薛毓琦 李慧瑩 林雪 方理剛

隨著精準醫(yī)療概念推廣，能否應(yīng)用藥物基因組學結(jié)果指導個性化用藥成為臨床關(guān)注熱點[1-2]。我們認為評價藥物基因組學在臨床中的作用應(yīng)重點考察其對于臨床終點的影響。CYP2D6是影響β受體阻滯劑藥動學的主要代謝酶，根據(jù)代謝活性，可將其分為4種不同表型，慢代謝型(無CYP2D6活性)、中間代謝型(約25%～50%正常代謝水平)、正常代謝型及超快代謝型(約250%正常代謝水平)[3]。荷蘭皇家藥劑師協(xié)會藥物基因組學工作小組(DPWG)建議慢代謝型人群使用美托洛爾時減少75%劑量或更換其他藥物(如比索洛爾)，中間代謝型人群減少50%劑量或換藥[4-5]。β1腎上腺素能受體(ADRB1)基因c.1165G>C位點多態(tài)性導致ADRB1蛋白389位置有甘氨酸(Gly)和精氨酸(Arg)兩種可能，繼而導致β受體阻滯劑療效的改變。Arg389(CC)純合子的高血壓患者應(yīng)用美托洛爾后血壓下降的程度是Gly389Arg雜合子基因型(GC)個體的3倍[6]。載脂蛋白E(ApoE)參與脂質(zhì)代謝和膽固醇(TC)及甘油三酯(TG)的轉(zhuǎn)運。人類ApoE基因存在3個不同的等位基因(E2、E3、E4)，并已被證實可影響轉(zhuǎn)錄和血清TC、TG水平，從而改變動脈粥樣硬化的進展。ApoE基因的E4等位基因是我國人群患冠心病的獨立危險因素[7-8]，E2型人群口服他汀類藥物療效較好，而E4型療效相對較差。以上基因多態(tài)性被證實與基因相關(guān)的治療指標密切相關(guān)，是本研究的重點基因類型。本研究納入在我院確診的128例冠心病住院患者，對于涉及到二級預防用藥的藥物基因多態(tài)性進行檢測，經(jīng)過規(guī)范化治療和長期隨診后，評估不同藥物基因與冠心病全因死亡的關(guān)系。

對象與方法

1.對象：回顧性選取2010年1月～2011年2月于我院經(jīng)臨床和冠狀動脈(簡稱冠脈)造影確診的冠心病住院患者128例。納入標準：(1)癥狀、心電圖、生化指標及冠脈造影明確診斷為心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛，包括ST段抬高或非ST段抬高型心肌梗死；(2)有心絞痛癥狀，經(jīng)冠脈造影確診為慢性冠脈綜合征；(3)可保證出院后于本院或外院規(guī)律隨診，規(guī)范使用冠心病二級預防藥物治療。128例患者中男91例(71.1%)，女37例(28.9%)，年齡38～84歲，平均年齡(62±10)歲；慢性冠脈綜合征(CCS)53例(41.4%,CCS組)，急性冠脈綜合征(ACS)75例[58.6%，ACS組，其中包括急性ST段抬高及非ST段抬高型心肌梗死30例(23.4%)，不穩(wěn)定型心絞痛45例(35.2%)]；接受冠脈再灌注治療107例(83.6%)，包括經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)101例(78.9%)及冠脈搭橋手術(shù)(CABG)6例(4.7%)；中位隨訪時間為104(97,108)個月，死亡12例(9.4%)，其中死于心血管事件5例(3.9%)，死于腫瘤4例(3.1%)。92例高血壓患者中，入院時使用降壓藥物控制血壓76例(82.6%)；48例血糖異?；颊咧?，入院時使用藥物控制血糖39例(81.2%)；59例血脂異?；颊咧?，入院時使用藥物控制血脂26例(44.1%)；所有入組患者中，出院時使用他汀類藥物控制血脂113例(88.3%)，2020年隨訪時使用他汀類藥物87例(68.0%)。根據(jù)生存結(jié)局再將128例患者分為存活組116例和死亡組12例。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準，因研究性質(zhì)為回顧性研究，且納入的患者在入院收集血樣時已簽署同意所捐獻樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學研究，因此本研究免除知情同意書。

2.方法：根據(jù)我院電子病歷系統(tǒng)查詢所有患者一般資料及臨床資料，包括年齡、性別、BMI、入院血壓[收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)]、入院及出院心率、既往史、家族史(父母、兄弟姐妹患心?；蚰X梗病史)、吸煙情況、入院后行冠脈再灌注治療情況、血紅蛋白(Hb)、血清白蛋白(Alb)、估算的腎小球濾過率(eGFR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、N末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A(apoA)、載脂蛋白B(apoB)、脂蛋白a[LP(a)]、超聲心動圖檢查結(jié)果[左心室舒張末內(nèi)徑(LVDD)、左心室射血分數(shù)(LVEF)]。留存患者全血，使用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜法(MALDI-TOF)檢測患者藥物基因分型，包括CYP2D6基因分型(正常代謝型和中間代謝型，本人群中未檢測出慢代謝型和超快代謝型)、ADRB1基因分型(高應(yīng)答組：c.1165G>C:C，低應(yīng)答組：c.1165G>C:GC和c.1165G>C:G)、ApoE基因分型(E2型：c.388T>C:T和c.526C>T:CT；E3型：c.388T>C:T和c.526C>T:C；E4型：c.388T>C:CT和c.526C>T:C)。2020年通過門診或電話進行隨訪，記錄患者生存結(jié)局及死亡原因。

結(jié) 果

1.存活組和死亡組患者一般資料及臨床資料比較：死亡組患者年齡高于存活組，Alb水平低于存活組(P<0.05)，而兩組患者其余指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 存活組和死亡組患者一般資料及臨床資料比較[M(P25,P75)]

2.冠心病患者全因死亡的影響因素分析：Cox單因素回歸分析結(jié)果顯示，年齡(HR=1.078，95%CI1.006～1.156，P=0.032)、出院心率(HR=0.941，95%CI0.896～0.987，P=0.013)、hs-CRP(HR=1.050，95%CI1.020～1.080，P=0.001)、HbA1c(HR=2.419，95%CI1.336～4.381，P=0.004)與均冠心病患者全因死亡相關(guān)，而藥物基因CYP2D6型、ADRB1基因型、ApoE基因型、BMI、家族史、入院后冠脈再灌注治療、LDL-C、NT-proBNP、LVDD、LVEF均與冠心病患者全因死亡無關(guān)(P>0.05)。將以上Cox單因素回歸分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量進行Cox生存分析，結(jié)果顯示hs-CRP(HR=1.064，95%CI1.020～1.111，P=0.004)、HbA1c(HR=3.778，95%CI1.519～9.397，P=0.004)均與冠心病患者全因死亡相關(guān)，而年齡、出院心率均與其全因死亡無關(guān)(P>0.05)。

3.ACS組和CCS組患者一般資料及臨床資料比較：ACS組患者入院后行冠脈再灌注治療比例及HbA1c水平均高于CCS組(P<0.05)，而兩組患者其余指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 ACS組和CCS組患者一般資料及臨床資料比較[M(P25,P75)]

4.ACS患者全因死亡的影響因素分析：Cox單因素回歸分析結(jié)果顯示，出院心率(HR=0.923，95%CI0.873～0.976，P=0.004)、hs-CRP(HR=1.045，95%CI1.003～1.088，P=0.034)及HbA1c(HR=2.661，95%CI1.361～5.204，P=0.004)均與ACS患者全因死亡相關(guān)，而CYP2D6基因型、ADRB1基因型、ApoE基因型均與ACS患者全因死亡無關(guān)(P>0.05)。Cox生存分析結(jié)果顯示，HbA1c與ACS患者全因死亡相關(guān)(HR=3.017，95%CI1.157～7.869，P=0.024)，而hs-CRP、出院心率均與ACS患者全因死亡無關(guān)(P>0.05)。

討 論

本研究分析了128例冠心病患者的常用二級預防用藥的藥物基因多態(tài)性，并進行長達104個月的隨訪，在一個規(guī)范治療、長期冠心病二級預防的隊列中，未能觀察到影響冠心病治療藥物，如β受體阻滯劑、他汀類降脂藥物的基因多態(tài)性對于患者全因死亡的影響，也未能觀察到冠脈再灌注治療、左心功能對于預后有顯著影響，但患者基線時hs-CRP和HbA1c水平與預后相關(guān)。

既往文獻中基于藥物基因多態(tài)性與預后相關(guān)的研究較少，有限的研究均來源于心力衰竭患者。目前研究均著重于藥物基因分型對其特定治療靶點的影響，如與β受體阻滯劑治療反應(yīng)相關(guān)的CYP2D6和ADRB1均在觀察其對心率和血壓的影響。有研究結(jié)果表明，CYP2D6基因型是美托洛爾治療后心率反應(yīng)的最重要預測因子之一[9]。在等劑量美托洛爾治療中，與正常代謝型相比，CYP2D6慢代謝型和中間代謝型患者心率下降幅度更大。但對于CYP2D6基因型與血壓方面的關(guān)系，既往研究結(jié)果并不一致[10-12]。CYP2D6基因型在心力衰竭預后的研究均為陰性結(jié)果。MERIT-HF是一項美托洛爾干預心力衰竭患者的研究，在其藥物基因多態(tài)性子研究中，CYP2D6基因型與患者死亡及住院率結(jié)局無關(guān)[13]。在另一項關(guān)于射血分數(shù)減低的心力衰竭患者的研究中，CYP2D6基因型與心力衰竭藥物需求及最終每日使用美托洛爾劑量無關(guān)[14]。結(jié)合既往文獻及本研究結(jié)果，認為僅從CYP2D6基因型多態(tài)性就能夠影響患者遠期預后的猜想過于樂觀。

ADRB1基因突變與疾病預后關(guān)系的研究較多，包括缺血性心臟病、高血壓、心力衰竭等在內(nèi)的許多研究均表明，攜帶Arg389純合子基因型的患者使用β受體阻滯劑后療效更佳。這些研究結(jié)果指出，Arg389純合子型或Ser49-Arg389單倍型與心血管不良事件風險相關(guān)，而β受體阻滯劑治療在很大程度上降低了這種風險[15-16]。在ADRB1基因型與心力衰竭預后方面，有幾項研究得到了陽性結(jié)果。使用卡維地洛治療射血分數(shù)減低、紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ級心力衰竭患者的研究結(jié)果表明，Arg389攜帶者較Gly389純合子型更能夠改善LVEF[17]。也有研究證實在射血分數(shù)減低的心力衰竭患者中使用β受體阻滯劑情況下，389位密碼子上的ADRB1基因型與改善全因死亡率存在顯著相關(guān)性[18-19]。本研究未能發(fā)現(xiàn)ARDB1基因型與冠心病患者預后的相關(guān)性，可能是因為心力衰竭的心率控制是治療重點，而冠心病患者在臨床中的心率管理不如心力衰竭患者嚴格。此外，本研究中出現(xiàn)Arg389純合子突變患者僅有10例，死亡組沒有該突變類型患者，因此樣本量較小，有可能是本研究未觀察到陽性結(jié)果的原因之一。

基于本研究結(jié)果和既往文獻，我們可謹慎地推測即使存在藥物基因型的差異，仍不足以對已完善冠脈再灌注及二級預防治療的患者產(chǎn)生遠期預后影響。臨床上醫(yī)生以藥物靶劑量、心率和適宜血壓作為指標，調(diào)定二級預防藥物的使用，也是一種有效方法。本研究未觀察到一些常見影響冠心病預后的指標[20]，如冠脈再灌注治療對于冠心病患者的影響[21]，可能是因為本研究為回顧性觀察研究，臨床上已根據(jù)患者的病情選擇了最合適和及時的治療措施，因此難以對患者的長期預后產(chǎn)生影響。

本研究中，hs-CRP與HbA1c水平無論在哪一個亞組的分析中均與預后相關(guān)，提示在目前治療水平下，在冠心病治療初期，患者整體的炎癥狀態(tài)及血糖水平是影響長期預后的因素。炎癥在冠心病斑塊的形成和進展中均起核心作用[22]，若心肌不能獲得完全修復，會留下疤痕，心臟進入重構(gòu)階段[23]。hs-CRP水平與冠心病預后相關(guān)，也佐證了炎癥在冠心病中的重要作用。二級預防中僅他汀類藥物具有一定程度的抗炎作用[24]，從本研究來看，似乎這種作用并不足夠。近年來已有臨床研究證實系統(tǒng)性給予抗炎制劑(如抗IL-1β的單克隆抗體卡那單抗)可進一步降低冠心病患者的死亡率[25]。血糖與冠心病預后的關(guān)系較復雜，不僅涉及血糖目標的控制，還需要包括理解不同降糖藥物的機理和對心血管系統(tǒng)的益處與不良反應(yīng)，這也提示我們血糖水平與冠心病預后的關(guān)系仍需要更多研究。目前國外多個協(xié)會共識建議在高危冠心病患者中使用胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑以改善患者結(jié)局[26]。

本研究為回顧性研究，因此研究結(jié)論不能提供因果關(guān)系，且為單中心小樣本研究，終點事件出現(xiàn)較少，與心血管不良事件相關(guān)如Arg389純合子型、ApoE的E4等位基因在死亡組中觀察量較小，可能為本研究未得出陽性結(jié)果的原因之一，因此需要前瞻性大規(guī)模的臨床研究驗證本研究結(jié)論。此外，因為是回顧性研究，未能獲得患者在隨診過程中的生命體征，如血壓、心率等信息，無法驗證影響β受體阻滯劑代謝的CYP2D6和ADRB1是否會對患者的臨床指標造成影響。

綜上，在對于良好管理的冠心病患者的長期預后與藥物基因多態(tài)性的研究中，未能觀察到涉及冠心病的常用藥物與患者預后的相關(guān)性，冠心病合并的炎癥和血糖管理在臨床中的作用值得深入研究。在新概念、新技術(shù)層出不窮的時代，客觀評價這些概念和技術(shù)對臨床的影響非常重要。