高定輝 陳勇 王倩 王慜 袁斯明

Bockenheimer 綜合征，又名真性彌漫性靜脈擴張（Genuine diffuse phlebectasia），是一種罕見的以四肢彌漫性靜脈擴張為特征的靜脈畸形，由Bockenheimer 于1907 年首次報道[1]。Bockenheimer 綜合征常在出生時或兒童時期被發(fā)現(xiàn)，隨后緩慢進展，臨床上常表現(xiàn)為疼痛、腫脹、淤斑、血栓、靜脈石、局限性血管內(nèi)凝血（Localized intravascular coagulation，LIC）、活動障礙、病理性骨折。其發(fā)病機制尚不清楚，2021 年Sudduth 等[2]發(fā)現(xiàn)Bockenheimer 綜合征與TEKL914F 基因突變有關(guān)。本文總結(jié)7 例東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院收治的Bockenheimer 綜合征患者的臨床表現(xiàn)及治療，回顧其血液檢驗和影像學(xué)檢查結(jié)果，以加深對該罕見病診斷及治療的了解。

1 材料與方法

回顧性分析東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院燒傷整形科在2013 年4 月至2021 年7 月期間收治的7 例Bockenheimer 綜合征患者的基本信息、凝血、影像學(xué)檢查、治療、并發(fā)癥及治療效果。診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括：①最早常在出生或兒童時期發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時多無癥狀；②緩慢進展，通常伴隨終身；③彌漫性靜脈畸形位于上下肢，上肢病變多見并可能累及同側(cè)胸壁；④可能累及上下肢所有組織層面，包括骨骼，病理性骨折常見；⑤毛細(xì)血管、淋巴管及動脈常無異常；⑥肢體進展性功能受限；⑦血栓和靜脈石常見；⑧凝血功能異常[3]。

本研究得到東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院臨床研究委員會批準(zhǔn)。研究遵循《赫爾辛基宣言》，所有患者或者其監(jiān)護人簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本組Bockenheimer 綜合征患者共7 例（表1），男性3 例，女性4 例；就診時最小年齡14 歲，最大62 歲，平均35.29 歲。初次發(fā)現(xiàn)時間：出生時5 例（病例1、2、3、6、7），4 歲1 例（病例5），39 歲1 例（病例4）。病變位于上肢6 例（病例2、3、4、5、6、7），其中3 例累及同側(cè)胸壁，下肢1 例并累及左側(cè)陰囊（病例1）。主要癥狀為疼痛（5/7）、腫脹（1/7）、破潰（1/7）、肢體長度改變（1/7）、關(guān)節(jié)攣縮（1/7）、肢體功能受限（2/7）。

表1 7 例Bockenheimer 綜合征患者臨床資料Table 1 Clinical information of 7 patients with Bockenheimer disease

2.2 檢驗結(jié)果

凝血檢驗內(nèi)容包括血漿凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-dimer）、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）、抗凝血酶（AT）。

4 例患者凝血檢驗結(jié)果異常（表2），其中2 例（病例5、7）出現(xiàn)典型的局限性血管內(nèi)凝血（LIC），Ddimer 及FDP 升高，同時FIB 降低；1 例（病例2）出現(xiàn)PT 升高、FIB 降低；1 例（病例4）出現(xiàn)D-dimer 及FDP 升高，不伴FIB 降低。

表2 7 例Bockenheimer 綜合征患者凝血檢驗結(jié)果Table 2 Coagulation test results of 7 patients with Bockenheimer disease

2.3 影像學(xué)檢查

X 線（病例1、2、5）均觀察到多發(fā)散在靜脈石影，呈均勻高密度圓形影，病例1 可見左足骨密度彌漫性減低。MRI（病例2、3、4、5、7）可以觀察到大片狀異常信號，T1WI 呈低信號或等信號，T2WI 呈明顯高信號，增強后明顯強化。靜脈石呈無信號或低信號圓形區(qū)（圖1）。1 例患者（病例1）行CTA 及CTV 檢查提示左下肢動脈走行清晰，管壁規(guī)則，左下肢可見異常增厚軟組織影并存在大量散在靜脈石鈣化影，左小腿及左足可見眾多明顯迂曲靜脈（圖2）。

圖1 病例5：左上肢Bockenheimer 綜合征Fig.1 Case 5: Bockenheimer disease of left upper limb

圖2 病例1：左臀、下肢及陰莖陰囊Bockenheimer 綜合征Fig.2 Case 1: Bockenheimer disease of left hip,lower limb,penis and scrotum

2.4 治療與結(jié)果

7 例患者均接受了治療。5 例患者（病例2、4、5、6、7）接受硬化治療，其中1 例接受硬化治療合并銅絲留置，1 例接受彈力套壓迫+硬化治療。硬化治療術(shù)后均出現(xiàn)術(shù)區(qū)輕度腫脹，2 月后自行緩解，均未出現(xiàn)皮膚破潰、皮膚壞死、肺栓塞等并發(fā)癥。1 例（病例1）因于外院放療致左足皮膚潰瘍，行游離背闊肌皮瓣切取移植術(shù)，術(shù)后皮瓣存活。1 例（病例3）因數(shù)年前于外院行靜脈畸形切除術(shù)（具體不詳），術(shù)后腕部瘢痕攣縮致腕關(guān)節(jié)功能障礙，行瘢痕畸形矯正術(shù)，術(shù)后關(guān)節(jié)功能較前改善。

3 討論

3.1 Bockenheimer 綜合征的臨床表現(xiàn)和診斷

Bockenheimer 綜合征是一種罕見的靜脈畸形，其最典型的特征是擴張的畸形靜脈彌漫性分布于四肢，病變可以影響到所有組織層面，包括肌肉和骨骼。該病發(fā)病率未有明確報道，女性發(fā)病多于男性，常于出生時或兒童時期發(fā)現(xiàn)，上肢較為常見，常為單側(cè)，也可能雙側(cè)，可能累及同側(cè)胸壁或會陰。

該病常見癥狀為疼痛、腫脹、淤斑、潰瘍、血栓、靜脈石、LIC、病理性骨折和活動障礙。不同程度的LIC 常見，病變組織血流緩慢，血栓形成后，激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致D-dimer 和FDP 升高，F(xiàn)IB 下降，隨著時間的推移，血栓及鈣化形成靜脈石，這也可能導(dǎo)致肢體疼痛。該病的病理表現(xiàn)為靜脈擴張，血管壁平滑肌及彈性蛋白減少，管腔內(nèi)可見血栓[4-5]。

MRI 是評估Bockenheimer 綜合征的首選檢查，在T1WI 呈現(xiàn)等信號或低信號，T2WI 呈高信號，并顯示軟組織內(nèi)隔膜和靜脈石特征的流空信號，增強后呈彌散性、不均勻強化[6]。X 線可證實靜脈石的存在，并可顯示有無骨骼受累。此外，三維CTV 可顯示迂曲擴張靜脈，同時排除動脈病變[5]。

Bockenheimer 綜合征需與以下疾病鑒別：Klippel-Trenaunay 綜合征（KTS）、Parkes Weber 綜合征（PWS）、Servelle-Martorell 綜合征、Gorham-Stout 綜合征、卡波西樣血管內(nèi)皮瘤和Stewart-Treves 現(xiàn)象。Klippel-Trenaunay 綜合征是一種復(fù)雜的低流量脈管疾病，由毛細(xì)血管畸形、淋巴管畸形及靜脈畸形構(gòu)成，伴肢體過度生長[7]。Parkes Weber 綜合征則是高流量病變，常合并多發(fā)動靜脈瘺[8]。Servelle-Martorell 綜合征與Bockenheimer 綜合征相似性較高，為低流量彌漫性靜脈畸形，但多伴肢體過度生長[9]。Gorham-Stout 綜合征為低流量淋巴管畸形，伴骨骼受累，不伴過度生長[10]?？úㄎ鳂友軆?nèi)皮瘤并非脈管畸形，而是一種腫瘤，為高流量病變，可能會發(fā)生Kasabach-Merritt 現(xiàn)象[10]。Stewart-Treves 現(xiàn)象是指因乳腺癌而行乳房切除術(shù)、放療和腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者出現(xiàn)的淋巴管肉瘤，伴肢體慢性淋巴水腫，通常在乳房切除術(shù)后5～15 年發(fā)病[11-12]。

3.2 Bockenheimer 綜合征的機制

Bockenheimer 綜合征的發(fā)病機制目前仍不清楚，2021 年Sudduth 等[2]對9 例Bockenheimer 綜合征患者病變標(biāo)本進行ddPCR 測序，發(fā)現(xiàn)所有的患者都存在TEKL914F 突變。TEK 是一種內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶受體，調(diào)控血管發(fā)生和血管生成。該研究認(rèn)為，相對于局限性靜脈畸形，TEKL914F 突變可能發(fā)生在胚胎發(fā)育早期或多能細(xì)胞中，從而導(dǎo)致Bockenheimer 綜合征的發(fā)生。

3.3 Bockenheimer 綜合征的治療

Bockenheimer 綜合征表現(xiàn)為進展性彌漫性靜脈畸形，其疼痛和功能障礙嚴(yán)重影響患者的日常生活及心理，早期干預(yù)和治療對于減緩疾病的進展至關(guān)重要。治療方案包括彈力套壓迫治療、硬化治療、手術(shù)切除、藥物治療。彈力套應(yīng)用對于下肢病變有效，使用彈力套時可同時應(yīng)用阿司匹林，以減少血栓的發(fā)生[3-4]。硬化治療目前是Bockenheimer 綜合征患者首選的治療方法，常用藥物是無水乙醇、聚桂醇等泡沫硬化劑。硬化治療并發(fā)癥輕者可能皮膚壞死，重則可能心搏驟停，本文5 例患者中均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后皮膚輕度腫脹，2 個月后均恢復(fù)[13]。

目前手術(shù)切除的利弊尚存在爭議，因該病呈彌漫性，手術(shù)切除并發(fā)癥嚴(yán)重，常導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮等肢體功能障礙，嚴(yán)重者可能截肢。Bockenheimer 綜合征患者常有LIC，手術(shù)切除可能突發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）。Ali 等[3]認(rèn)為，對于手掌和遠(yuǎn)端前臂的有癥狀病變，手術(shù)切除更為合適。肘部、近端前臂及胸壁部位的病變，手術(shù)切除可能損傷鄰近肌肉及正中神經(jīng)的許多小運動分支，手術(shù)難度較大，術(shù)后也可能會繼發(fā)嚴(yán)重攣縮，因此硬化治療優(yōu)于手術(shù)。Jones 等[14]觀察到下肢Bockenheimer 綜合征患者多伴關(guān)節(jié)內(nèi)靜脈畸形（Intraarticular venous malformation，IA-VM），建議4 歲或出現(xiàn)癥狀時應(yīng)行MR 檢查，觀察是否有關(guān)節(jié)受累，一旦出現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)靜脈畸形建議早期切除，減少關(guān)節(jié)破壞。mTOR 抑制劑西羅莫司在動物模型和靜脈畸形患者的Ⅲ期臨床試驗中已經(jīng)證明其對靜脈畸形有效且耐受良好，為緩解Bockenheimer 綜合征的進展和改善臨床癥狀提供了另一種選擇[15-17]。