孔釔雅 汪芳

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是許多心血管疾病的共同終點，是一種具有不同病因和表型的臨床綜合征。隨著動脈粥樣硬化性心血管疾病患者生存率提高、糖尿病和肥胖癥發(fā)病率增加以及人口老齡化，CHF發(fā)病率逐年上升[1]。對于所有形式的CHF，監(jiān)督下的運動訓練和個人體育活動為目前多部國際指南中的ⅠA級建議[2-3]，旨在改善患者的病理生理進展、預后、身體機能及生活質(zhì)量等。《2020歐洲心臟病學會心血管疾病患者運動心臟病學和體育鍛煉指南》[4]指出，所有癥狀穩(wěn)定的心力衰竭(heart failure，HF)患者(NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅲ級)均應(yīng)進行有氧運動，最常用的運動方式是中等強度持續(xù)運動(moderate continuous exercise，MCE)。根據(jù)指南，高強度間歇性運動(high-intensity interval training，HIIT)可推薦給低危穩(wěn)定的HF患者，作為從低至中強度有氧運動回歸到高強度有氧或耐力運動的過渡。盡管運動訓練對于CHF的積極作用眾所周知，但最佳的運動方式及其作用機制仍在進一步討論中，越來越多的研究證據(jù)為制定更詳盡的運動策略帶來啟發(fā)。本綜述旨在闡述近年有氧運動訓練對CHF作用的主要研究進展。

1 有氧運動的分類

運動訓練可分為有氧運動(耐力訓練)和無氧運動(力量/阻力訓練)。有氧運動能提高心肺功能，其形式可分為連續(xù)和間歇。有氧運動的相對運動強度可通過：(1)心率，一般常用最大心率或心率儲備的百分比；(2)最大攝氧量(maximum oxygen consumption，VO2max)；(3)感覺運動評分量表(rating of perceived exertion，RPE)等進行評估。其中，心率監(jiān)測被廣泛認為是最簡單可靠的，也是規(guī)定和監(jiān)測運動強度最流行的方法之一。

HIIT是一種相對較新的鍛煉方法(表1)，對于久坐不動、肥胖、老年或心臟病患者，高強度的運動訓練只有采取間歇性運動的形式，才能增加耐受度。HIIT通?？煞譃橛醒鮄IIT和無氧HIIT(短跑間歇訓練)。有氧HIIT和短跑間歇訓練的區(qū)別在于，后者指的是無氧超VO2max(全力以赴)強度，而有氧HIIT指的是有氧次VO2max強度[5]。下文中有氧HIIT均簡稱為HIIT。

表1 HIIT、MCE和RRE的比較

2 CHF的分類

2021年《心力衰竭通用定義和分類》[6]根據(jù)左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)提出了新的HF分類：(1)射血分數(shù)降低的HF(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)：LVEF≤40%；(2)射血分數(shù)中間值的HF：LVEF 41%～49%；(3)射血分數(shù)保留的HF(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)：LVEF≥50%；(4)射血分數(shù)改善的HF：基線LVEF≤40%，再次測量時LVEF比基線增加≥10%，且>40%?，F(xiàn)有的大多臨床試驗在HFrEF患者中進行，女性、老年人和HFpEF患者的研究代表性不足。此外，運動訓練干預射血分數(shù)中間值的HF和射血分數(shù)改善的HF的研究往往包含在HFrEF中，未單獨進行分類和數(shù)據(jù)結(jié)果分析。

3 有氧運動訓練干預HFrEF

約50%的HF患者為HFrEF，伴有進行性左心室擴張和不良的心臟重構(gòu)[7]。因HFrEF住院的患者，5年死亡率高達75%?；谶\動的心臟康復是針對特定心血管疾病和HFrEF患者的ⅠA級推薦，可顯著改善運動能力、心血管疾病風險譜，并減少再次住院和心血管事件和死亡率[8]。2019年一項薈萃分析納入了13項試驗中的3 990例HF患者，HFrEF患者占97%，分析結(jié)果支持基于運動的心臟康復訓練對健康相關(guān)生活質(zhì)量和運動能力的益處，并支持目前國際臨床指南的Ⅰ類建議，即基于運動的心臟康復訓練應(yīng)提供給所有HF患者[9]。

目前，HIIT被認為是MCE的一種替代或補充訓練，但對HFrEF患者來說HIIT是否優(yōu)于MCE仍有諸多爭議。一項多中心試驗比較了為期12周的HIIT(以最大心率的90%～95%進行)、MCE(以最大心率的60%～70%進行)或建議的定期鍛煉(recommendation of regular exercise，RRE)(每3周以50%～70%的最大心率強度訓練1次)干預HFrEF患者的效果，結(jié)果顯示在改善左室重構(gòu)、有氧能力和VO2max方面，HIIT并不優(yōu)于MCE，但均優(yōu)于RRE，但這些改善均未在52周后的隨訪中得到維持[10]。與其結(jié)果有差異的是，幾項小型研究發(fā)現(xiàn)，在HFrEF患者中，HIIT在逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)和增加有氧能力方面優(yōu)于MCE。一項薈萃分析結(jié)果提示，在臨床穩(wěn)定的HFrEF患者中，MCE是一種有效減輕左室重構(gòu)的治療方法，長期(≥6個月)訓練的益處最大；在改善LVEF方面，2～3個月HIIT的效果優(yōu)于對照組，但MCE效果不佳[11]。另一項薈萃分析的結(jié)果提示，HIIT可改善VO2max，應(yīng)被視為HFrEF患者護理的一個組成部分；但當使用等熱量方案時，HIIT相對于MCE的優(yōu)勢消失[12]。出現(xiàn)關(guān)于HIIT與MCE在HFrEF人群中分析結(jié)果的差異，提示我們需要注意：(1)運動訓練的實際訓練強度與方案計劃目標訓練強度的差異不確定性造成的結(jié)果變化；(2)各試驗研究納入人群的差異，包括年齡、合并癥和基線LVEF差異等。

有氧運動訓練通過何種機制改善HFrEF？哪些因素會影響HFrEF的運動訓練干預效果？這些問題仍有待進一步探討。Sales等[13]證實了12周HIIT在減少HFrEF患者的肌肉交感神經(jīng)活動和改善外周血管功能方面優(yōu)于MCE，應(yīng)考慮將HIIT作為改善HFrEF患者神經(jīng)血管控制和降低心血管風險的潛在療法。Koppen等[14]發(fā)現(xiàn)無論是HIIT、MCE，還是RRE，12周的運動訓練均降低HFrEF患者高敏心肌肌鈣蛋白T(亞臨床心肌損傷生物標志物)濃度，較高的VO2max與較低的高敏心肌肌鈣蛋白T水平相關(guān)，這表明VO2max增加對HFrEF亞臨床心肌損傷具有長期積極作用，但不依賴于何種方式的訓練計劃。抑郁是CHF患者再次住院、功能下降和死亡的獨立危險因素。Abdelbasset等[15]發(fā)現(xiàn)，在中年(40～60歲)CHF患者人群中，MCE組的抑郁狀態(tài)明顯減輕。

4 有氧運動訓練干預HFpEF

HFpEF是一種復雜、異質(zhì)的臨床綜合征，與高齡密切相關(guān)。在年齡大于60歲的普通人群中，4.9%被確認患有HFpEF，HFpEF患者已占到所有HF入院人數(shù)的一半以上[16]。值得注意的是，除恩格列凈[17]外，目前沒有其他藥物制劑可改善HFpEF的生存，使其成為老年醫(yī)學和心血管醫(yī)學中最大的未滿足需求之一。盡管藥物療效有限，但已有明確證據(jù)顯示有氧運動和熱量限制是改善老年HFpEF患者功能能力最有效的干預措施[18]。

何種強度的運動訓練可以更好改善HFpEF患者的臨床指標和生活質(zhì)量仍有諸多爭議。2021年的一項多中心臨床研究納入了180例HFpEF患者，分別接受HIIT(3×38 min/w)、MCE(5×40 min/w)或RRE(根據(jù)2016年歐洲心血管疾病臨床預防指南建議進行1次體育活動)，結(jié)果顯示在3個月或12個月時，被分配到HIIT與MCE患者的VO2max升高無統(tǒng)計學差異，單從VO2max的變化這一項分析來看，這項研究不支持HIIT和MCE優(yōu)于RRE[19]。但兩項較小的HFpEF單中心研究均證實，在提高VO2max方面HIIT優(yōu)于MCE；且兩種策略在改善通氣效率和其他心肺運動測試參數(shù)、生活質(zhì)量評分和舒張功能方面同樣有效[20-21]。這些具有爭議的臨床研究可能歸結(jié)于HFpEF本身的復雜性，試驗納入人群的年齡、合并癥以及運動訓練具體執(zhí)行的差異等。結(jié)合既往大量的研究證據(jù)，有氧運動訓練仍是改善老年HFpEF患者生活質(zhì)量最有效的策略之一。

有氧運動改善HFpEF的機制仍需進一步探究。Schmederer等[22]在ZSF-1瘦素受體敲除小鼠HFpEF模型上證實了HIIT和MCE均可逆轉(zhuǎn)HFpEF內(nèi)皮功能障礙和特定分子改變。Adams等[23]利用鹽敏感大鼠HFpEF模型，發(fā)現(xiàn)HIIT可以逆轉(zhuǎn)HFpEF中內(nèi)皮功能受損，使內(nèi)皮型一氧化氮合酶蛋白表達下降，基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9的活性升高，以及晚期糖基化終末產(chǎn)物修飾蛋白的表達增加。Roh等[24]研究表明，有氧運動改善了HFpEF老年小鼠模型的整體心臟性能和運動能力，可能改善了11個HFpEF心臟相關(guān)的基因表型。

5 特殊CHF人群的有氧運動訓練干預

5.1 心臟移植術(shù)后

心臟移植被認為是目前治療符合條件的、難治性HF患者的金標準外科方法。心臟移植受者的VO2max比年齡、性別和活動匹配的健康對照組降低約40%～50%[25]。一項薈萃分析系統(tǒng)回顧了HIIT與MCE對HF后心臟移植受者的運動能力、峰值心率和心率儲備的影響，顯示與MCE相比，HIIT改善了VO2max、峰值心率和心率儲備[26]。

5.2 左心室裝置輔助

左心室輔助裝置治療可改善晚期HF患者的預后，可作為心臟移植治療的橋梁或不符合心臟移植條件患者的終身治療方法。長期接受左心室輔助裝置的患者，VO2max和生活質(zhì)量均有所改善，但與健康人相比運動能力仍受限[27]。幾項小型單中心隨機試驗結(jié)果顯示，運動訓練干預接受左心室輔助裝置治療的晚期HF患者時，有提高這些患者的運動能力(包括VO2max、6 min步行距離等)、腿部肌力和生活質(zhì)量的趨勢[28-30]。兩項最新的小型研究結(jié)果支持對臨床上穩(wěn)定的左心室輔助裝置患者使用HIIT運動處方，相比MCE，HIIT耐受性更好，可改善左心室輔助裝置支持下的穩(wěn)定HF患者的VO2max和次最大有氧能力[31-32]。但上述提及的試驗均存在樣本量小、訓練次數(shù)少和干預時間短的問題，仍需更大的樣本的臨床試驗驗證。一項多中心參與的前瞻性臨床試驗已在進行中，將評估12周有監(jiān)督的運動訓練計劃對左心室輔助裝置治療晚期HF患者VO2max和生活質(zhì)量的影響，期待為運動訓練改善此類患者的心血管功能和預后提供更多的理論依據(jù)[33]。

5.3 化療藥物相關(guān)HF

蒽環(huán)類藥物，如多柔比星、達諾比星和表柔比星等，是腫瘤治療常用的化療藥物。蒽環(huán)類藥物有心臟毒性，接受多柔比星患者的HF發(fā)生率為2.2%，2年內(nèi)的死亡率超60%。但目前還沒有針對蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的具體治療方法，但非藥物措施，如運動、改變生活方式和控制危險因素，已顯示出心臟保護效果。運動訓練代表了一種可行的非藥物治療，不僅可以減輕化療引起的各類不良反應(yīng)，還可強化心血管儲備和內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)促凋亡信號，保護活性氧，并減少自噬/溶酶體信號。

6 小結(jié)

運動訓練是一種安全、低成本的改善CHF患者癥狀和生存的干預手段。越來越多的研究證據(jù)闡明了CHF患者有氧運動訓練的必要性，為進一步制定更完善的運動干預策略提供了詳盡參考。盡管運動訓練對CHF患者的積極作用眾所周知，但最佳的運動訓練方案仍在討論中，運動的個性化、優(yōu)化方案將是心血管治療領(lǐng)域發(fā)展的必然趨勢。此外，進一步研究有氧運動訓練的獲益機制，為發(fā)現(xiàn)新的治療目標和優(yōu)化運動處方提供理論依據(jù)，也將有助于加深人們對健康真正含義的理解。

利益沖突：無