王林琳， 孫振亮

1.上海理工大學健康科學與工程學院，上海200093；2.上海健康醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院南院中心實驗室，上海201499

大量的研究表明，與正常細胞相比，腫瘤細胞的代謝發(fā)生了明顯的變化[1-3]，并稱為腫瘤細胞的代謝重編程，產(chǎn)生原因主要有以下兩個方面：一是為了滿足腫瘤細胞自身的增殖需要；二是為了補償腫瘤細胞能量需求增加造成的氧化還原壓力以避免氧化應激反應的發(fā)生[1]。在不同的癌癥之間以及癌癥發(fā)展的不同階段，腫瘤細胞的新陳代謝存在明顯差異。此外，腫瘤細胞還能夠?qū)Νh(huán)境、氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)供應以及藥物治療產(chǎn)生適應性，增加了抗腫瘤藥物研究的難度。但不同類型的癌癥以及癌癥發(fā)展的不同階段，有些特征是相同的，如糖類、脂質(zhì)、線粒體、氨基酸等的代謝過程，隨著“Warburg”效應的提出，腫瘤氧化應激反應機制的研究以及對三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA）、磷酸戊糖途徑等代謝途徑的深入研究，人們對腫瘤代謝特征有了更加深入的了解，目前已研發(fā)出基于這些途徑的抗腫瘤藥物。氨基酸代謝途徑是抗腫瘤藥物的重要靶點之一，在細胞的生長發(fā)育和增殖過程中，必需氨基酸與非必需氨基酸均發(fā)揮重要的作用[2]。氨基酸具有親水性，因此，不能以自由擴散的形式通過哺乳動物的細胞膜，需要各種氨基酸轉(zhuǎn)運體的協(xié)助。氨基酸轉(zhuǎn)運體具有特異性，不同種類的氨基酸需要借助不同的氨基酸轉(zhuǎn)運體才能跨越細胞膜進入細胞內(nèi)，因此，在生物合成和能量代謝過程中均可能發(fā)現(xiàn)大量氨基酸轉(zhuǎn)運體。

大部分的氨基酸轉(zhuǎn)運體屬于溶質(zhì)載體（solute carrier，SLC），是典型的跨膜蛋白，含有通過親水性細胞內(nèi)和細胞外相互連接的多種疏水性跨膜α 螺旋，其主要負責細胞膜上的幾種物質(zhì)，包括氨基酸、核苷酸、糖、無機離子和藥物的吸收和運輸，因此，SLC 的成員是氨基酸轉(zhuǎn)運體的主要組成部分。腫瘤細胞對于氨基酸的大量攝取主要是通過各種過表達的氨基酸轉(zhuǎn)運體實現(xiàn)的。因此，通過靶向氨基酸轉(zhuǎn)運體實現(xiàn)對腫瘤生長的抑制是一個有效的策略。

目前關于靶向氨基酸轉(zhuǎn)運體的抗腫瘤研究主要針對于SLC 家族的成員，包括SLC1A5、SLC38A2、SLC6A14、SLC7A1、SLC7A2、SLC7A3、SLC7A5（LAT1）、LAT2（SLC7A8）、SLC7A11 等氨基酸轉(zhuǎn)運體。目前的研究主要為探究氨基酸轉(zhuǎn)運體對腫瘤代謝重編程的影響，并通過影響氨基酸轉(zhuǎn)運體的活性進而達到抑制腫瘤生長的作用，或?qū)ふ倚碌乃幬锫?lián)合策略，將靶向氨基酸轉(zhuǎn)運體的調(diào)節(jié)劑與已有的臨床一線抗腫瘤藥物聯(lián)合，靶向氨基酸轉(zhuǎn)運體實現(xiàn)抗腫瘤作用具有廣闊的發(fā)展前景，但目前對于各種氨基酸轉(zhuǎn)運體在腫瘤重編程中的作用機制尚不明確，許多研究仍處于實驗室階段。

本文主要介紹幾種在腫瘤代謝中發(fā)揮重要作用的氨基酸轉(zhuǎn)運體以及靶向氨基酸轉(zhuǎn)運體抗腫瘤治療的研究進展及相關作用機制，以期為氨基酸轉(zhuǎn)運體的研究提供理論依據(jù)。

1 與腫瘤代謝相關的氨基酸轉(zhuǎn)運體

1.1 谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體

丙氨酸-絲氨酸-半胱氨酸轉(zhuǎn)運蛋白2（alanine-serine-cysteine transporter 2，ASCT2）屬于SLC1家族，其可借助脂蛋白特異性地將中性氨基酸從細胞外轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)，如丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和谷氨酰胺，此外，其還可誘導谷氨酰胺、天冬酰胺、絲氨酸、蘇氨酸排出細胞外[4]。ASCT2 作為一種生命體必需的氨基酸轉(zhuǎn)運體，可將Na+偶聯(lián)的氨基酸底物導入細胞內(nèi)，然后以1∶1 的化學計量比輸出另一種Na+偶聯(lián)的氨基酸底物[5]。

谷氨酰胺主要是通過ASCT2 進入癌細胞[6]。高速增殖細胞如炎癥細胞和干細胞對谷氨酰胺需求量較大，因而在這些細胞中ASCT2 的表達水平高于正常細胞[7]。隨著癌細胞對谷氨酸鹽消耗的增加，促使細胞攝取更多的谷氨酰胺，谷氨酰胺可通過脫氨基分解為α-酮戊二酸，從而促進三羧酸循環(huán)，進而參與腫瘤細胞的能量代謝[8]，此外，谷氨酰胺還在人哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號傳導以及一些癌基因的表達中發(fā)揮重要作用[9]，mTOR 信號通路通常在腫瘤中被激活，通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，進而調(diào)節(jié)細胞增殖和免疫細胞分化，且在腫瘤代謝中也發(fā)揮重要作用，其中mTORC1 主要調(diào)節(jié)細胞的生長和代謝[3]，谷氨酰胺的大量攝取主要依靠膜轉(zhuǎn)運蛋白或谷氨酰胺代謝關鍵酶的過表達實現(xiàn)[10]。

ASCT2 已被證明在多種癌癥中過表達，包括結(jié)腸癌、肝細胞癌、三陰性乳腺癌、子宮頸癌和前列腺癌等[11]。過表達的ASCT2幫助腫瘤細胞攝取更多的谷氨酰胺以滿足自身需求，而腫瘤細胞的增殖又進一步促進了ASCT2 的表達。ASCT2 還與腫瘤細胞的自噬和凋亡、氧化應激反應、細胞有絲分裂以及癌基因的表達有關[12-15]。ASCT2 的運輸機制較復雜，目前仍未明確。靶向ASCT2 的抗腫瘤藥物是目前腫瘤藥物研究的熱點，雖然現(xiàn)在大部分藥物仍處于實驗室階段，但相信未來必然會有更多有效的抗腫瘤藥物應用于臨床。

1.2 谷氨酰胺和其他中性氨基酸轉(zhuǎn)運體

鈉離子依賴的中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-dependent neutral amino acid transporter 2，SNAT2）是谷氨酰胺和其他中性氨基酸的轉(zhuǎn)運體之一。在哺乳動物細胞中氨基酸缺乏會導致中性氨基酸運輸系統(tǒng)的活性增強，即系統(tǒng)A 的活性增強，在編碼系統(tǒng)A 活性的3 種基因產(chǎn)物中，SNAT2 具有調(diào)控作用。研究表明，從人肝癌細胞HepG2 中去除氨基酸后 1～2 h，SNAT2 mRNA 的合成增加[16]。凈谷氨酰胺攝取不依賴于ASCT2，但需要SNAT1和SNAT2的表達，敲除ASCT2并不會使細胞的數(shù)目減少，但會引起細胞的氨基酸饑餓反應，細胞通過上調(diào)SNAT1 的表達使其在功能上取代 ASCT2，在 ASCT2（-/-）背景中沉默 GCN2 可減緩細胞生長[17]。

SNAT2 在乳腺癌MCF7 細胞中受到雌激素受體α 的調(diào)節(jié)，主要與缺氧條件下可誘導低氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）依賴的基因相關，體外缺氧誘導的SNAT2 過表達使細胞生長速度加快，在雌激素受體α受到抑制后，缺氧或谷氨酰胺水平較低時，體內(nèi)SNAT2 上調(diào)引起對抗雌激素藥劑的完全耐藥，靶向SNAT2 藥物的開發(fā)可能對治療乳腺癌價值較高[18]。表明SNAT2與谷氨酰胺代謝相關，靶向SNAT2 藥物的研究對腫瘤治療具有積極意義。

1.3 氨基酸的集中轉(zhuǎn)運體

溶質(zhì)載體家庭6 成員14（solute carrier family 6 member 14，SLC6A14）屬于氨基酸、神經(jīng)遞質(zhì)和滲透物質(zhì)轉(zhuǎn)運體超家族，可以催化1 個底物分子與 2 個 Na+和 1 個 Cl-的共聚，可能有 12 個跨膜結(jié)構(gòu)域，N-和C-端在細胞質(zhì)中被定位[19]。SLC6A14是一種特異的中性氨基酸和陽離子氨基酸的轉(zhuǎn)運蛋白，質(zhì)膜轉(zhuǎn)運蛋白SLC6A14 以Na+/Cl-依賴的方式轉(zhuǎn)運所有中性和堿性氨基酸，并在多種癌癥中上調(diào)[20]。然而，這種轉(zhuǎn)運蛋白的上調(diào)并不在所有癌癥中體現(xiàn)，如在雌激素受體陰性的乳腺癌中，該轉(zhuǎn)運蛋白未上調(diào)[21]。

有研究者克隆了人源SLC6A14 的cDNA，并使其在HEK293 細胞中表達，發(fā)現(xiàn)SLC6A14 過表達與L-亮氨酸轉(zhuǎn)運增加相關，受蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活劑的刺激[19]，SLC6A14 與PKC 之間可能存在一定的聯(lián)系，該結(jié)果為研究SLC6A14在腫瘤代謝重編程中的作用機制提供了理論依據(jù)。氨基酸轉(zhuǎn)運體SLC6A14 可以作為腫瘤治療的直接藥物靶點，且在腫瘤細胞選擇性遞送抗癌藥物方面也具有較大的潛力。有研究者開發(fā)了天冬氨酸-聚氧乙烯硬脂酸酯共軛物（aspartic acid-polyoxyethylene stearate conjugate，APS）功能化的脂質(zhì)體，將其與肝癌細胞株HepG2 中過表達的氨基酸轉(zhuǎn)運體SLC6A14 相互作用，結(jié)果顯示APS與氨基酸轉(zhuǎn)運體偶聯(lián)的靶向脂質(zhì)體能夠更有效地將抗腫瘤藥物多西紫杉醇傳遞至腫瘤細胞中[22]，有效提高了藥物的靶向性和利用率。此外，多種基于氨基酸的前藥均可以作為底物被SLC6A14 識別，從而增加了抗腫瘤藥物通過SLC6A14以氨基酸前藥的形式選擇性遞送至腫瘤細胞的可能性。因此在SLC6A14 陽性腫瘤細胞的化療過程中，可以考慮將SLC6A14 與化療藥物結(jié)合，以提高化療的作用效果并降低藥物的脫靶效應[22-24]。SLC6A14 是抗腫瘤藥物的一個有效靶點，除了開發(fā)相關靶向抑制SLC6A14 抗腫瘤藥物外，還可以作為藥物聯(lián)合治療的新方案，并與一線抗腫瘤藥物聯(lián)合治療，發(fā)揮增強療效和提高藥物靶向性的作用。

1.4 陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運體

溶質(zhì)載體家族7 成員1（solute carrier family 7 member 1，SLC7A1）又稱CAT-1，是大多數(shù)細胞中陽離子氨基酸的便利擴散劑和進入細胞內(nèi)的主要途徑[25]，在聚胺生物合成和器官間運輸L-精氨酸發(fā)揮關鍵作用[26-27]。研究表明，SLC7A1 在前列腺癌中高表達且其表達水平與腫瘤分期有關[28]，此外，SLC7A1在結(jié)腸直腸癌和乳腺癌中可以促進腫瘤細胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移[27]。

溶質(zhì)載體家族7 成員2（solute carrier family 7 member 1，SLC7A2）又稱 CAT-2，是必需氨基酸L-精氨酸的誘導型轉(zhuǎn)運蛋白，其在多種癌癥中均發(fā)揮重要的作用，與腫瘤的發(fā)生有關，如缺少SLC7A2 則會明顯提高炎癥相關的結(jié)腸腫瘤發(fā)生率[29]。此外，SLC7A2 在癌癥的診斷、治療以及預后中也具有關鍵作用，SLC7A2可作為卵巢癌的潛在生物標志物和治療靶標以及乳腺癌的預后標志物[30-31]。

溶質(zhì)載體家族7 成員2（solute carrier family 7 member 3，SLC7A2）又稱CAT-3，由 X 染色體上的SLC7A3基因編碼，CAT-3 是人類基因組中存在的3 種CAT 之一，在大腦中選擇性表達，陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白介導L 型陽離子氨基酸如精氨酸、鳥氨酸和賴氨酸進入包括神經(jīng)元在內(nèi)的細胞[32]。p53 通過上調(diào)SLC7A3 的表達增加精氨酸的攝取，進而促進癌細胞對谷氨酰胺的剝奪[33]。SLC7A3表達情況還與一些癌癥的耐藥性有關，在具有耐藥性的卵巢癌細胞系中發(fā)現(xiàn)SLC7A3基因表達水平下降[34]。

SLC7A1、SLC7A2、SLC7A3 在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中均具有一定的作用，隨著其結(jié)構(gòu)功能研究的深入，研究者通過尋求靶向這幾種轉(zhuǎn)運體的分子藥物進而實現(xiàn)抗腫瘤的目的。

1.5 必需氨基酸轉(zhuǎn)運體

L 型氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白1（L-type amino acid transporter 1，LAT1）可轉(zhuǎn)運中性氨基酸，如亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸和組氨酸，研究發(fā)現(xiàn)LAT1 在人類癌癥組織中高表達，且LAT1 上調(diào)可導致人類腫瘤細胞功能異常[35]。LAT1 在多種腫瘤中均高表達，包括橫紋肌肉瘤（80%）、滑膜肉瘤（63%）、尤因肉瘤（60%）、上 皮 樣 肉 瘤（100%）和 血 管 肉 瘤（100%）[36]。LAT1 是調(diào)節(jié)腫瘤血管內(nèi)皮生成、腫瘤增殖以及調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子信號A的新型關鍵分子[37]。 研究表明，可能存在一個LAT1-EZH2 正反饋回路，氨基酸耗竭或LAT1 表達減少會導致EZH2 活性降低，shRNA 介導的LAT1 敲除導致腫瘤生長受到抑制[38]，表明LAT1可以作為癌癥治療的潛在靶標。LAT1 抑制劑JPH203 通過抑制mTOR 信號顯著抑制間變性甲狀腺癌的增殖，并阻止細胞周期從G0/G1期進入S期[39]。LAT2 是一種不依賴Na+的中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白，LAT2 可以調(diào)節(jié)谷氨酰胺依賴性mTOR 活化，從而促進糖酵解并降低吉西他濱的敏感性[40]，由此可見，LAT1 和LAT2 均是腫瘤治療的潛在靶標。

1.6 胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運蛋白

胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運蛋白（系統(tǒng)Xc－）是氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白家族的成員，由輕鏈xCT 和重鏈4F2hc這2個亞基組成。xCT是溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11），屬于胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白，可促進胱氨酸的攝取和谷胱甘肽的生物合成，從而防止氧化應激和肥大癥的發(fā)生，xCT 是谷胱甘肽體內(nèi)平衡和細胞存活的關鍵。由于癌癥的發(fā)展伴隨著代謝途徑的改變，腫瘤一般對于抗氧化機制具有很強的依賴性[41]。研究證實，xCT 在多種腫瘤中高表達，并與腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥性有關[42]。xCT抑制劑與自噬誘導的標準化療藥物替莫唑胺（temodal/temcad?，TMZ）聯(lián)合使用可以增強藥物對腫瘤組織的作用效果，表明xCT 抑制劑可以與其他一線化療藥物聯(lián)合使用[43]。

2 靶向氨基酸轉(zhuǎn)運體的抗腫瘤作用機制

2.1 影響腫瘤細胞的能量代謝

與正常細胞相比，腫瘤細胞的代謝過程發(fā)生了明顯的變化，Hanahan等[44]研究認為即使在氧氣存在的情況下，腫瘤細胞的代謝也發(fā)生了重編程，其能量代謝的主要方式為糖酵解，即有氧糖酵解是腫瘤細胞的主要代謝方式。但由于腫瘤細胞具有快速無限增殖的特點，因而腫瘤細胞的生長與擴增過程中需要大量的能量，與線粒體內(nèi)葡萄糖的氧化磷酸化相比，糖酵解過程產(chǎn)生的ATP 無法滿足腫瘤細胞的需要，因而許多旁路路徑被激活，氨基酸在腫瘤細胞的能量代謝中發(fā)揮重要的作用，如谷氨酰胺可以通過脫氨基分解為α-酮戊二酸，從而促進三羧酸循環(huán)。腫瘤細胞對于氨基酸的攝取量顯著提高，而氨基酸的攝取需要借助氨基酸轉(zhuǎn)運體，靶向氨基酸轉(zhuǎn)運體，抑制氨基酸轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運氨基酸，從而減弱腫瘤細胞的能量代謝，起到“餓死”腫瘤細胞的作用[45]。

2.2 影響腫瘤細胞的氧化應激反應進而誘導腫瘤細胞自噬和凋亡

研究表明，腫瘤細胞處于氧化應激的狀態(tài)，與正常細胞相比，腫瘤內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平較高，過高水平的ROS則會誘導細胞的自噬與凋亡[46]，放射治療以及化療藥物均可通過促進ROS 過度累積的方式發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用。腫瘤細胞通常激活抗氧化機制抑制氧化應激，從而表現(xiàn)出谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平上調(diào)[46]。在腫瘤的各種抗氧化機制中，氨基酸轉(zhuǎn)運體自身或其轉(zhuǎn)運的氨基酸均發(fā)揮重要作用，靶向氨基酸轉(zhuǎn)運體抗腫瘤藥物的作用機制包括促進腫瘤細胞中ROS 的積累，從而誘導由氧化應激介導的腫瘤細胞自噬和凋亡。

研究表明，ASCT2與細胞自噬和凋亡有關，在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中靶向ASCT2，造成腫瘤細胞的生長抑制和凋亡，這一過程是由氧化應激介導的，且與Caspase9 和Caspase3 的激活有關[12]。ASCT2 可抑制谷氨酰胺成癮的口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）細胞的生長，靶向抑制ASCT2，降低細胞對谷氨酰胺攝取和細胞內(nèi)GSH 水平，促使ROS 在細胞內(nèi)積累并誘導OSCC 細胞凋亡[14]。在胃癌（gastric carcinoma，GC）中，ASCT2 對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移具有重要作用，藥物拓泊替康通過下調(diào)ASCT2 抑制谷氨酰胺的攝取，從而導致腫瘤細胞的氧化應激并通過線粒體途徑誘導胃癌細胞凋亡[15]。此外，CD44v8-10 同工型與 xCT 相互作用，可以通過促進抗氧化劑谷胱甘肽的合成抑制活性氧的積累[47]，從而使腫瘤細胞逃避氧化應激誘導的細胞自噬與凋亡，盡管選擇性地破環(huán)xCT 會促進腫瘤細胞的氧化應激反應，但xCT 的全身性抑制可能會損害機體的抗腫瘤免疫力，原因是xCT與抗原誘導的T 細胞增殖有關[41]。以上研究表明氨基酸轉(zhuǎn)運體在腫瘤的氧化應激反應中有重要作用，一部分靶向氨基酸轉(zhuǎn)運體的抗腫瘤藥物的作用機制在于通過氧化應激的方式誘導腫瘤細胞的自噬與凋亡。

2.3 促進抗腫瘤免疫應答

正常生命體中也存在腫瘤細胞，但因機體中存在的免疫系統(tǒng)，能夠識別和清除體內(nèi)的異常細胞，其中T 細胞可以通過連接腫瘤細胞上的配體或者通過釋放顆粒酶和穿孔素來殺死腫瘤細胞，因此不影響機體的生命活動。而腫瘤細胞惡性增殖的可能原因為某些基因發(fā)生了突變，從而使腫瘤細胞可以逃避各種免疫細胞的作用，如腫瘤細胞上可以被免疫細胞特異性識別的配體改變，從而導致腫瘤細胞無法被免疫細胞識別，或者促使某些免疫檢查點的過表達，使T 細胞的作用受到抑制。腫瘤的免疫療法也是目前抗腫瘤研究的一大熱點，研究表明氨基酸轉(zhuǎn)運體在免疫系統(tǒng)的免疫作用中也發(fā)揮重要的作用[44]。

T 細胞的活化與谷氨酰胺的快速攝取依賴于ASCT2，研究表明 ASCT2 可以調(diào)節(jié) CD4+T 細胞簇的分化，炎癥T 細胞反應也依賴于氨基酸轉(zhuǎn)運體ASCT2 以及 mTORC1 激酶的激活，ASCT2 轉(zhuǎn)導 T細胞受體（T cell receptor，TCR）信號然后誘導mTORC1 代謝激酶的激活[48]，促進 ASCT2 在抗腫瘤免疫系統(tǒng)中的表達，進而促進抗腫瘤免疫反應，達到抑制腫瘤生長的目的。此外研究發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的T 細胞的增殖依賴于xCT 的表達，盡管xCT對于體內(nèi)T細胞增殖以及對腫瘤的原發(fā)和記憶免疫反應的作用較弱，但xCT 缺失與免疫治療劑抗CTLA-4結(jié)合使用，可以顯著增加抗腫瘤反應的作用強度和持久性[41]。以上表明，氨基酸轉(zhuǎn)運體在腫瘤的免疫療法中也發(fā)揮重要作用。同時，靶向氨基酸轉(zhuǎn)運體抗腫瘤藥物的作用機制并不僅局限于某一種，而是影響腫瘤生長代謝的多個方面，通過各種機制的共同作用，從而達到抗腫瘤的目的。

3 展望

氨基酸轉(zhuǎn)運體作為腫瘤藥物靶點的研究是腫瘤藥物開發(fā)的重點，越來越多的科研工作者均展開了相關的研究，雖然許多抑制劑仍處于實驗室階段但對腫瘤細胞中的氨基酸代謝重編程以及各種氨基酸轉(zhuǎn)運體的研究越來越深入。

各種氨基酸轉(zhuǎn)運體之間既相互獨立又相互作用，針對某一種氨基酸轉(zhuǎn)運體的研究不能忽視其他因素包括其他氨基酸轉(zhuǎn)運體的影響，靶向一種氨基酸轉(zhuǎn)運體可能會導致其他氨基酸轉(zhuǎn)運體的抑制或過表達，因而在抗腫瘤研究中通常需要多方面綜合考慮。研究表明，基于一種藥物靶向一種轉(zhuǎn)運體的癌癥阻斷策略的簡單觀點是不正確的，腫瘤的可塑性允許癌細胞通過使用其他通常不表達的蛋白克服膜轉(zhuǎn)運蛋白的沉默[49]。

許多抑制劑可以與臨床一線化療藥物進行聯(lián)合使用，從而達到增強治療效果的作用。因此尋找合適的藥物聯(lián)合使用策略可作為靶向氨基酸轉(zhuǎn)運體的抗腫瘤藥物研究的重點，以達到作用更持久、靶向性更強、不良反應更低的抗腫瘤作用。由于許多氨基酸轉(zhuǎn)運體在腫瘤細胞中的作用機制尚不明確，因此，還需對相關作用機制進行研究，為未來相關抗腫瘤藥物的研究提供理論依據(jù)。此外，免疫療法是近年來抗腫瘤研究的熱點，通過分析氨基酸轉(zhuǎn)運體與抗腫瘤免疫間的聯(lián)系，指導尋找新的免疫療法也是未來重點研究方向。