張逸馨 任桐

腎性貧血是指各種腎臟疾病導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素(EPO)絕對或相對生成不足及尿毒癥毒素影響紅細(xì)胞生成與其壽命所致的貧血[1]。自紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)應(yīng)用于慢性腎臟病(CKD)患者，其在治療貧血、預(yù)防并發(fā)癥等方面都表現(xiàn)出一定療效，但近年研究顯示大劑量ESAs使用導(dǎo)致心血管事件及死亡風(fēng)險增加[2]。低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)是一種治療腎性貧血的新型口服藥物，通過抑制HIF降解，調(diào)控其信號通路下游靶基因轉(zhuǎn)錄與表達，進而促進紅細(xì)胞生成，改善貧血[3]。2020年我國首部《中國腎性貧血診療的臨床實踐指南》發(fā)布，以羅沙司他為代表的HIF-PHI類藥物被寫入指南并作為一線推薦。目前關(guān)于羅沙司他在腹膜透析(PD)中應(yīng)用的臨床研究較少，本研究采用前后自身對照設(shè)計，回顧性分析羅沙司他對我中心PD患者貧血的治療效果及安全性。

對象與方法

1.對象：選取2020年5月1日～11月30日于我院腹透中心接受規(guī)律PD治療的患者36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)維持性PD治療時間≥3個月；(2)參照2018年《中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會腎性貧血診斷和治療共識》診斷為腎性貧血，即居住于海平面水平地區(qū)的成年人，男性血紅蛋白<130 g/L，非妊娠女性血紅蛋白<120 g/L，妊娠女性<110 g/L[4]；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期合并其他活動性出血性疾??；(2)未得到控制的高血壓及惡性高血壓；(3)急性心腦血管疾病；(4)合并其他嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤、全身感染等。本研究已通過我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

2.方法

(1)治療方法：所有患者均接受羅沙司他膠囊口服治療，如已使用ESAs，停藥3 d后開始予羅沙司他糾正貧血治療。初始劑量每次100 mg(45 kg<體重<60 kg)或120 mg(體重≥60 kg)，每周3次。治療期間通過劑量調(diào)整使血紅蛋白水平達到目標(biāo)水平(100～120 g/L)，劑量調(diào)整方法參照文獻[5]：如血紅蛋白≥130 g/L則立即停藥，并于2周后復(fù)查血常規(guī)；如血紅蛋白≤120 g/L再次啟動治療。對于原發(fā)病及終末期腎臟病合并癥，如高血壓、糖尿病、礦物質(zhì)及骨代謝紊亂、心腦血管合并癥等患者繼續(xù)按照相應(yīng)指南共識診治并調(diào)整用藥方案。

(2)一般臨床資料及實驗室檢查結(jié)果收集：收集患者的一般資料，包括年齡、性別、身高、體重、基礎(chǔ)疾病、心血管相關(guān)并發(fā)癥、應(yīng)用藥物平均觀察時間，計算BMI。初始階段(滴定期)每2周復(fù)查1次血紅蛋白，患者血紅蛋白水平達標(biāo)后(維持期)每4周復(fù)查1次；每4周復(fù)查1次腎功能[肌酐、估算的腎小球濾過率(eGFR)、尿素氮(BUN)、血尿酸]、血脂[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]、血鉀、血清白蛋白、血清鐵、總鐵結(jié)合力、鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白水平并計算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。治療前數(shù)據(jù)采用使用羅沙司他前最近1次的檢驗結(jié)果，治療后采用治療3個月時的檢驗結(jié)果。記錄治療前后的血壓。

(3)不良事件：記錄治療期間藥物不良反應(yīng)，包括頭暈、頭痛、上呼吸道感染、惡心嘔吐、腹痛、肝功能異常、高鉀血癥(血鉀>5.3 mmol/L)等。

結(jié) 果

1.一般臨床資料：36例維持性PD腎性貧血患者中男22例(61.1%)，女14例(38.9%)，年齡27～73歲，平均年齡(48.6±12.1)歲，BMI(26.0±3.9)kg/m2；基礎(chǔ)疾?。涸l(fā)性腎小球腎炎15例，糖尿病17例，高血壓3例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例。心血管相關(guān)并發(fā)癥：冠心病14例，慢性心力衰竭17例。36例患者應(yīng)用藥物平均觀察時間(3.2±0.3)個月。

2.治療前后患者實驗室檢查結(jié)果及血壓比較：治療前患者血紅蛋白達標(biāo)率為58.3%(21/36)，治療后達標(biāo)率為88.9%(32/36)。治療后患者血紅蛋白水平較治療前顯著升高，鐵蛋白、TC、HDL-C水平均較治療前顯著下降(P<0.05)。治療前后其他指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療前后患者實驗室檢查結(jié)果及血壓比較

3.不良事件發(fā)生情況：羅沙司他治療后有1例患者發(fā)生高鉀血癥，使用干預(yù)措施后血鉀水平降至正常范圍；2例患者出現(xiàn)惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，1例患者發(fā)生PD相關(guān)性腹膜炎，余未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

討 論

羅沙司他前期研究多基于非透析(NDD)患者及血液透析(HD)患者[6]，而PD患者有其特殊性，即使均使用ESAs達到相同血紅蛋白水平，使用劑量與治療方案也不盡相同，因此對PD患者使用羅沙司他的療效及安全性值得進一步研究。本研究結(jié)果顯示羅沙司他有效改善PD患者血紅蛋白水平，治療后血紅蛋白達標(biāo)率為88.9%。日本一項對56例PD患者的臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用羅沙司他18～24周后血紅蛋白達標(biāo)率為86.5%[7]，與本研究結(jié)果相似。

本研究顯示治療3個月后患者的鐵蛋白水平明顯下降，血清鐵及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度維持在穩(wěn)定水平，轉(zhuǎn)鐵蛋白及總鐵結(jié)合力輕度升高，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與血紅蛋白顯著上升導(dǎo)致鐵需求增加有關(guān)[5]。CKD患者長期高水平的鐵調(diào)素抑制十二指腸鐵吸收及儲存在細(xì)胞內(nèi)的鐵動員，膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白(FPN)水平下降抑制細(xì)胞鐵釋放，導(dǎo)致功能性或絕對性鐵缺乏[8-9]。研究表明，穩(wěn)定的HIF-2可促進十二指腸細(xì)胞色素、二價金屬離子轉(zhuǎn)運體及FPN的表達，而HIF-1可促進轉(zhuǎn)鐵蛋白表達，進而恢復(fù)腸道對鐵的吸收并促進鐵轉(zhuǎn)運至骨髓造血[10-12]，改善貧血狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)羅沙司他能夠降低TC及HDL-C水平，TG、LDL-C有下降趨勢但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，關(guān)于此方面的具體機制還有待進一步研究。使用羅沙司他后患者血鉀水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療期間1例患者出現(xiàn)高鉀血癥，既往研究顯示羅沙司他在我國長期接受透析患者中高鉀血癥發(fā)生率為7.4%[5]。目前羅沙司他與血鉀波動的相關(guān)性尚不明確，建議在應(yīng)用中警惕高鉀血癥風(fēng)險。

羅沙司他治療CKD患者貧血的間歇給藥策略旨在使藥效持久。羅沙司他半衰期約為10 h，每周3次的給藥方式可使HIF轉(zhuǎn)錄活性在兩次給藥間隔恢復(fù)到基線水平。隨訪過程中4例患者出現(xiàn)因服藥頻次錯誤引起的血紅蛋白水平短暫下降，在排除其他病理因素干擾并糾正服藥頻次后，血紅蛋白水平恢復(fù)穩(wěn)定。羅沙司他口服給藥方式較ESAs皮下注射更為便捷，尤其對PD患者，可在一定程度上減少其就診頻率，但醫(yī)生對其貧血治療的督促性也會無形削弱。此外，羅沙司他劑量在滴定期較頻繁的劑量調(diào)整也可能導(dǎo)致低水平依從性。為保證部分患者，尤其是易忘記服藥的老年患者對羅沙司他依從性較高，需醫(yī)生對醫(yī)囑更詳細(xì)的交代及日常更細(xì)致的監(jiān)測。

綜上，羅沙司他可提高維持性PD患者血紅蛋白水平，PD患者對目前采用的劑量方案反應(yīng)性較好。此外，使用羅沙司他會出現(xiàn)高鉀血癥等不良反應(yīng)，在臨床中需密切監(jiān)測。本研究的不足之處在于回顧性非對照研究未監(jiān)測鐵調(diào)素、EPO等指標(biāo)。期待更多針對維持性PD患者的大型臨床研究結(jié)果公布。