)張時(shí)一般已處于病程進(jìn)展的中晚期。因此，孕16～24周經(jīng)陰道超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度最精確、可靠，孕34 周前通過陰道超聲測(cè)量的宮頸長(zhǎng)度≤25mm被認(rèn)為是宮頸縮短[7]。有專家共識(shí)推薦，對(duì)于單胎妊娠和既往自發(fā)性早產(chǎn)史的無癥狀孕婦，應(yīng)從孕 16周開始經(jīng)陰道超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度[8]。超聲檢查被認(rèn)為是最明確的SPTB/PPROM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1 宮頸正常結(jié)構(gòu)和早產(chǎn)時(shí)宮頸的病理生理改變

宮頸在孕期保持閉合，分娩開始后擴(kuò)張，分娩后數(shù)分鐘內(nèi)伴隨著宮縮宮頸內(nèi)口關(guān)閉以達(dá)到止血目的。宮頸在整個(gè)妊娠期經(jīng)歷兩個(gè)階段的改變[9]：(1)受孕后在高孕激素和低雌激素的影響下宮頸軟化，但進(jìn)程緩慢；(2)分娩前數(shù)周或數(shù)天，胎兒垂體-腎上腺軸成熟，蛻膜活化和宮縮后出現(xiàn)宮頸擴(kuò)張。目前關(guān)于宮頸重塑過程的研究十分有限。

宮頸的機(jī)械強(qiáng)度有賴于以下兩方面[10]：結(jié)締組織網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的種類和結(jié)構(gòu)；組織的水合程度。正常分娩啟動(dòng)后，由于強(qiáng)有力的宮縮，結(jié)締組織重新排列，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)支解而導(dǎo)致宮頸擴(kuò)張，釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)，進(jìn)一步降解結(jié)締組織網(wǎng)狀支架，和糖蛋白產(chǎn)生交互作用。組織中MMP水平水平上調(diào)與短宮頸和SPTB相關(guān)；出血可能啟動(dòng)凝血因子釋放而形成血栓，增加了MMP表達(dá)，啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)而導(dǎo)致宮頸擴(kuò)張、宮縮或胎膜破裂[11]。

宮頸如何過早重塑而導(dǎo)致早產(chǎn)尚不明確。宮頸縮短或?qū)m頸過早重塑往往是多因素、多機(jī)制的，其病因包括生化、物理、感染及社會(huì)壓力等[12]。許多物理因素影響宮頸或羊膜，任何形式的子宮或羊膜囊過度膨脹(多胎妊娠或羊水過多)可誘發(fā)宮縮[12]；其他基礎(chǔ)疾病，如母體膠原缺乏或結(jié)締組織疾病，可導(dǎo)致宮頸機(jī)能不全發(fā)生[12]；宮頸損傷，包括婦科或產(chǎn)科操作，如宮頸環(huán)切，機(jī)械擴(kuò)張宮頸，人工流產(chǎn)，既往分娩宮頸裂傷史，控制產(chǎn)科出血時(shí)的宮頸操作等，均可能損傷宮頸基質(zhì)[12]。上述情況可通過改變宮頸內(nèi)部結(jié)構(gòu)和特性，從而發(fā)生宮頸縮短，導(dǎo)致 sPTB 或 PPROM發(fā)生。宮頸機(jī)能不全是孕中期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要原因，流產(chǎn)致患者反復(fù)刮宮可造成子宮下端宮腔粘連和sherman 綜合征[13]。

2 治療

自發(fā)性早產(chǎn)的防治策略著重于早期圍產(chǎn)保健，以早期識(shí)別和處理早產(chǎn)的相關(guān)高危因素。已有專家達(dá)成共識(shí)，孕婦早產(chǎn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素必須在受孕前或最遲在產(chǎn)前檢查開始時(shí)確定，須特別關(guān)注可控制的風(fēng)險(xiǎn)因素，調(diào)整檢查間隔，充分考慮早產(chǎn)的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)，以實(shí)施預(yù)防策略[8]。具體包括提倡患者生活方式和行為改變(著重飲食和鍛煉)，補(bǔ)充鈣、鋅、魚油和維生素 D 補(bǔ)充劑，營(yíng)養(yǎng)教育，篩查生殖道感染并予以抗生素治療，治療孕婦牙周病等早產(chǎn)的干預(yù)措施。但各國(guó)均進(jìn)行了充分有力的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，早產(chǎn)率未顯著下降[14-15]。美國(guó)的早產(chǎn)率自2006年起逐年下降，2011年降至3.4%[16]，這可能與其廣泛使用孕激素和(或)宮頸環(huán)扎相關(guān)。

2.1 宮頸環(huán)扎 宮頸環(huán)扎(cervical cerclage)是目前治療宮頸機(jī)能不全的唯一有效的外科治療手段[17]，其通過提供足夠的機(jī)械支持來保證宮頸強(qiáng)度，有利于宮頸機(jī)能不全患者維持妊娠。宮頸環(huán)扎術(shù)的手術(shù)方式可分為經(jīng)腹腔和經(jīng)陰道環(huán)扎兩大類。經(jīng)腹環(huán)扎(包括開腹和腹腔鏡下)多用于患者宮頸解剖條件不佳，難以實(shí)施經(jīng)陰環(huán)扎或經(jīng)陰環(huán)扎失敗者[13]。經(jīng)陰道宮頸環(huán)扎是臨床上施行宮頸環(huán)扎術(shù)最主要手術(shù)途徑。陰道宮頸環(huán)扎的手術(shù)方式主要為McDonald法和Shirodkar 法。Shirodkar術(shù)式又稱高位環(huán)扎，一般用于宮頸長(zhǎng)度偏短，無法實(shí)施McDonald術(shù)的孕婦，需切開陰道黏膜上推膀胱和直腸，保證環(huán)扎位置接近宮頸內(nèi)口水平。其優(yōu)點(diǎn)是環(huán)扎線位于黏膜下減少縫線移位的發(fā)生，甚至可保留至分娩后。其缺點(diǎn)是手術(shù)難度高創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多，恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)。MacDonald術(shù)式由Shirodkar術(shù)式改良而來，目前MacDonald術(shù)式是臨床最常用的宮頸環(huán)扎術(shù)式[17]，其易于操作且有效，無需切開宮頸陰道黏膜，出血少創(chuàng)傷小，一般在孕36～37周拆線，拆線到分娩間隔時(shí)間平均2周[17]?；诠桥钘l件，分娩方式可根據(jù)孕婦有無再妊娠要求，選擇擇期剖宮產(chǎn)或拆線后陰道分娩。McDonald 和Shirodkar術(shù)式的妊娠結(jié)局比較，暫無定論。關(guān)于具體手術(shù)方案,如宮頸環(huán)扎不同的縫合類型(一道環(huán)扎和兩道環(huán)扎)，線結(jié)位置(12點(diǎn)和6點(diǎn))， 以及環(huán)扎術(shù)前預(yù)處理[行羊膜腔穿刺和羊水檢測(cè)以排除感染和(或)炎癥，圍手術(shù)期抑制宮縮和抗生素治療]等，尚未顯示顯著差異[18]。

目前2022年RCOG推薦宮頸環(huán)扎用于有早產(chǎn)史(孕34周前)或陰道超聲提示宮頸縮短(25mm)的孕24周前的單胎孕婦[19]，手術(shù)指征由基于病史、體格檢查、超聲檢查確定，不同的手術(shù)指征施行手術(shù)時(shí)機(jī)也不同。針對(duì)具有宮頸環(huán)扎的典型病史(排除臨產(chǎn)及胎盤早剝，3次及以上無痛性宮頸擴(kuò)張相關(guān)的中孕期胎兒丟失史)的孕婦在孕11～14周施行預(yù)防性環(huán)扎；針對(duì)中孕期體格檢查或超聲檢查發(fā)現(xiàn)宮頸擴(kuò)張>1～2cm(排除分娩發(fā)動(dòng)和胎盤早剝可能)的孕婦施行緊急環(huán)扎；針對(duì)超聲檢查發(fā)現(xiàn)宮頸長(zhǎng)度小于25mm伴或不伴有漏斗形成可行治療性宮頸環(huán)扎術(shù)[19]。對(duì)于具有宮頸機(jī)能不全高危因素的女性，包括：既往早產(chǎn)或妊娠中期流產(chǎn)史(妊娠 16～34 周)、既往胎膜早破史、既往施行環(huán)扎術(shù)手術(shù)史、子宮畸形、宮腔粘連、宮頸手術(shù)史。RCOG推薦對(duì)宮頸機(jī)能不全的高危女性在孕12周進(jìn)行篩查，并在孕16～24 周之間每 2～4周進(jìn)行一次超聲宮頸長(zhǎng)度測(cè)量作為二次篩查測(cè)試[19]。

許多研究對(duì)不同時(shí)機(jī)的宮頸環(huán)扎術(shù)療效進(jìn)行比較，Liu等[20]研究表明，行預(yù)防性頸環(huán)扎術(shù)孕婦的術(shù)后分娩孕周優(yōu)于行治療性環(huán)扎術(shù)的孕婦。研究表明[21]，緊急宮頸環(huán)扎術(shù)對(duì)于已出現(xiàn)胎膜凸出并且宮頸內(nèi)口擴(kuò)張> 4cm的孕婦療效欠佳，可出現(xiàn)局部胎膜早破、環(huán)扎失敗以及感染風(fēng)險(xiǎn)高。明確宮頸環(huán)扎手術(shù)指征和決定手術(shù)時(shí)機(jī)的前提是篩選宮頸環(huán)扎術(shù)的適用人群。

環(huán)扎術(shù)后發(fā)生胎膜早破(premature rupture of membranes,PROM)，如存在絨毛膜羊膜炎、胎盤早剝、早產(chǎn)臨產(chǎn)等征象，需及時(shí)移除環(huán)扎線；對(duì)于未見上述臨床征象的患者，移除環(huán)扎線的最佳時(shí)機(jī)仍無定論。立即移除環(huán)扎線會(huì)降低母兒感染的發(fā)生但同時(shí)增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，保留環(huán)扎線則相反。部分學(xué)者認(rèn)為，宮頸環(huán)扎后胎膜早破孕婦，可在完成一療程的糖皮質(zhì)激素治療后再進(jìn)行拆線[22]。2022年RCOG指南推薦在孕24～34 周之間發(fā)生 PPROM 且無感染或早產(chǎn)證據(jù)的女性中，可考慮延遲 48h去除環(huán)扎，不推薦延遲拆線直到臨產(chǎn)或有分娩指征，會(huì)增加母胎敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)[19]。對(duì)于環(huán)扎術(shù)后胎膜早破患者，應(yīng)個(gè)體化對(duì)待，保留環(huán)扎可能是有益的，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的相關(guān)感染指標(biāo)(如白細(xì)胞基數(shù)、C反應(yīng)蛋白等)和臨床征象。環(huán)扎后胎膜早破患者的處理需進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來評(píng)估。

雙胎妊娠孕婦宮腔壓力過大，發(fā)生宮頸提前縮短的風(fēng)險(xiǎn)更高。解珺淑等[23]對(duì)比環(huán)扎與未環(huán)扎雙胎妊娠患者的妊娠結(jié)局，環(huán)扎組的足月分娩率均低于非環(huán)扎組，宮頸長(zhǎng)度小于 2.5cm的雙胎妊娠患者中環(huán)扎組足月分娩率更低。Cilingir 等[24]研究結(jié)論則是宮頸環(huán)扎術(shù)可延長(zhǎng)孕中期 CL<15mm的雙胎妊娠孕周6 周左右。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)雙胎妊娠進(jìn)行宮頸環(huán)扎術(shù)的療效存在爭(zhēng)議，環(huán)扎手術(shù)可能有利于雙胎妊娠宮頸長(zhǎng)度<15 mm者需更多的1級(jí)證據(jù)來驗(yàn)證。

2.2 孕激素治療 孕激素主要在胎兒-母體界面發(fā)揮作用，一方面抑制子宮肌層收縮可維持子宮靜息狀態(tài)，另一方面抑制炎癥反應(yīng)和T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的組織反應(yīng)可防止胎盤外泌體發(fā)生細(xì)胞凋亡[25]，預(yù)防未足月胎膜早破，進(jìn)而預(yù)防早產(chǎn)。目前建議對(duì)有早產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)的婦女使用孕激素。根據(jù) 2020 年的一項(xiàng)大型研究[26]，建議有自發(fā)性早產(chǎn)史的單胎妊娠孕婦，從孕 16～20 周開始至孕36 周每日陰塞孕激素(90mg陰道凝膠或200mg微粉化陰道軟膠囊)或從孕 16～20 周開始至孕 36 周每周肌肉注射己酸 17-羥孕酮 250mg。目前關(guān)于孕激素治療對(duì)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、早產(chǎn)率的影響以及實(shí)施這些建議對(duì)嬰兒長(zhǎng)期影響的證據(jù)仍然沒有定論。有證據(jù)顯示，孕激素治療宮頸縮短(≤25mm)有效[27]。另研究顯示，早產(chǎn)的高危人群中孕激素與宮頸環(huán)扎功效相似，而在低危人群中甚至優(yōu)于宮頸環(huán)扎[28]。2020年 一項(xiàng)研究指出[29]，使用孕激素可將長(zhǎng)度縮短的單胎妊娠的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低一半，陰道孕激素治療還可降低新生兒呼吸窘迫綜合征風(fēng)險(xiǎn)、低出生體重和新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房入院率。因此，2020版 SOGC 臨床實(shí)踐指南指出有SPB高危因素(早產(chǎn)史或?qū)m頸長(zhǎng)度≤25mm)單胎或雙胎妊娠 (或多胎妊娠)孕婦，使用陰道孕酮可降低SPB 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并改善妊娠母兒結(jié)局[30]。2021年ACOG提示推薦陰道孕酮可作為宮頸環(huán)扎術(shù)替代治療方案[31]。但2022年RCOG不建議在宮頸環(huán)扎術(shù)后使用黃體酮保胎治療[19]。

2.3 子宮托 子宮托可用于妊娠期和非妊娠期婦女的盆腔臟器脫垂,子宮托可通過改變子宮頸角來支持子宮頸閉合，從而減輕子宮頸內(nèi)口的壓力[32]。現(xiàn)許多研究證明，在宮頸縮短孕婦中使用子宮托并不具有整體效益。2021年FIGO提出目前沒有足夠的證據(jù)表明子宮托應(yīng)作為預(yù)防早產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[33]。2021年SOGC發(fā)布的子宮托應(yīng)用指南中并未提及可以使用子宮托來預(yù)防早產(chǎn)的發(fā)生[34]。目前對(duì)于復(fù)發(fā)性早產(chǎn)高危人群或?qū)m頸縮短的孕婦中并不常規(guī)推薦在妊娠期使用子宮托。

關(guān)于在早產(chǎn)高危人群中用上述三種方法以預(yù)防早產(chǎn)，Alfirevic等[35]使用3個(gè)獨(dú)立隊(duì)列研究進(jìn)行比較，包括243例早產(chǎn)高危婦女采用宮頸患者、陰道孕激素和子宮托，這3種方法的妊娠結(jié)局較為相似。Conde-Agudelo等[36]分析宮頸環(huán)扎術(shù)和陰道孕激素防治早產(chǎn)的效果，結(jié)果顯示這兩種干預(yù)措施都顯著降低了孕32周前的早產(chǎn)率和復(fù)合圍產(chǎn)期發(fā)病率。因此，對(duì)于有PTB病史和宮頸縮短的患者預(yù)防PTB，任何一種治療方法都是合理的，均有證據(jù)支持，產(chǎn)科醫(yī)師可考慮患者的偏好、成本、舒適性或其他因素作出決定，如陰道黃體酮給藥需患者依從性，宮頸環(huán)扎的放置需麻醉和手術(shù)，存在手術(shù)并發(fā)癥(如出血、胎膜破裂)可能。

3 總結(jié)

早產(chǎn)是重大的全球公共問題，探索預(yù)防早產(chǎn)的有效措施是產(chǎn)科工作者面臨的巨大挑戰(zhàn)。PTB史和宮頸縮短被認(rèn)為是自發(fā)性早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。早產(chǎn)(SPTB/PPROM)和宮頸過早重塑的病理生理機(jī)制復(fù)雜，在臨床上難以對(duì)未知的潛在病理生理變化及時(shí)察覺并有效干預(yù)。因此，目前治療宮頸縮短和預(yù)防自發(fā)性早產(chǎn)的關(guān)鍵是改善解剖結(jié)構(gòu)異?！，F(xiàn)針對(duì)宮頸縮短的治療和早產(chǎn)的預(yù)防手段呈多樣化發(fā)展，如宮頸環(huán)扎、孕激素的使用及子宮托等。有效治療宮頸縮短將是預(yù)防自發(fā)性早產(chǎn)的未來重點(diǎn)。