張 娟，楊曉清

(1.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南通 226006；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南通 226001)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是指血液在靜脈內(nèi)的異常凝固，導(dǎo)致血液回流障礙引起的一組疾病，主要包括下肢深靜脈栓塞(deep vein thrombosis，DVT)和血栓從靜脈壁凝塊中脫落并到達肺動脈引起肺動脈堵塞而形成的肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。VTE是住院患者較常見的并發(fā)癥，主要不良后果包括肺栓塞導(dǎo)致患者非預(yù)期突然死亡，遠期還可因血管纖維化導(dǎo)致血栓形成后綜合征和慢性肺動脈高壓，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且造成巨大經(jīng)濟負擔(dān)[1]。孕產(chǎn)婦因血容量增加、生理性高凝及增大子宮對盆腔血管的壓迫等導(dǎo)致VTE發(fā)生率是同齡未孕婦女的4～5倍[2]。妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞癥(pregnancy associated venous thromboembolism，PA-VTE)已成為發(fā)達國家孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一[3]。隨著生育政策的放開，我國高齡、肥胖等孕產(chǎn)婦妊娠比例增加，VTE導(dǎo)致的孕產(chǎn)婦死亡占比亦逐漸增高。妊娠相關(guān)VTE機制不明，且由于妊娠、胎兒等因素，導(dǎo)致母體VTE相關(guān)指標(biāo)范圍值異于未孕狀態(tài)，無法用常規(guī)VTE預(yù)測指標(biāo)(如D-二聚體)進行衡量。因此，如何進一步尋找適用于早期預(yù)測妊娠相關(guān)VTE的標(biāo)志物成為研究熱點。本文將綜述目前PA-VTE相關(guān)臨床預(yù)測指標(biāo)的研究進展，以期為廣大基礎(chǔ)研究及臨床醫(yī)務(wù)工作者提供參考。

1 D-二聚體

D-二聚體是臨床上常用的檢測凝血和纖溶系統(tǒng)的標(biāo)志物，是纖維蛋白水解代謝時產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，對早期排除VTE具有一定的臨床價值。國內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期及產(chǎn)褥期女性的D-二聚體水平高于正常人群[4]。李偉英等[5]通過回顧分析176例產(chǎn)婦的臨床資料，發(fā)現(xiàn)血栓組產(chǎn)婦的血漿D-二聚體水平明顯高于對照組。Van等[6]對498例臨床疑似肺栓塞孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體結(jié)合其他指標(biāo)可排除妊娠期可疑PE。因孕產(chǎn)婦本身的高凝狀態(tài)及纖溶系統(tǒng)的亢進，2021年中國專家共識[7]中不再推薦D-二聚體常規(guī)截斷值作為孕產(chǎn)婦VTE篩查、診斷、預(yù)防或治療的參考指標(biāo)。雖然D-二聚體預(yù)測VTE的特異性較差，但如果數(shù)值明顯升高，還需引起注意。D-二聚體在臨床上仍有一定的參考價值，特別是采用調(diào)整后的D-二聚體值結(jié)合其他預(yù)測指標(biāo)或臨床評分規(guī)則，準(zhǔn)確性大大提高[8-9]。

2 凝血功能

妊娠期血液處于高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為凝血因子增加，體內(nèi)某些抗凝血成分(如蛋白S、蛋白C)活性降低，且隨著孕周增加，纖溶作用逐漸降低，高凝狀態(tài)加重。妊娠期凝血系統(tǒng)上述變化導(dǎo)致孕婦血液處于生理性高凝狀態(tài)，凝血功能檢查對PA-VTE有很好的預(yù)測與診斷價值[10-11]。朱秋昱等[10]對113例妊娠相關(guān)靜脈血栓患者研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TT>16.95s、PT>11.15s、FIB>10.15mg/L，血栓發(fā)生風(fēng)險明顯升高，F(xiàn)IB截斷值為10.15mg/L，預(yù)測孕產(chǎn)婦血栓栓塞AUC最大，AUC為0.845(0.791～0.898)，靈敏度、特異度分別為68.2%、93.8%。朱紅麗等[11]結(jié)果顯示，112例VTE高危剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦的術(shù)前凝血功能比較無明顯差異，術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用依諾肝素鈉，VTE發(fā)生率降低，D-二聚體、FIB明顯降低。孕期的高凝狀態(tài)是預(yù)防產(chǎn)后出血的重要機制，異常凝血功能改變可導(dǎo)致靜脈血栓性疾病發(fā)生。因此，凝血功能對妊娠期靜脈血栓癥預(yù)測及診斷具有重要意義。

3 血栓彈力圖

血栓彈力圖(TEG)是模擬血液凝固的動態(tài)變化(包括纖維蛋白的形成，溶解狀態(tài)，血凝塊的硬度、彈力度)指標(biāo)，不僅能定性或定量分析血樣低凝狀態(tài)、正常凝血狀態(tài)或高凝狀態(tài)及溶解度，還能反映凝血全貌，包括凝血因子、血小板及纖維蛋白的作用。血栓彈力圖檢查項目主要包括凝血時間(R)值、血塊動力(K)值、血塊動力(Alpha)值、血塊強度(MA)值、綜合凝血指數(shù)(coagulation index，CI)。先前筆者團隊已對正常妊娠期TEG參考值進行研究，得出孕期TEG的R值呈縮短趨勢，CI值呈上升趨勢[12]。薛軼喬等[13]對不同危險度孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，重度危險孕婦TEG的R值、MA值、K值、Alpha值、CI值均低于中度、輕度患者，經(jīng)小劑量阿司匹林抗凝治療后，R值、MA值、K值、Alpha值、CI值較治療前明顯升高?？鼓委煶掷m(xù)時間對部分參數(shù)也有影響，治療30d后發(fā)生DVT患者的TEG各參數(shù)水平均明顯低于非DVT患者，TGE各參數(shù)水平異常增加了高危妊娠孕婦DVT的發(fā)生風(fēng)險，為臨床預(yù)測發(fā)生DVT提供數(shù)據(jù)支持。石珍珍等[14]對100例妊娠期高血壓疾病患者進行研究，發(fā)現(xiàn)凝血功能指標(biāo)聯(lián)合TEG參數(shù)檢測可有效預(yù)測DVT發(fā)生。Mao等[15]對66例DVT患者和40例健康對照者研究發(fā)現(xiàn)，TEG顯示DVT患者和對照組之間存在顯著差異，且TEG在識別DVT和檢測高凝狀態(tài)方面比常規(guī)凝血檢測更具有優(yōu)勢。TEG檢測對預(yù)測、診斷PA-VTE的研究仍需大樣本、多中心的深入研究。

4 血脂相關(guān)指標(biāo)

妊娠期因母體自身消耗及供給胎兒生長發(fā)育，能量消耗增多，母體內(nèi)的脂肪儲存量需增多，腸道吸收脂肪量亦增多，導(dǎo)致孕期血脂較孕前增加近50%，升高的血脂被認為提高了血黏度，且增多的膽固醇易沉積于血管壁，可同時引起血管的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管壁損傷，引起血栓發(fā)生率升高[16]。研究已證實，肥胖是VTE的高危因素，隨著體質(zhì)量指數(shù)的增加，多伴有血脂異常，妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險增加[17]。對特定人群研究也指出血脂相關(guān)指標(biāo)與VTE發(fā)生率之間的潛在關(guān)系，降脂藥可在一定程度上降低VTE發(fā)生[18]。車榮華等[19]對582例疑似診斷肺栓塞產(chǎn)婦數(shù)據(jù)分析，確診PE組的載脂蛋白B、總膽固醇明顯高于非PE組，多因素回歸分析，高載脂蛋白B、高總膽固醇是PE發(fā)生的獨立危險因素。Morelli等[17]對納入2234例首次靜脈血栓形成患者和2873例對照研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白B和載脂蛋A1水平降低與靜脈血栓形成風(fēng)險增加有關(guān)，呈劑量依賴性。也有研究表明，血脂水平不是VTE的重要危險因素[20]。目前國內(nèi)外對血脂異常導(dǎo)致VTE的研究結(jié)果不一致，但孕產(chǎn)婦血脂指標(biāo)異常仍需引起臨床重視，其對PA-VTE的影響機制需更多臨床數(shù)據(jù)進一步深入探討與研究。

5 血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)

近年研究發(fā)現(xiàn)，靜脈血栓的發(fā)生與炎癥密切相關(guān)[21]。血常規(guī)是對白細胞、紅細胞及血小板系統(tǒng)等相關(guān)指標(biāo)進行分析，對疾病作出判斷。對血常規(guī)內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)計算比值被認為是新的炎癥指標(biāo)，如中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、單核細胞與淋巴細胞比值(MLR)、血小板計數(shù)與淋巴細胞比值(PLR)及平均血小板體積(MPV)。Xue等[21]研究認為，NLR為VTE的發(fā)病和預(yù)后提供了有前景的預(yù)測能力，可獨立預(yù)測APE發(fā)生，PLR對APE發(fā)病有一定的診斷價值，單核細胞、嗜酸性粒細胞和血小板相關(guān)指標(biāo)與VTE有一定的臨床關(guān)聯(lián)。Farah等[22]對高度懷疑VTE患者血常規(guī)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，VTE患者NLR、MPV均明顯升高。近年來對于紅細胞(RBC)在血栓形成中的作用研究報道認為，紅細胞的定量和定性異常與臨床血栓形成密切相關(guān)。RBC可通過改變血液黏度、直接與血管壁接觸、增加血小板邊緣化及與纖維蛋白原結(jié)合來促進血栓形成并增強血栓穩(wěn)定性，血細胞比容和血紅蛋白與誘發(fā)性VTE的長期風(fēng)險增加相關(guān)[23]。妊娠期因生理性血液稀釋，導(dǎo)致紅細胞及血小板比容下降，異常增多的紅細胞數(shù)及增高的血細胞比容可能對預(yù)測妊娠相關(guān)性血栓形成有一定的研究價值。但妊娠期及產(chǎn)褥早期血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)變化，可否用于早期預(yù)測孕產(chǎn)婦靜脈血栓發(fā)生，目前暫無相關(guān)研究。本研究團隊正致力于該方向的研究，希望能有更多的數(shù)據(jù)去闡明血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)的變化在預(yù)測妊娠相關(guān)靜脈血栓的作用，為PA-VTE的發(fā)生、發(fā)展提供理論依據(jù)。

6 超聲檢查

超聲檢查具有無創(chuàng)、經(jīng)濟、可反復(fù)檢查的優(yōu)點，孕期檢查更易被接受，隨著技術(shù)進步，臨床上用于診斷下肢靜脈血栓栓塞。超聲檢查中的“暴風(fēng)雪”征指血管內(nèi)一種無明顯輪廓、可緩慢回旋、漂移的煙霧樣回聲，屬于血栓前狀態(tài)，可預(yù)測血栓的發(fā)生。超聲的敏感性及特異性均高，約98.7%PA-VTE是通過加壓超聲診斷的[24]。孫臨華等[25]對疑似下肢DVT的200例產(chǎn)婦分析，共有82例存在靜脈回流障礙，其中29例最終確診為下肢DVT，診斷率達35.36%。外周靜脈超聲可準(zhǔn)確、快速地評估靜脈疾病，靜脈血栓栓塞聯(lián)合指南(2022)[26]亦指出，下肢靜脈加壓超聲在很大程度上取代了靜脈造影來診斷DVT，其對診斷近端血栓形成的敏感性超過90%，特異性約為95%。盡管超聲對DVT的預(yù)測、診斷價值不斷增大，但對小腿孤立性靜脈血栓、下肢高度腫脹及盆腔內(nèi)血栓診斷較困難，仍需臨床結(jié)合其他血清及高危因素聯(lián)合預(yù)測。

7 年齡和體質(zhì)量指數(shù)

昆士蘭衛(wèi)生組織(QLD)、英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院(RCOG)、美國婦產(chǎn)科學(xué)院(ACOG)、加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(SOGC)等發(fā)布的指南都將高齡、肥胖作為PA-VTE的高危因素。2021年中國發(fā)布的專家共識[7]把年齡≥35周歲、BIM≥30.0kg/m2作為PA-VTE發(fā)生的危險因素。2020年對國內(nèi)9家醫(yī)院發(fā)生妊娠期或產(chǎn)褥期VTE的575例患者的臨床資料分析顯示，高齡占比27.7%，肥胖占比超過5%[27]。張凌等[28]對126例妊娠相關(guān)VTE研究發(fā)現(xiàn)，妊娠前危險因素中高齡占比最高，達24.60%。Butwick等[29]觀察到孕前BMI與妊娠相關(guān)VTE之間存在強烈的正“劑量-反應(yīng)”關(guān)系，且對于BIM≥40.0kg/m2的Ⅲ級肥胖孕產(chǎn)婦來說，妊娠期及產(chǎn)褥期發(fā)生VTE的風(fēng)險上升到2.89倍和3.64倍。隨著生育政策的放開，我國高齡和肥胖的孕產(chǎn)婦比例不斷增加，高齡和肥胖的孕產(chǎn)婦應(yīng)引起產(chǎn)科醫(yī)師的高度關(guān)注，必要時可采取適當(dāng)方法提前預(yù)防，降低發(fā)生妊娠相關(guān)VTE的風(fēng)險。

綜上所述，VTE的發(fā)病機制復(fù)雜，不同生物標(biāo)志物在不同年齡、性別及生理、病理狀態(tài)的人群中存在差異。妊娠相關(guān)VTE患者因孕期和產(chǎn)褥期生理性的變化，很多血液中標(biāo)志物不同于正常未孕人群。因此，有待發(fā)現(xiàn)簡易、經(jīng)濟、可靠的預(yù)測指標(biāo)，減少血栓相關(guān)不良事件發(fā)生，指導(dǎo)臨床、保障母嬰安全。