顧穎睿 陳屹 錢磊 雷紅兵

炎癥反應(yīng)參與顱腦創(chuàng)傷（traumatic brain injury，TBI）后繼發(fā)性腦損傷過(guò)程［1］。髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）是一種炎癥相關(guān)的跨膜免疫受體［2］。急性腦損傷可觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌TREM-1從而加劇腦炎癥性損傷［3］。動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦脊液中升高的可溶性TREM-1（sTREM-1）濃度與疾病嚴(yán)重度和預(yù)后相關(guān)［4-5］。急性缺血性腦卒中患者高血清sTREM-1濃度與其臨床預(yù)后相關(guān)［6-7］。既往研究發(fā)現(xiàn)，腦出血患者高血清sTREM-1濃度與早期神經(jīng)功能惡化和3個(gè)月不良預(yù)后密切相關(guān)［8］。因此，血清sTREM-1可能是急性腦損傷預(yù)后的潛在標(biāo)志物。本研究檢測(cè)TBI患者血清sTREM-1濃度，分析其與傷情程度和預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月至2020年7月本院收治的TBI患者102例。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：外傷原因?yàn)殁g器損傷，創(chuàng)傷到入院時(shí)間≤12 h，年齡≥18歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：其他部位簡(jiǎn)明損傷評(píng)分＞2分，近1個(gè)月內(nèi)感染病史，既往嚴(yán)重外傷病史，既往腦卒中病史，住院期間肺部和泌尿系統(tǒng)等部位明確感染，合并尿毒癥、肝硬化和惡性腫瘤等嚴(yán)重疾病。TBI患者中，男63例，女39例；年齡18～72（40.7±15.2）歲；吸煙25例（24.5%），飲酒20例（19.6%），高血壓病14例（13.7%），糖尿病10例（9.8%），高脂血癥14例（13.7%）；入院時(shí)間0.5～12.0 h，中位數(shù)4.9（2.7～7.8）h；格拉斯哥昏迷（GCS）評(píng)分3～15分，中位數(shù)9（7，12）分；鹿特丹CT評(píng)分1～6分，中位數(shù)3（2～4）分；顱底骨折44例，顱蓋骨折55例，硬膜外血腫42例，硬膜下血腫57例，腦挫傷59例，腦內(nèi)血腫46例，顱內(nèi)積氣34例，蛛網(wǎng)膜下腔出血78例，腦池消失或受壓43例，中線移位＞5 mm 39例；收縮期動(dòng)脈壓72～178 mmHg（122.6±29.2）mmHg；舒張期動(dòng)脈壓44～110（77.5±19.5）mmHg。2020年1月至2020年7月本院健康檢查者102例為對(duì)照組，兩組年齡和性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批同意。

1.2 方法 （1）指標(biāo)檢測(cè)：采集TBI患者入院時(shí)和對(duì)照組體檢時(shí)靜脈血2 mL放于無(wú)菌試管中，3,000g離心15 min后，將血清置于-80℃冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清可溶性TREM-1濃度（試劑盒購(gòu)于中國(guó)上?？婆d商貿(mào)有限公司）。（2）隨訪：在腦外傷后3個(gè)月，由專門醫(yī)師用電話對(duì)患者進(jìn)行隨訪，采用擴(kuò)展格拉斯哥預(yù)后（extended glasgow outcome scale，GOSE）評(píng)分對(duì)患者神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，GOSE評(píng)分1～8分，1～4分定義為預(yù)后不良。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示；用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。偏態(tài)分布以M（Q1，Q3）表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)。采用二分類Logistic回歸分析TREM-1濃度與外傷后3個(gè)月預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)的變量。采用受試者操作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)血清可溶性TREM-1濃度對(duì)外傷后3個(gè)月預(yù)后不良預(yù)測(cè)效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TBI患者血清sTREM-1濃度及與傷情程度的相關(guān)性分析 TBI患者血清sTREM-1中位數(shù)濃度為279.9（218.8，417.5 pg/mL）比對(duì)照組70.8（51.9～83.5）pg/mL升高（Z=-8.768，P＜0.01）。TBI患者血清sTREM-1濃度與GCS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.677，P＜0.01），與鹿特丹CT評(píng)分呈正相關(guān)性（r=0.660，P＜0.01）。

2.2 血清sTREM-1濃度與TBI后3個(gè)月預(yù)后不良的相關(guān)性 在外傷后3個(gè)月，預(yù)后不良（GOSE 1～4分）患者25例。與3個(gè)月預(yù)后不良密切相關(guān)的參數(shù)為年齡、血清sTREM-1濃度、血糖、中線移位＞5 mm、腦池受壓或消失、GCS評(píng)分和鹿特丹CT評(píng)分（P＜0.05），見(jiàn)表1。將上述參數(shù)納入多因素Logistic回歸模型中計(jì)算得出，血清sTREM-1濃度、GCS評(píng)分和鹿特丹CT評(píng)分是TBI后3個(gè)月不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 顱腦損傷患者3個(gè)月預(yù)后不良的相關(guān)因素分析

表2 顱腦損傷患者3個(gè)月預(yù)后不良相關(guān)因素的多因素分析

2.3 血清sTREM-1濃度對(duì)TBI后3個(gè)月預(yù)后不良的預(yù)測(cè)作用 血清sTREM-1濃度預(yù)測(cè)TBI患者3個(gè)月不良預(yù)后的ROC曲線下面積是0.787（95%CI：0.695～0.862），且血清sTREM-1濃度＞282.5 pg/ mL，預(yù)測(cè)3個(gè)月不良預(yù)后的敏感度為84.0%，特異度為63.6%（Youden指數(shù)0.476）。血清sTREM-1濃度聯(lián)合GCS評(píng)分ROC曲線下面積0.903（95%CI：0.829～0.953，P=0.027），血清sTREM-1濃度聯(lián)合鹿特丹CT評(píng)分ROC曲 線 下 面 積0.878（95%CI：0.799～0.935，P=0.035）。見(jiàn)圖1。

圖1 血清可溶性TREM-1濃度對(duì)顱腦損傷后3個(gè)月預(yù)后不良的預(yù)測(cè)作用

3 討論

TREM-1是免疫球蛋白超家族中的一員，作為一種孤兒受體，可以與TOLL樣受體-4相互作用擴(kuò)大炎癥反應(yīng)［2］。大鼠腦缺血后，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌TREM-1明顯增加，而TREM-1能夠通過(guò)與脾臟酪氨酸激酶結(jié)合誘發(fā)腦炎性反應(yīng)從而加重腦損傷［9］。在腦缺血大鼠實(shí)驗(yàn)中，外源性抑制TREM-1活性可以降低腦炎性反應(yīng)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡和腦氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕腦損傷［10］。TREM-1活性抑制也可以減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血小鼠腦水腫，維持血腦屏障通透性，改善神經(jīng)功能，而使用重組TREM-1處理可以產(chǎn)生相反作用［11］。進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TREM-1對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷的毒性作用可能與其影響p38絲裂原激活蛋白激酶、基質(zhì)金屬蛋白酶-9和閉鎖連接蛋白-1表達(dá)有關(guān)［12］，同時(shí)TREM-1也可能通過(guò)與TOLL樣受體-4相互作用而加重早期腦損傷［13］。因此，TREM-1可能通過(guò)加劇腦炎癥反應(yīng)從而加重腦損傷，而抑制TREM-1活性可能對(duì)急性腦損傷具有治療作用。

一項(xiàng)納入30例動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者和9例健康對(duì)照者的臨床研究顯示，出血患者升高的腦脊液可溶性TREM-1濃度與GCS評(píng)分、HUNT-HESS評(píng)分和卒中后1個(gè)月GOS評(píng)分及改良Rankin評(píng)分顯著相關(guān)［4］。另一項(xiàng)納入17例動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者和9例健康對(duì)照者的研究也得出了相似的結(jié)論：升高的腦脊液可溶性TREM-1濃度與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血嚴(yán)重度密切相關(guān)［5］。在一項(xiàng)納入50例急性腦梗死患者的臨床研究中，血清可溶性TREM-1濃度與患者出院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分顯著相關(guān)，也是出院時(shí)神經(jīng)功能預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［6］。也有研究顯示血清可溶性TREM-1濃度與患者入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分和腦梗死體積密切相關(guān)［7］。這些研究提示，血清可溶性TREM-1可能是急性腦損傷疾病嚴(yán)重度評(píng)價(jià)和預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在標(biāo)志物。在最近的一項(xiàng)招募120例TBI患者和50例健康人群的研究中，TBI患者血清可溶性TREM-1濃度較正常人群升高，而外傷后1年內(nèi)死亡或預(yù)后不良（定義為GOSE 1～4分）患者血清sTREM-1濃度升高明顯，且血清sTREM-1濃度對(duì)死亡和預(yù)后不良預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積分別是0.981和0.873［14］。但該研究并未采用多因素分析。同時(shí)，有研究也發(fā)現(xiàn)血清sTREM-1濃度在重型TBI并發(fā)肺部感染患者中升高明顯［15］。本研究排除肺部和泌尿系統(tǒng)等部位明顯感染患者后招募了102例TBI患者和102例健康人群。研究發(fā)現(xiàn)，TBI患者血清sTREM-1濃度較健康對(duì)照組升高，而血清sTREM-1濃度與GCS評(píng)分和鹿特丹CT評(píng)分相關(guān)性，也是外傷后3個(gè)月不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；在ROC曲線下，sTREM-1濃度預(yù)測(cè)外傷后3個(gè)月預(yù)后不良曲線下面積0.787。同時(shí)sTREM-1濃度與GCS評(píng)分和鹿特丹CT評(píng)分能提高預(yù)后預(yù)測(cè)效能。因此，血清sTREM-1濃度與TBI傷情程度相關(guān)，獨(dú)立預(yù)測(cè)TBI患者預(yù)后，有較高的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，提示血清sTREM-1可能是TBI嚴(yán)重度評(píng)價(jià)和預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在標(biāo)志物。