陳瑞秋，張志磊，賈聿明，彭利

0 引言

壺腹癌是一種相對罕見的消化道惡性腫瘤，約占所有胃腸道惡性腫瘤的0.2%～0.5%，在壺腹部周圍腫瘤中占6%～17%[1]。從解剖學(xué)方面看，其位于膽總管和胰管匯合處的遠(yuǎn)端，即瓦特（Vater）壺腹部。與其他壺腹周圍惡性腫瘤相比，壺腹癌由于膽道梗阻引起的黃疸癥狀出現(xiàn)較早，疾病發(fā)現(xiàn)及時(shí)，從而預(yù)后相對較好。一般情況下，早、中期壺腹癌最佳治療方式為根治性手術(shù)切除，通常采用胰十二指腸切除術(shù)（或Whipple手術(shù)）[2]。盡管根治性切除后壺腹癌相對于其他壺腹周圍癌預(yù)后較好，但部分患者預(yù)后效果卻要比預(yù)期的相差甚多。并且近幾十年來，全球壺腹癌發(fā)病率呈上升趨勢，從而引起了越來越多學(xué)者的關(guān)注和研究[3-4]。炎性反應(yīng)因子和免疫細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生發(fā)展和患者的預(yù)后生存中起著至關(guān)重要的影響。大量研究報(bào)道證實(shí)，免疫反應(yīng)影響腫瘤發(fā)展的所有階段，包括起始、侵襲、促進(jìn)、惡性轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移[5]；免疫細(xì)胞浸潤于腫瘤內(nèi)并與癌細(xì)胞相互聯(lián)系，控制腫瘤生長[6]。近年回顧性研究數(shù)據(jù)證實(shí)，生物標(biāo)志物與壺腹癌的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后具有一定的密切聯(lián)系[7]。其中，淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比率（lymphocyte to monocyte ratio,LMR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞比率（platelet to lymphocyte ratio,PLR）等已被廣泛研究，并被用作壺腹癌預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[8-9]。然而，由于這種疾病相對罕見并且研究數(shù)據(jù)有限，同時(shí)血源性生物標(biāo)志物可能會受到阻塞性黃疸和膽管炎等共存疾病的影響，導(dǎo)致這些生物標(biāo)志物對壺腹癌預(yù)后生存的預(yù)測作用仍然存在爭議[10]。在此，本文就部分炎性反應(yīng)參數(shù)對壺腹癌預(yù)后生存的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行概述。

1 血小板與淋巴細(xì)胞比值

血小板通過釋放血管內(nèi)皮生長因子激活多種信號通路進(jìn)而刺激血管生成，最終導(dǎo)致腫瘤的生長和進(jìn)展[11]。血小板源性生長因子（platelet derived growth factor,PDGF）作為血小板α顆粒的組成部分，在正常細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，同時(shí)作為病理性細(xì)胞生長的介質(zhì)，以自分泌或旁分泌的方式在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用[12]。除了血管內(nèi)皮生長因子，血小板還會生成其他多種類型生長因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子β和血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子等，它們對于腫瘤生長和進(jìn)展同樣具有促進(jìn)作用[13]。目前炎性反應(yīng)參數(shù)已成為多種惡性腫瘤的研究熱點(diǎn)，其中PLR具有簡單、易獲得且可行性高等特點(diǎn)，因此被廣泛用于探究多種腫瘤的預(yù)后評估和監(jiān)測。中國一項(xiàng)關(guān)于71例胰十二指腸術(shù)后壺腹癌患者的研究中，PLR數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)最佳截?cái)嘀禐?26.83，其中高風(fēng)險(xiǎn)組（PLR＞226.83）中位生存時(shí)間為24個(gè)月，低風(fēng)險(xiǎn)組（PLR≤226.83）中位生存時(shí)間為48個(gè)月，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Cox回歸模型多因素分析證實(shí)，PLR（P＜0.001,HR=3.001,95%CI: 2.264～3.978）為胰十二指腸術(shù)后壺腹癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根據(jù)χ2檢驗(yàn)對PLR進(jìn)行相關(guān)性分析得出，PLR越高，膽紅素（Tbil）數(shù)值相對越高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例越高（P＜0.01），而與腫瘤的分化程度和分期無明顯的相關(guān)性。進(jìn)一步將膽紅素與PLR進(jìn)行危險(xiǎn)分層，結(jié)果表明Tbil/PLR越高，分化程度越低，分期越晚（P＜0.001），逐步驗(yàn)證分析后證明了PLR對壺腹癌預(yù)后評估具有一定的參考價(jià)值[14]。與此同時(shí)，日本學(xué)者對該國當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的42例根治性切除術(shù)后壺腹癌患者進(jìn)行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，曲線下面積（AUC）=0.744，證實(shí)了術(shù)前PLR對于根治性切除術(shù)后壺腹癌患者具有一定的預(yù)測性能[8]。該研究數(shù)據(jù)PLR最佳的截?cái)嘀禐?11.7；在高風(fēng)險(xiǎn)組中（PLR＞211.7），PLR越高，復(fù)發(fā)率越高（P=0.01），同時(shí)高風(fēng)險(xiǎn)組1、2年無病生存率（disease-free survival,DFS）分別為57.1%、28.6%；低風(fēng)險(xiǎn)組（PLR≤211.7）1、2年DFS分別為81.5%、70.2%。PLR＞211.7的患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于PLR≤211.7患者（P=0.005）。將PLR與腫瘤標(biāo)志物（tumor markers,TMs）進(jìn)一步預(yù)后分層分析，第一組（低PLR、TMs）、第二組（高PLR或高TMs）和第三組（高PLR、TMs）1年DFS分別為92.3%、71.4%和42.9%，2年DFS分別為84.6%、52.4%、14.3%（P＜0.003）。目前對于壺腹癌術(shù)前PLR最佳截?cái)嘀档呐卸ㄈ匀狈沧R。

上述研究表明，PLR對于根治性手術(shù)切除的壺腹癌患者預(yù)后評估具有一定的預(yù)測能力，但尚未得到共識，其主要原因是缺乏更多樣本基線資料驗(yàn)證分析，數(shù)據(jù)研究范圍較為局限，同時(shí)相關(guān)回顧性研究未納入隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行內(nèi)、外部驗(yàn)證，缺乏一定的嚴(yán)謹(jǐn)性和說服力。未來還需進(jìn)一步優(yōu)化統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用方法、完善基線資料、擴(kuò)大研究范圍以及納入隨機(jī)對照試驗(yàn)組，支持和驗(yàn)證PLR對壺腹癌患者預(yù)后生存的預(yù)測。

2 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值

以往研究表明，多種惡性腫瘤中高NLR與較差的生存率相關(guān)，但NLR與患者預(yù)后的確切關(guān)系仍不清楚[15]。其中一個(gè)假設(shè)認(rèn)為：NLR升高的惡性腫瘤患者往往伴有相對的淋巴細(xì)胞減少癥，因此惡性腫瘤表達(dá)出較弱的淋巴細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)，從而增加腫瘤的復(fù)發(fā)率[16]。此外，循環(huán)中性粒細(xì)胞含有并分泌大量循環(huán)血管內(nèi)皮生長因子，在腫瘤發(fā)展中起著不可或缺的作用。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高為腫瘤生長提供了有利的環(huán)境從而有助于腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。另一種假說認(rèn)為：當(dāng)中性粒細(xì)胞激活后，其在調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化的同時(shí)，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，從而建立了免疫抑制環(huán)境，加快了腫瘤進(jìn)展[17]。血液常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查即可獲得NLR，其低成本、易獲得、簡單、可動(dòng)態(tài)監(jiān)測等特點(diǎn)近年來也受到了越來越多學(xué)者的青睞。多項(xiàng)研究證實(shí)，NLR可作為多種消化道惡性腫瘤預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，且具有切實(shí)、可行的預(yù)測能力[18]。同樣，NLR也是壺腹癌患者預(yù)后評估及診療后監(jiān)測的重要指標(biāo)。日本東京慈惠會醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院納入了37例根治性切除術(shù)后壺腹癌患者，以NLR=3作為最佳截?cái)嘀?，將患者的臨床病理特征及NLR進(jìn)行了DFS和OS的單因素、多因素分析。多因素分析結(jié)果證實(shí)，影響DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為局部淋巴結(jié)侵犯、術(shù)前膽道引流，然而NLR并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；NLR（P=0.026,95%CI:1.245～34.134）和局部淋巴結(jié)侵犯是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)根據(jù)NLR截?cái)嘀捣譃閮山M：NLR≥3和NLR＜3。結(jié)果可見NLR越高，腫瘤浸潤（P=0.007）越深以及術(shù)前膽道引流（P=0.006）比例更多[19]。在此研究中，雖然數(shù)據(jù)顯示NLR具有一定的預(yù)測能力，但是多因素分析中NLR可信區(qū)間太大，導(dǎo)致NLR雖然具備一定的預(yù)測能力但預(yù)測精確性很低，從而缺乏一定的嚴(yán)謹(jǐn)性和可信性；另一方面，研究數(shù)據(jù)樣本太少，后續(xù)還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本納入量進(jìn)行驗(yàn)證。Demirci教授團(tuán)隊(duì)[20]針對NLR對根治性切除術(shù)后壺腹癌預(yù)后分析進(jìn)行了更為全面的研究，結(jié)果表明NLR是影響DFS（P=0.041,95%CI: 1.027～3.696）和OS（P=0.001,95%CI: 1.747～8.360）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NLR＜3壺腹癌患者3、5、10年的DFS（P=0.041）和OS（P=0.001）明顯低于NLR≥3的患者；NLR越高，患者預(yù)后復(fù)發(fā)時(shí)間和生存時(shí)間越短，預(yù)后越差，且根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)果可見預(yù)測準(zhǔn)確性較為可信、樣本量較以往相關(guān)回顧性研究多。

盡管多項(xiàng)研究證實(shí)，NLR越高，壺腹癌患者預(yù)后越差，但大多數(shù)研究缺乏內(nèi)、外部驗(yàn)證，研究過程及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不夠全面和嚴(yán)謹(jǐn)；其次，受到區(qū)域性的影響，數(shù)據(jù)樣本具有局限性，現(xiàn)有文獻(xiàn)尚未綜合各地區(qū)基線數(shù)據(jù)進(jìn)行隨機(jī)對照分析。對此，未來需要大量多中心、大樣本隨機(jī)對照研究證據(jù)進(jìn)一步支持和深入探究NLR對壺腹癌患者預(yù)后的預(yù)測性能及精確性。

3 那不勒斯預(yù)后評分

近年來，營養(yǎng)狀況和免疫狀態(tài)作為宿主相關(guān)因素，在預(yù)測各種癌癥的術(shù)后療效方面引起了越來越多的關(guān)注?？刂茽I養(yǎng)狀況（CONUT）評分[21]、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognosis nutrition index,PNI）[18]和格拉斯哥預(yù)后評分（Glasgow prognostic score,GPS）[22]成為了惡性腫瘤的重要預(yù)后指標(biāo)。其中Galizia等[23]提出了那不勒斯預(yù)后評分（Naples prognostic score,NPS）是一種基于血清白蛋白和總膽固醇濃度、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）和淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比率（LMR）綜合得分計(jì)算出來的新評分系統(tǒng)，反映了患者的全身炎性反應(yīng)情況和營養(yǎng)狀況。已有研究證實(shí)，NPS評分在食管癌、結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌等消化道惡性腫瘤的預(yù)后評估中具有較為精確的預(yù)測性能[24-27]。然而，目前對于接受胰十二指腸切除術(shù)（pancreato duodenectomy,PD）的壺腹癌患者，NPS與短期和長期預(yù)后之間的相關(guān)性尚不清楚。最近，國內(nèi)有研究納入404例符合標(biāo)準(zhǔn)的壺腹癌患者，結(jié)果表明全身炎性反應(yīng)評分（systemic inflammatory response score,SIS）、CONUT、PNI、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（nutritional risk index,NRI）和NPS中，僅NPS為影響PD術(shù)后壺腹癌患者OS（P＜0.001,HR=3.067,95%CI: 2.203～4.274）和無復(fù)發(fā)生存時(shí)間（RFS）（P＜0.001,HR=2.732,95%CI: 1.972～3.774）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NPS越高，膽紅素、CA19-9、CA125濃度越高，術(shù)前膽道引流比例越高，預(yù)后越差。同時(shí)NPS與術(shù)后并發(fā)癥密切相關(guān)（P=0.038）。NPS越高，胰瘺發(fā)生率（P=0.004）、腹腔膿腫發(fā)生率（P=0.024）和肺部感染發(fā)生率（P=0.002）越高，術(shù)后住院天數(shù)（P＜0.001）越長。根據(jù)各預(yù)后評分系統(tǒng)生成的時(shí)間依賴性ROC曲線，NPS評分的預(yù)測能力持續(xù)優(yōu)于其他評分系統(tǒng)，并且其5年后的預(yù)測性能幾乎等于TNM分期；同時(shí)研究表明高NPS與根治性切除術(shù)后壺腹癌患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[28]。

目前在壺腹癌方面的相關(guān)NPS評分研究相對較少，且大部分為回顧性、單中心、觀察性研究，受試者選擇偏倚不可避免，未來需進(jìn)一步挖掘和研究。

4 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶為基礎(chǔ)的炎性反應(yīng)參數(shù)

血清中γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-Gamma glutamyltransferase,GGT）是一種廣泛分布于腺體和導(dǎo)管上皮細(xì)胞表面的膜蛋白酶，主要由肝臟分泌產(chǎn)生[29]。據(jù)研究表明，GGT對多種消化道惡性腫瘤預(yù)后生存具有一定的相關(guān)性，但由于在多種其他疾病和條件下（如腎功能不全、糖尿病、胰腺炎、心肌梗死、肥胖和酒精攝入）血清GGT水平均會升高，因此其缺乏一定的特異性[30]。對于GGT與癌癥之間的關(guān)系，有學(xué)者假設(shè)了一種潛在的機(jī)制[31]：其作為谷胱甘肽（glutathione,GSH）代謝的關(guān)鍵酶是細(xì)胞的主要抗氧化劑，主要催化降解細(xì)胞外的GSH，在中和活性氧化合物和自由基方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用；并且GGT為細(xì)胞防御系統(tǒng)的重要組成部分，GGT和GSH被用來抵抗氧化應(yīng)激。腫瘤細(xì)胞中GGT水平升高可產(chǎn)生活性氧化物質(zhì)（ROS），促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。目前以GGT為基礎(chǔ)的炎性反應(yīng)參數(shù)在肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤的研究較為廣泛。近期一項(xiàng)研究證實(shí)，GGT與血清白蛋白的比值（glutamate-transpeptidase to albumin ratio,GAR）是影響肝切除術(shù)后肝內(nèi)膽管癌OS（P＜0.001,HR=1.655,95%CI: 1.286～2.129）和DFS（P＜0.001,HR=1.524,95%CI: 1.219～1.906）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]，同時(shí)GAR越高，腫瘤體積相對越大（P=0.002）、數(shù)量相對越多（P=0.032）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.001)、神經(jīng)受侵（P=0.021）比例越高。另外，多種炎性反應(yīng)參數(shù)，如血清白蛋白與GGT比值（AGR）、GGT與氨酸轉(zhuǎn)氨酶比值以及GGT與淋巴細(xì)胞比值（GLR）等，對肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤的預(yù)后生存均具有一定的預(yù)測能力，以往的回顧性研究[33-36]已進(jìn)行過分析和驗(yàn)證。最近，有學(xué)者提出將CA19-9與GGT進(jìn)行比值來優(yōu)化膽系惡性腫瘤預(yù)后評估的精確度[7]。CA19-9作為膽系惡性腫瘤診斷的首選腫瘤標(biāo)志物，是評估患者復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)期預(yù)后的重要指標(biāo)，但極易受到其他因素的干擾，導(dǎo)致血清CA19-9水平異常升高[37]。同時(shí)，GGT是反映膽道梗阻及肝損傷最敏感的一種肝酶[29]。鑒于此，通過CA19-9/GGT不僅能通過GGT對血清中CA19-9濃度進(jìn)行校正，提升評估根治性切除膽系癌癥患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存的能力，而且是一種新的、易獲得的、更加具有潛力的預(yù)后指標(biāo)。

令人遺憾的是，目前以GGT為基礎(chǔ)炎性反應(yīng)參數(shù)在壺腹癌預(yù)后生存評估方面的研究尚未發(fā)現(xiàn)，其在肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤預(yù)后生存分析方面的作用為壺腹癌的相關(guān)研究提供了一定的參考性和研究方向。未來可針對CA19-9/GGT，以及以GGT為基礎(chǔ)的炎性反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行深入挖掘，納入大量基線數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和考證。

5 全身免疫炎性反應(yīng)指數(shù)

炎性反應(yīng)與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后密切相關(guān)，一方面，大多數(shù)惡性腫瘤通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄程序募集白細(xì)胞、表達(dá)促癌趨化因子和細(xì)胞因子以及誘導(dǎo)血管生成，從而觸發(fā)內(nèi)在炎性反應(yīng)。其中最常見的免疫細(xì)胞是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophage,TAM）和T細(xì)胞，兩者對腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移以及血管生成起到重要作用；另一方面，腫瘤微環(huán)境有助于促炎介質(zhì)和信號通路中信號分子的增加，從而刺激血管生成同時(shí)促進(jìn)腫瘤活躍程度[5]。

近年來，全身免疫炎性反應(yīng)指數(shù)（SII）被用作癌癥患者預(yù)后評估的重要生物標(biāo)志物，并已成為一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)后參數(shù)[38]。SII作為一種基于中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)的新型炎性反應(yīng)生物標(biāo)志物，特點(diǎn)是術(shù)前易于獲得、經(jīng)濟(jì)快捷和可持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測。中性粒細(xì)胞可以通過促進(jìn)CD8+T細(xì)胞活化來幫助腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；此外，中性粒細(xì)胞可通過分泌內(nèi)皮生長因子促進(jìn)局部環(huán)境血管的形成和腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[39]。腫瘤細(xì)胞激活血小板，形成適應(yīng)的微環(huán)境，從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受宿主免疫系統(tǒng)的影響[40]。相反，淋巴細(xì)胞參與免疫監(jiān)測以抑制癌癥進(jìn)展，高淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能會導(dǎo)致癌癥患者產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。因此，SII被定義為中性粒細(xì)胞×血小板/淋巴細(xì)胞，用于反映癌癥相關(guān)炎性反應(yīng)狀態(tài)和宿主免疫[41]。研究表明，與其他炎性反應(yīng)指標(biāo)相比，SII在預(yù)測消化道惡性腫瘤患者生存率方面是更為客觀、可靠的預(yù)后指標(biāo)[42]。高SII與較低的OS密切相關(guān)（HR=1.86,95%CI: 1.57～2.21,P＜0.001），且SII評分系統(tǒng)高于截?cái)嘀档膲馗拱┗颊弑憩F(xiàn)出較差的DFS（P＜0.001）。近些年多項(xiàng)研究證實(shí)了圍手術(shù)期SII在預(yù)測肝癌、肝內(nèi)膽管癌以及肝外膽管癌的預(yù)后療效方面均有所建樹[43-45]。在肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，高SII與分期較晚和預(yù)后生存較差有關(guān)，但對輔助治療受益相對較大。并且與PLR、NLR等炎性反應(yīng)標(biāo)志物相比，SII可能是更好的預(yù)后評價(jià)指標(biāo)。此外，SII對肝癌免疫、靶向治療效果評估具有一定的預(yù)測價(jià)值。然而，SII在壺腹癌預(yù)后療效方面的預(yù)測價(jià)值鮮有報(bào)道，未來還需對SII在壺腹癌預(yù)后評估方面進(jìn)行深入研究和驗(yàn)證。

6 結(jié)語

總之，盡管許多炎性反應(yīng)指標(biāo)預(yù)測壺腹癌預(yù)后價(jià)值取得了一定程度上的進(jìn)展，但是部分炎性反應(yīng)參數(shù)尚未在壺腹癌患者中得以研究和驗(yàn)證，例如CA19-9/GGT、AGR、GAR和SII等。同時(shí)，由于壺腹癌的罕見性導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)有限，從而缺乏大量的研究證據(jù)對炎性反應(yīng)指標(biāo)給予一定的考量和深入探究。另外，炎性反應(yīng)指標(biāo)易受混雜因素的干擾，例如慢性炎性反應(yīng)、藥物作用、免疫性疾病等，導(dǎo)致研究結(jié)果具有一定的誤差性以及炎性反應(yīng)指標(biāo)的最佳截?cái)嘀狄采杂胁顒e。多種因素的干擾、樣本量少是目前學(xué)者們在壺腹癌預(yù)后分析研究中盡可能去解決的問題。盡管樣本量有限，但基于近幾年對消化道惡性腫瘤相關(guān)炎性反應(yīng)指標(biāo)的研究結(jié)果，未來應(yīng)當(dāng)嘗試各種炎性反應(yīng)指標(biāo)對壺腹癌的預(yù)后價(jià)值評估；同時(shí)需要盡可能提供樣本量較大的、多中心的臨床研究提高預(yù)后評估的精確度，從而降低納入研究的偏倚，為臨床研究提供更科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、可信準(zhǔn)確的循證支持。