張?zhí)靻?張 奧 郭思琦 陳 怡

(清華大學醫(yī)院管理研究院 北京 100084）

我國制藥行業(yè)的創(chuàng)新潛力不斷激發(fā)釋放，分子靶向、免疫治療、細胞與基因治療方興未艾，藥物新增適應癥的情況明顯增多。根據(jù)國家醫(yī)保局和國家藥監(jiān)局的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2020 年—2021 年， 約20 余種談判藥品的新增適應癥先后被納入我國醫(yī)保藥品談判范圍。截至2021 年12 月，附條件批準藥品共30 個，附條件批準適應癥共33 個。

我國針對創(chuàng)新藥新增適應癥的醫(yī)保準入規(guī)則也在逐步完善。2020年之前的國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案通過限制創(chuàng)新藥某些適應癥的醫(yī)保報銷行為，實行創(chuàng)新藥適應癥醫(yī)保費用管理?！?021 年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案》首次將協(xié)議內(nèi)藥物的新增適應癥納入談判范圍，《2022 年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案》首次明晰協(xié)議內(nèi)藥物續(xù)約規(guī)則、支付范圍與支付標準。但我國創(chuàng)新藥新增適應癥的價值評估、醫(yī)保準入流程與支付標準仍有較大完善空間。

本文基于文獻資料整理法和國際專家訪談法，多元化選取同中國醫(yī)療保險制度相似的以社會保險為主的日本、韓國、荷蘭、法國、瑞士等五個國家，對其創(chuàng)新藥新增適應癥的醫(yī)保準入規(guī)則、準入流程與支付標準進行梳理分析，結合專家意見，為我國構建更完善的創(chuàng)新藥新增適應癥醫(yī)保準入規(guī)則提供參考與借鑒。

1 研究對象及資料來源

1.1 研究對象及定義

1.1.1 研究國家選擇。我國的多層次醫(yī)療保障體系以基本醫(yī)療保險為主體，醫(yī)療救助為托底，補充醫(yī)療保險、商業(yè)健康保險等共同發(fā)展。目前我國藥品按照通用名管理?；卺t(yī)療保險制度和藥品管理制度兩個維度，本文選取日本、韓國、荷蘭、法國、瑞士五個以社會醫(yī)療保險為主，藥品按通用名管理的國家作為研究對象。商業(yè)醫(yī)療保險模式且藥品按適應癥管理的國家（如美國）不納入研究范圍，確保案例國家的醫(yī)保制度及藥品管理模式對我國創(chuàng)新藥管理更具有借鑒意義。

1.1.2 創(chuàng)新藥定義。歐洲藥品管 理 局（European Medicines Agency，EMA）對創(chuàng)新藥的定義為“從前未獲得授權的含有活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合的藥物”。2020年我國藥監(jiān)局發(fā)布《化學藥品注冊分類及申報資料要求的通告》（2020年第44 號），將化學藥分為5 類，即創(chuàng)新藥、改良型新藥、原研藥物境內(nèi)未上市的仿制藥、原研藥物境內(nèi)已上市的仿制藥、境外已上市境內(nèi)未上市化學藥品。本文研究對象特指化學藥品注冊分類中的創(chuàng)新藥，即“境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥。含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品”。

1.1.3 新增適應癥定義。2020年國家藥監(jiān)局發(fā)布《已上市藥品臨床變更技術指導原則（征求意見稿）》，提到已上市藥物的適應癥變更包括：①增加新適應癥（如先前未定義的疾病治療）；② 批準適應癥的修訂（如用藥人群年齡的擴大或基于臨床研究證實缺乏有效性而對某個適應癥進行的限定）。本文結合醫(yī)保準入流程將創(chuàng)新藥新增適應癥定義為創(chuàng)新藥在醫(yī)保準入后新上市/獲批的適應癥。

1.1.4 醫(yī)保準入流程。藥物從通過國家醫(yī)療保障局等部門或相關專家的審查到納入醫(yī)保報銷范圍的整個流程，包括技術性審查和經(jīng)濟性審查。例如，對藥品的臨床價值、藥品價格等多項指標進行審查。

1.1.5 醫(yī)保支付標準。醫(yī)?；鹬Ц夺t(yī)保目錄內(nèi)藥品費用所設定的標準。

1.2 資料來源

資料來源于日本、韓國、荷蘭、法國、瑞士五個國家的藥品監(jiān)督管理部門、醫(yī)療保障部門、國家衛(wèi)生管理部門等政府機構官方網(wǎng)站的公開政策文件、相關文獻以及對國際專家進行訪談所得內(nèi)容。

2 典型國家創(chuàng)新藥新增適應癥醫(yī)保準入經(jīng)驗介紹

2.1 日本：政府定價與市場擴張后的特殊藥物再定價規(guī)則

日本創(chuàng)新藥新增適應癥由厚生勞動省進行醫(yī)保準入及官方定價工作，新增適應癥超出一定銷售額后將按比例下調(diào)醫(yī)保支付標準。日本厚生勞動省為日本國家衛(wèi)生管理部門，其設立的醫(yī)保目錄不僅是國家健康保險藥品價格標準（NHI Drug Price Standard），也兼具藥品“項目表”與藥品“價格與報銷表”的功能。新藥進入醫(yī)保目錄首先需經(jīng)藥品器械審評審 批 機 構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）的上市批準，PMDA 會對藥品的創(chuàng)新性、有效性等指標進行評估，同時也會將市場規(guī)模、是否考慮兒童及罕見病用藥需求納入考量因素，綜合各類因素對新藥進行溢價性定價。同時，參考英國、德國、法國、美國（2017 年之后，由于美國藥物價格過高將美國排除）的價格，根據(jù)具體公式進行價格調(diào)整，從而得出最終定價，將最終定價告知藥企，若企業(yè)無異議則批準藥物進入醫(yī)保目錄。

藥品新增適應癥屬于日本藥品已上市藥物變更規(guī)則（Post-Approval Change Regulations）中的部分變更批準申請（a partial change approval application，PCA），按照新藥上市程序進行審批定價，同時納入醫(yī)保目錄。日本藥品新增適應癥適用于市場擴張后的特殊藥物再定價規(guī)則（repricing for market expansion applicable for special cases），這一特殊規(guī)則來源于2014 年在日本上市的歐狄沃（Opdivo），當時歐狄沃僅有黑色素瘤一種適應癥，但2016 年該藥新增非小細胞肺癌（NSCLC）和腎細胞癌（RCC）適應癥，擴大了藥品覆蓋范圍，導致日本醫(yī)保預算壓力增加。因此，政府便引入“適用于市場擴張后的特殊藥物再定價規(guī)則”。通過跟蹤國家數(shù)據(jù)庫，確定藥品市場規(guī)模，針對年銷售額在1000 億日元—1500 億日元，且超過預計銷售額150%的藥品，至多下調(diào)25%的藥品價格；年銷售額超過1500 億日元，且超過預計銷售額130%的藥品，至多下調(diào)50%的藥品價格。

2.2 韓國：量價掛鉤與風險分擔協(xié)議

韓國創(chuàng)新藥新增適應癥的醫(yī)保準入模式為量價掛鉤（Price-Volume Agreement Program，PVAP）與風險分擔協(xié)議（Risk Sharing Agreement） 兩 種 方式。韓國要求藥品進入醫(yī)保目錄需遞交相應的藥物經(jīng)濟學評價報告，由健康保險審核和評估服務局（Health Insurance Review＆Assessment，HIRA）進 行 成 本效益評估，評估通過后可與國民健康保險公司（National Health Insurance Corporation，NHIC）進行談判，確定藥品的醫(yī)保支付價格，談判達成一致后由衛(wèi)生與社會福利部（Ministry of Health and Welfare，MOHW）將藥品正式列入醫(yī)保目錄。

藥品新增適應癥后，醫(yī)保準入支付范圍將會變更，具體有兩種變更途徑。

（1）量價掛鉤模式。NHIC 會根據(jù)新增適應癥的擴大報銷范圍進行成本效益分析，在一定范圍內(nèi)按量價掛鉤模式進行降價，超過一定范圍重新進行談判定價。比如，預期醫(yī)?；鹪鲩L范圍為15 億韓元—100 億韓元，通過預期額外醫(yī)保報銷和醫(yī)保報銷率增長值得出貼現(xiàn)價值，進行價格調(diào)整（降價）；如果預期醫(yī)?；鹪黾宇~超過100 億韓元，則通過談判進行價格調(diào)整（降價）或者簽署風險分擔協(xié)議，未完成談判無法進入醫(yī)保報銷范圍。

（2）風險分擔協(xié)議定價模式。對于部分藥品新增適應癥（適用于治療嚴重危及生命的疾病，但目前缺乏替代藥品、臨床等效藥物、臨床等效治療方法，且需藥物審查委員會進行技術認定），采取風險分擔協(xié)議體系進行定價，政府和制藥公司共同承擔新藥臨床結果的不確定性及其對醫(yī)?；痤A算的影響。雙方可以協(xié)商選取合適的風險分擔協(xié)議類型，包括財政退款型、繼續(xù)有條件治療型、支出上限型和使用上限型四種協(xié)議類型。

2.3 荷蘭：限制報銷與多年多種適應癥協(xié)議

荷蘭對于新增適應癥的藥品醫(yī)保準入流程及支付標準存在現(xiàn)行路徑和試點路徑兩種模式。

現(xiàn)行路徑是將多適應癥藥品價格按已協(xié)商的第一適應癥價格水平定價，若后續(xù)適應癥無法在此價格下獲得成本效益，可談判更低價格，擴大藥品覆蓋范圍，若談判失敗則無法報銷獲批新適應癥。同時，新適應癥獲批后，價格高或風險高的藥物將限制醫(yī)保報銷。具體有以下兩種限制報銷情況：①新適應癥獲批后，多適應癥藥物總費用在醫(yī)保預算中超過4000 萬歐元，所有適應癥限制報銷，即暫時無法獲得醫(yī)保報銷；②新適應癥患者（單人）年治療費用超過50000歐元，且該新增適應癥總共在醫(yī)保預算中超過1000 萬歐元，新增適應癥將限制報銷。限制報銷后，由荷蘭衛(wèi)生保健局下設的科學咨詢委員會（De Wetenschappelijke Adviesraad，WAR） 和 計 劃 咨詢委員會(De Adviescommissie Pakket，ACP)對新增適應癥進行有效性、經(jīng)濟性評估，若需納入醫(yī)保報銷范圍，則由衛(wèi)生部門與藥品制造商進行談判。

試點路徑是由醫(yī)保支付部門和藥企簽訂多年多種適應癥（MYMI）協(xié)議，即時間范圍上橫跨多年，包含多種適應癥的“一攬子”醫(yī)保準入模式。為了確保醫(yī)保部門和藥品企業(yè)雙方對未來價格調(diào)整有一定的預測能力，支付方與企業(yè)在綜合評估所有新增適應癥的情況后，事先制定一個統(tǒng)一的支付價格，應用于支付現(xiàn)在和未來所有的適應癥，一般協(xié)議期為三年。在三年協(xié)議過程中，醫(yī)保部門也會定期監(jiān)測藥品使用和價格波動情況，并評估不同適應癥實際臨床價值，對價格進行必要的調(diào)整。

2.4 法國：談判準入與臨時使用授權計劃

（1）談判準入。在法國，新藥/新增適應癥醫(yī)保準入需經(jīng)過談判，對于未上市的突破性治療藥物也有可納入的醫(yī)保協(xié)議。法國的新藥/新增適應癥上市需要通過歐洲藥品管理局的批準以及法國國家藥品安全管理局（ANSM）的認定。法國藥企享有對藥品出廠價自由定價的權利，若申請進入醫(yī)保報銷范圍，則需要經(jīng)過法國國家衛(wèi)生管理局（HAS）下屬的透明度委員會（TC）的臨床價值評估與衛(wèi)生產(chǎn)品經(jīng)濟委員會（CEPS）的臨床價值評估與價格談判（注：HAS 與CEPS 為兩個獨立機構）。臨床價值評估將對擬申請準入的藥品進行臨床價值/藥效（SMR 評級，Service Médical Rendu）和實際提升效益（ASMR評 級，Amélioration du Service Médical Rendu）評估。

SMR 評級將疾病嚴重程度、對發(fā)病率和死亡率的影響、藥物的有效性和安全性、藥品預防、治療目的納入考慮范圍，綜合確定藥品的醫(yī)保報銷比率。ASMR 評級則聚焦與同類藥物相比療效與安全性的增量。CEPS 將經(jīng)過TC 評估過新藥或新適應癥的SMR 評級和ASMR 評級結果作為經(jīng)濟性評估的考量范圍，同時參考國際價格進行定價。法國醫(yī)療保障部門出臺最終的產(chǎn)品定價及醫(yī)保報銷標準，并以5 年為一個評估周期。

（2）臨時使用授權計劃。2021 年法國的《社會保障融資法（LFSS）》為藥物臨時使用授權（ATU）的醫(yī)保報銷制度奠定了基礎。該法案本質(zhì)上是一種對未批準上市但臨床急需的創(chuàng)新藥物/新適應癥獲得臨時醫(yī)保報銷的制度。當藥品符合以下5 個條件時，將獲得100%報銷額度。①藥品在相關適應癥中沒有獲批上市時，根據(jù)治療試驗結果表明藥品具有顯著的有效性和安全性；②適用于嚴重、罕見或致殘的疾?。虎勰壳皶簾o合適的治療方式存在；④臨床急需，不能耽誤的臨床治療；⑤與臨床效果相比而言，該藥品被認為是創(chuàng)新的。藥物申請進入ATU 需要滿足上述5 個條件，并同法國衛(wèi)生局（HAS）簽訂治療使用協(xié)議及數(shù)據(jù)收集協(xié)議（包括療效、不良反應與藥物實際使用條件等）。

當藥品獲得上市批準后，ATU狀態(tài)則失效，制造商需提交已獲批適應癥真實世界數(shù)據(jù)到HAS，經(jīng)過HAS 下 屬 的TC 與CEPS 對 藥品進行醫(yī)療效益與經(jīng)濟性評估，最終談判定價，如果談判定價的價格低于ATU 階段價格，則藥品制造商會被要求償還兩者差額。

2.5 瑞士：企業(yè)自主選擇準入路徑與量價協(xié)議

瑞士藥品監(jiān)督管理局（Swissmedic） 負 責 藥 品 醫(yī) 保目錄的許可準入，包括對擬申請準入的藥品進行衛(wèi)生技術評估，即藥品的有效性、經(jīng)濟性和適應性的評價。瑞士聯(lián)邦公共衛(wèi)生局（FOPH）在前者的基礎上，進一步對藥品的效能、成分、副作用進行評估，并綜合參考德國、荷蘭、瑞典等多個國家的國際價格（TQV）和現(xiàn)有療法的費用（APV）進行定價，最終達成協(xié)議，允許藥品進入醫(yī)保目錄。

瑞士的企業(yè)可自主選擇藥物新增適應癥的醫(yī)保準入路徑，包括“有效性、經(jīng)濟性和效用性”模型（以下簡稱“WWZ 模式”）與適用人群定價模型（以下簡稱“prevalence pricing 模式”）。

在瑞士，藥品新增適應癥按照創(chuàng)新程度進行分類管理，分為重大創(chuàng)新與一般創(chuàng)新，企業(yè)可自主選擇上述兩種模式進行申請。新增適應癥若涉及藥物臨床療效顯著、在臨床上有不可替代的價值和作用或代表重大創(chuàng)新則使用“WWZ 模式”，即瑞士藥品監(jiān)督管理局與瑞士聯(lián)邦公共衛(wèi)生局對藥物的有效性、經(jīng)濟性、適應性的資料進行評估，結合國際參考價格、國內(nèi)適應癥類似藥物的價格進行談判定價。

新增適應癥若涉及適度創(chuàng)新、次要創(chuàng)新或相同創(chuàng)新程度的則使用“Prevalence pricing 模 式” 進行簡化程序的評估，其本質(zhì)是量價協(xié)議，即根據(jù)新增適應癥之前的實際銷售量（已發(fā)生值）、新增適應癥之后的銷售量（預估值）、銷售額確定總體價格的降幅?！癢WZ模式”與“Prevalence pricing 模式”的選擇交由企業(yè)自主決定。

3 國際經(jīng)驗總結

綜上所述，本文對國際上藥品新增適應癥醫(yī)保準入流程及支付標準調(diào)整模式進行總結（見表1）。

表1 國際上新增適應癥醫(yī)保準入流程及支付標準調(diào)整模式

3.1 新增適應癥醫(yī)保準入流程

新增適應癥醫(yī)保準入流程同新藥醫(yī)保準入流程類似，日本、韓國、荷蘭、法國及瑞士都需要通過國家醫(yī)藥衛(wèi)生部等部門對藥物新增適應癥進行藥物經(jīng)濟學及衛(wèi)生技術評估，確定藥品或新適應癥的有效性、安全性、經(jīng)濟性等指標，評定藥物的價值。我國2020 年出臺的《基本醫(yī)療保險用藥管理暫行辦法》（國家醫(yī)療保障局令第1 號）規(guī)定“獨家藥品通過準入談判的方式確定支付標準”（獨家藥品可理解為創(chuàng)新藥/創(chuàng)新藥某一適應癥）。但我國目前暫未公開披露創(chuàng)新藥以及其新增適應癥的價值評判指標與標準，這增加了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界同政府在談判準入中的溝通成本，以及學界及社會各界對創(chuàng)新藥醫(yī)保準入價值評定的認知與研究成本。

3.2 新增適應癥醫(yī)保準入后的藥品支付標準

國際上新增適應癥醫(yī)保準入后的藥品支付標準調(diào)整主要分為兩種模式。

（1）量價掛鉤或量價協(xié)議模式。典型的國家如日本、韓國（對醫(yī)?；痤A算影響較小的藥品/適應癥）、瑞士（一般重要性適應癥）。通過明確的量價規(guī)則、銷售量增幅、醫(yī)?；痤A算增幅與產(chǎn)品價格降幅相聯(lián)系，確定藥品醫(yī)保支付標準。

（2）談判模式。典型國家如韓國（對醫(yī)?；痤A算影響較大的藥品/適應癥）、瑞士（重要適應癥）、法國。通過對新增適應癥的臨床價值、經(jīng)濟性、國際價格參考等指標同企業(yè)進行談判確定醫(yī)保準入價格。其中法國通過ATU 協(xié)議對未上市的新增適應癥進行報銷，相當于擴大了醫(yī)保支付范圍。其他非典型模式如荷蘭，對超出預算額度的適應癥進行限制報銷，即醫(yī)保支付標準為0。荷蘭的MYMI 協(xié)議通過事先確定支付標準，并在協(xié)議期內(nèi)對支付標準進行調(diào)整。

2022 年我國醫(yī)保目錄調(diào)整方案也初步形成上述兩種模式。（1）簡易續(xù)約/量價掛鉤模式，將藥品銷量、新增適應癥后的藥品銷量與醫(yī)?；痤A算相聯(lián)系，進而調(diào)整醫(yī)保支付標準。（2）重新談判模式，對獨家藥品以及不符合“簡易續(xù)約規(guī)則”的藥品重新進行醫(yī)保談判。目前我國暫未有如風險分擔協(xié)議等創(chuàng)新支付方式，以及將突破性治療藥物提前納入醫(yī)保支付范圍等創(chuàng)新型醫(yī)保準入流程與支付標準。

4 對我國創(chuàng)新藥新增適應癥醫(yī)保準入的啟示

4.1 明晰與完善創(chuàng)新藥新增適應癥的醫(yī)保準入流程，構建多維度評估指標

日本、法國、瑞士等國家，擁有公開、明確的藥品衛(wèi)生技術評估規(guī)則路徑、準入規(guī)則或方案。具體內(nèi)容包括：（1）臨床價值指標,如安全性、有效性或整體評級等指標；（2）經(jīng)濟指標，即參考國內(nèi)、國際上類似適應癥價格；（3）其他指標，如社會指標，即考慮兒童、罕見病患者的用藥需求。

我國應繼續(xù)完善創(chuàng)新藥新增適應癥醫(yī)保準入流程，制定明確的適應癥衛(wèi)生技術評估的細則，例如在對藥物及其新增適應癥進行相關評審評估的文件中，公開且定性定量地明確具體指標的維度與內(nèi)涵，包含臨床價值指標、價格指標、社會指標等多維度指標，將藥物的價格與價值、醫(yī)保基金支出與患者利益相統(tǒng)一。

4.2 完善創(chuàng)新藥新增適應癥支付標準的量價掛鉤模式

同2021 年相比，《2022 年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案》逐步完善，首次明確提出公開簡易續(xù)約規(guī)則，針對調(diào)整醫(yī)保支付范圍的藥品（可理解為適應癥發(fā)生變化的藥品，一般情況下為新增適應癥），按照因調(diào)整支付范圍所致的基金支出預算增加值，與原支付范圍的基金支出預算和本協(xié)議期內(nèi)基金實際支出兩者中的高者相比，確定支付標準的變更范圍。但可能出現(xiàn)藥物及新增適應癥按照預想情景降價，卻未達到預設銷售量的情況。

建議積極利用大數(shù)據(jù)手段，通過醫(yī)療大數(shù)據(jù)對銷售量等指標進行科學合理地預測，進而確定支付標準。進一步探索建立對新增適應癥降幅更小、更緩和的支付標準，若產(chǎn)品被證實有超預期的銷售量，企業(yè)可通過返還銷售額給醫(yī)?；鸬姆绞浇档歪t(yī)保準入后的銷售風險。

4.3 探索未上市新適應癥醫(yī)保準入模式

對于臨床急需的創(chuàng)新藥，尤其在腫瘤學領域的新產(chǎn)品和新適應癥，我國藥監(jiān)局通常采取更加創(chuàng)新、靈活的批準上市通道— 附條件批準上市。但新的適應癥可能會隨著臨床需求進入市場帶來臨床療效的不確定性，這對醫(yī)保按價值付費帶來不確定性和一定風險。目前法國通過藥物臨時使用授權制度（ATU）建立未上市新藥醫(yī)保準入綠色通道機制，并使用真實世界數(shù)據(jù)庫以輔助醫(yī)保準入決策。

建議我國建立新藥、新增適應癥醫(yī)保準入綠色通道，提高居民用藥的可及性與可負擔性，聯(lián)合藥品企業(yè)、醫(yī)療機構建立真實世界數(shù)據(jù)庫，為藥品醫(yī)保準入價值評估奠定基礎，做好鼓勵產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新和緩解醫(yī)保基金支付壓力的平衡。