申小雪 李雪鋒

患者，女，32歲，因“關節(jié)痛19月余，右腿活動受限9天，高熱3天”于2022年6月7日入院。患者于2020年10月出現(xiàn)雙下肢關節(jié)疼痛，未行診治，于2022年1月因雙下肢關節(jié)疼痛來我院骨科就診，考慮脛骨骨纖維異樣增生可能，建議患者進行相關檢查明確病因，患者拒絕，9天前因摔傷致右大腿疼痛伴活動受限，不能站立，遂于當?shù)蒯t(yī)院就診，膝關節(jié)X線片檢查示：右股骨中段骨折，雙側(cè)股骨及脛腓骨多發(fā)骨質(zhì)異常。進一步完善雙膝關節(jié)MRI檢查示：雙側(cè)股骨下段、腓骨上段及髕骨骨質(zhì)異常信號。行患肢制動、右下肢脛骨結(jié)節(jié)牽引及消腫治療并建議患者于上級醫(yī)院檢查，但患者未進一步診治?；颊?天前出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，胡言亂語，體溫最高達40 ℃，伴食欲減退、精神差，逐漸出現(xiàn)昏迷，為求進一步治療轉(zhuǎn)入我院。既往史：患者2019年1月因多飲、多尿診斷為中樞型尿崩癥，予彌凝片治療約3個月后自行停藥，后予中藥治療，療效不佳；無其他病史。體格檢查：T 38 ℃，P 82次/分，R 20次/分，Bp 127/80 mmHg，神志昏迷，平車推入病房，體檢不能配合，生理反射正常存在，病理征陰性，右大腿腫脹，局部青紫，壓痛明顯，可觸及骨擦感，右小腿可見脛骨結(jié)節(jié)牽引征，末梢血運及感覺正常。輔助檢查：血常規(guī)、肝功能、心肌酶譜、肌鈣蛋白I、腦鈉肽、凝血功能、降鈣素原結(jié)果均正常；呼吸道病原體、EB病毒、巨細胞病毒、梅毒螺旋體抗體、HIV、乙肝、丙肝抗原及抗體、結(jié)核菌素及結(jié)核菌素感染T細胞斑點試驗、深部真菌感染檢測結(jié)果均為陰性；痰涂片：可見少量革蘭陽性菌；痰培養(yǎng)及尿培養(yǎng)：培養(yǎng)兩天無菌生長；血培養(yǎng)(反復多次多部位)：培養(yǎng)72 h暫無菌生長；糖化血紅蛋白結(jié)果正常；C反應蛋白(CRP)87 mg/L(0～8 mg/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)；紅細胞沉降率(ESR)85 mm/h(0～20 mm/h)；IL-6 19.0 pg/ml(0～6.6 pg/ml)；腎功能：尿素 9.89 mmol/L(1.70～7.50 mmol/L)，尿酸797.6 μmol/L(208.0～428.0 μmol/L)，肌酐正常；電解質(zhì):鉀正常，鈉 170 mmol/L(137～147 mmol/L)，氯130.7 mmol/L(99.0～110.0 mmol/L)；胸部CT檢查結(jié)果：雙肺下葉少許墜積性炎癥；心臟彩超檢查結(jié)果未見明顯異常。針對患者高熱、昏迷，請神經(jīng)內(nèi)科會診，不排除顱內(nèi)感染可能，建議先積極糾正內(nèi)環(huán)境，必要時完善腰椎穿刺。與患者家屬溝通后，考慮先完善非感染性發(fā)熱相關檢查，體液免疫、可溶性抗原抗體、自身免疫性血管炎疾病抗體譜、類風濕因子、腫瘤標志物結(jié)果均正常；尿常規(guī)：尿比重 1.001(1.003～1.035)，余正常；予降鈉、補充葡萄糖及胃管注水、利尿治療。完善24 h尿生化分析:尿量2 600 ml/24 h(1 000～2 000 ml/24 h)，尿鈉 299.99 mmol/24 h(130.00～261.00 mmol/24 h)，尿鉀正常，尿氯 336.73 mmol/24 h(170.00～255.00 mmol/24 h)，尿微量白蛋白44.41 mg/24 h(0～30.00 mg/24 h)，尿β2微球蛋338 μg/24 h(0～100 μg/24 h)。繼續(xù)予降溫、逐步降鈉處理，考慮必要時予以血液凈化治療。全身骨顯像檢查結(jié)果示：全身骨骼顯影清晰，上下頜骨、T3椎及右后第8肋放射性分布不均勻增濃，雙側(cè)肩關節(jié)、肘關節(jié)、雙側(cè)股骨大轉(zhuǎn)子、雙側(cè)股骨中下段、雙側(cè)膝關節(jié)、雙側(cè)脛骨及踝關節(jié)放射性分布異常增濃，余骨未見明顯局限異常放射性濃聚或缺損區(qū)(圖1)。顱腦MRI檢查結(jié)果示：垂體略小(圖2)。經(jīng)積極降鈉、抗感染治療，6月11日患者由昏迷轉(zhuǎn)為嗜睡，呼之可應，間斷發(fā)熱，最高體溫達38.1 ℃，復查電解質(zhì)：氯143.7 mmol/L，余正常；血常規(guī)、肝腎功能、甲狀旁腺激素、垂體激素、性激素、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇節(jié)律及醛固酮立臥位均未見異常，全院大會診后考慮為內(nèi)分泌源性腫瘤及脂質(zhì)性肉芽腫可能性大，完善正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像(PET/CT)檢查，結(jié)果示雙側(cè)股骨中下段及雙側(cè)脛骨骨質(zhì)病變，代謝增高，考慮為脂質(zhì)性肉芽腫；右側(cè)股骨上端、右側(cè)髓臼高密度影，枕骨左側(cè)基底部、腰椎L2高密度影，右肺上中葉及左肺下葉微小結(jié)節(jié)，右肺上葉磨玻璃微小結(jié)節(jié)，代謝均無增高。綜上，考慮Erdheim-Chester病(ECD)可能性大，行右側(cè)股骨活組織檢查，病理結(jié)果示鏡下僅見零碎的骨組織及增生的纖維組織，間質(zhì)細胞梭形，無明顯異型；免疫組化：CD68(+)，MDM2(部分+)，SATB-2(部分+)，P53(散在+)，Ki-67(散在+)，H3.3G34W(-)，H3K36M(-)，P63(-)，CD1a(-)，CDK4(-)，P40(-)，PCK(-)。結(jié)合癥狀、影像學及病理檢查結(jié)果，診斷為ECD，建議患者行BRAF基因DNA測序，患者拒絕行進一步檢查及治療，要求對癥治療。予甲潑尼龍每日80 mg靜脈滴注，大量口服補液、利尿等對癥治療。患者神志轉(zhuǎn)清醒，體溫恢復正常，下肢疼痛較前減輕后出院。5個月后電話隨訪，患者復查血常規(guī):WBC計數(shù) 11.58×109/L(3.50～9.50×109/L)，余正常；電解質(zhì):鉀正常，鈉148.1 mmol/L，氯116.8 mmol/L；CRP 23 mg/L；IL-6 8 pg/ml；ESR 37 mm/h；門診美卓樂調(diào)整為每日20 mg口服維持，環(huán)磷酰胺0.6 g靜滴，每月1次，累積劑量3 g。

圖1 患者2022年6月10日全身骨顯像檢查結(jié)果

圖2 患者2022年6月10日顱腦MRI檢查結(jié)果

討 論

ECD于1930年首次被提出，描述為“類脂肉芽腫”[1]。ECD是一種罕見的炎癥性骨髓克隆性疾病，屬于一組組織細胞增多癥的疾病總稱[2]。該病主要影響46～56歲的成人，兒童病例僅少量報道，男性發(fā)病率高于女性[3-4]。ECD的病因與發(fā)病機制尚未完全明確，Estrada-Veras等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，ECD患者組織中檢測到BRAFV600E突變。也有少數(shù)研究該病與炎癥的關系，ECD患者的促炎細胞因子和趨化因子水平升高，尤其是干擾素-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、腫瘤壞死因子(TNF)和單核細胞趨化蛋白(MCP)-1平升高。因此，ECD伴隨著細胞因子和趨化因子產(chǎn)生增加，損傷器官及組織。高達80%的患者發(fā)生全身性炎癥，主要表現(xiàn)為CRP升高[4]。而本例患者存在IL-6、CRP升高，與相關研究結(jié)果一致。

ECD可引起多器官受累，最常受累的是骨骼，80%～95%的病例中都出現(xiàn)股骨受累，典型的骨表現(xiàn)是雙側(cè)骨增厚或主要長骨干骺端和骨干的骨硬化[3-4]。本例患者首發(fā)癥狀為骨痛及關節(jié)疼痛，影像學表現(xiàn)也主要累及雙側(cè)對稱性長骨骨干及關節(jié)，與文獻報道相符。ECD最常見的心血管表現(xiàn)之一是主動脈壁增厚，即所謂的涂層主動脈[6]。尿崩癥是神經(jīng)ECD最常見的表現(xiàn)，抗利尿激素缺乏會導致尿崩癥，其特點是多飲、多尿[7-8]。本例患者以尿崩癥為首發(fā)癥狀就診，早期出現(xiàn)多飲、多尿，低比重尿，最嚴重時期出現(xiàn)發(fā)熱、昏迷及頑固性高鈉血癥，患者經(jīng)過積極糾正內(nèi)環(huán)境紊亂后，體溫較前有下降趨勢，神志轉(zhuǎn)清醒，發(fā)熱及昏迷考慮與內(nèi)分泌代謝及內(nèi)環(huán)境紊亂相關。也有50%患者可出現(xiàn)肺部受累，ECD的肺部影像學特征包括光滑的小葉間隔增厚、小結(jié)節(jié)、磨玻璃影、葉間裂增厚、斑塊和薄壁囊腫[9]。本例患者PET/CT檢查示患者右肺上中葉及左肺下葉微小結(jié)節(jié)，右肺上葉磨玻璃微小結(jié)節(jié)，影像學與報道病例吻合。此外，ECD還會累及腹膜后、皮膚、眼眶、睪丸、甲狀腺及腎上腺等器官[3]。ECD典型的組織病理學表現(xiàn)為富含脂質(zhì)的泡沫樣，組織細胞增生，可伴有少量淋巴細胞、漿細胞、Touton巨細胞浸潤及不同程度的纖維化。在免疫組織化學染色中，組織細胞標志物CD68和CD163表達陽性，而CD1a、langerin表達陰性，S-100也很少出現(xiàn)陽性[2,4]。結(jié)合患者臨床癥狀、輔助檢查和病理結(jié)果，診斷為ECD。

ECD目前尚無有效的治療方式，治療方案包括藥物治療、放療、化療、免疫治療、手術、干細胞移植等，藥物為首選治療方案。相關文獻顯示，使用潑尼松龍并同時開始使用環(huán)磷酰胺，患者的癥狀、功能和影像學檢查結(jié)果均有所改善，且進展速度減慢[10]。近年來隨著研究進展，靶向藥物取得良好的療效，如英夫利昔單抗、IL-1受體(IL-1R)抑制劑及BRAF抑制劑被發(fā)現(xiàn)對ECD有一定療效[8,11]。本例患者因自身原因，主要應用糖皮質(zhì)激素治療，對患者癥狀有一定療效，并定期于門診隨診。

ECD的預后取決與患者病變的部位、器官浸潤程度及治療反應。一項前瞻性研究報道，ECD治療后患者的5年生存率為82.7%[12]。仍有不少患者因診斷和治療不及時，死于ECD晚期，因此，通過學習該病例及文獻復習，早期識別及診斷對ECD患者預后及疾病發(fā)展控制至關重要。