陳翠 申鍔

機械傳導(dǎo)在循環(huán)系統(tǒng)發(fā)育、生理和疾病狀態(tài)中起著關(guān)鍵作用。機械敏感性離子通道是機械傳導(dǎo)系統(tǒng)的重要部分。Piezo1離子通道是一種真正的機械敏感性非選擇性陽離子通道，負(fù)責(zé)感受細(xì)胞膜受到的機械力刺激如剪應(yīng)力、牽張力，介導(dǎo)多種細(xì)胞的陽離子電流和Ca2+信號，如內(nèi)皮細(xì)胞、紅細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞，將機械刺激轉(zhuǎn)化為電信號或化學(xué)信號[1]。Piezo1參與心臟、血管、淋巴系統(tǒng)的生理和病理生理，包括淋巴管發(fā)育、血管張力、動脈重構(gòu)和心臟結(jié)構(gòu)發(fā)育等。在此，我們對Piezol在心臟、血管、淋巴系統(tǒng)中的作用進(jìn)行綜述如下。

1 Piezo1結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)

Piezo1、Piezo2離子通道是Piezo通道家族的兩種亞型，由Ardem Patapoutian團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)于小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中，二者均表達(dá)于細(xì)胞膜上，分別由PIEZO1基因(family with sequence similarity 38A，F(xiàn)am38A)、PIEZO2基因(family with sequence similarity 38B，F(xiàn)am38B)編碼，47%的PIEZO2基因序列與PIEZO1基因相同[2]。人PIEZO1基因、PIEZO2基因位于16號染色體的16q24.3區(qū)和18號染色體的18p11.22-p11.21區(qū)[3]。2015年，Ge等[4]首次解析了小鼠Piezo1蛋白結(jié)構(gòu)，人Piezo1蛋白與小鼠的高度同源。人Piezo1蛋白是多重跨膜蛋白，由2 521個氨基酸組成，質(zhì)量約300 KDa，有38個跨膜α-螺旋，包括外側(cè)9組重復(fù)的四個螺旋，以及構(gòu)成中心孔的兩個螺旋[5](圖1)。三個Piezo1蛋白組成一個離子通道，質(zhì)量約1 MDa。Piezo1離子通道形似有三個旋臂的風(fēng)扇，中間形成向內(nèi)凹陷的中心孔，孔上方有一個細(xì)胞外C末端結(jié)構(gòu)域。旋臂呈弧形彎曲，其外部區(qū)域高于中心孔區(qū)域，形成倒置的鐘形凹陷，細(xì)胞膜受到機械力刺激后凹陷展平[6]，中心孔增大，使離子通過。人Piezo1離子通道允許通過的離子包括一價離子(如堿離子、K+、Na+、Cs+)、二價離子(Ba2+、Ca2+、Mg2+、Mn2+)以及有機陽離子(四甲基銨、四乙基銨)[3]。機械敏感性是Piezo1離子通道的固有特性，不需要其他蛋白質(zhì)或第二信使參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[7]。

目前，研究表明Piezo1是多種生理過程不可或缺的部分，參與血管發(fā)育與功能、紅細(xì)胞變形、內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、軸突生長、尿滲透壓調(diào)節(jié)等[3]。Piezo1通道結(jié)構(gòu)與功能異?？蓪?dǎo)致多種病理發(fā)生， 如淋巴水腫，主動脈瓣二葉瓣、胚胎血管重塑缺陷等。

Piezo1感受機械力刺激后開放引起Ca2+內(nèi)流，調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖、內(nèi)皮屏障完整性、心肌細(xì)胞肥大、阻力動脈重構(gòu)圖1 機械敏感性離子通道Piezo1的結(jié)構(gòu)和功能

2 Piezo1與心臟疾病

2.1 心房顫動

心房顫動(atrial fibrillation， AF)是老齡化群體中發(fā)病率逐漸上升的一種室上性心律失常，重要表現(xiàn)之一是持續(xù)性心房擴張。隨著AF病程延長，心房組織會發(fā)生明顯的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心房肌細(xì)胞電重構(gòu)的特點是動作電位及有效折返期縮短，并對心率變化的適應(yīng)性減弱。心肌纖維化是AF相關(guān)性結(jié)構(gòu)重構(gòu)的顯著特征之一，由心肌成纖維細(xì)胞過度增殖引起，亦可導(dǎo)致心肌電位傳導(dǎo)減慢。由于牽拉刺激增強了對AF誘導(dǎo)的敏感性，機械過載可能促進(jìn)AF的發(fā)生與維持。此外，快速牽拉心房組織會誘發(fā)局部動作電位、舒張期去極化電位變化，引起額外的收縮。在這種“機械-電反饋”過程中，心房細(xì)胞通過牽拉激活的離子通道(stretch activated channel，SAC)感知機械刺激并轉(zhuǎn)化為電生理相關(guān)信號[8]。SAC也在人心房成纖維細(xì)胞中發(fā)揮作用，為了明晰AF時的SAC的具體功能，成纖維細(xì)胞與直接感受機械力的離子通道Piezo1則成為了代表性研究對象。

抑制大電導(dǎo)鈣激活鉀通道BKca電流可減輕成纖維細(xì)胞增殖程度[9]。Jakob等[8]研究發(fā)現(xiàn)正常人和持續(xù)性AF患者的心房成纖維細(xì)胞均可表達(dá)Piezo1和BKca離子通道。對正常成纖維細(xì)胞胞膜施加瞬時牽拉刺激可使Piezo1通道激活，在牽拉刺激消失后極短的時間內(nèi)，即可記錄到BKca通道的電流，但移除細(xì)胞外Ca2+或降低Piezo1活性均可引起B(yǎng)Kca通道活性減低，進(jìn)一步研究表明細(xì)胞膜受牽拉刺激后激活Piezo1通道，引起Ca2+內(nèi)流并濃聚在BKca通道附近，激活BKca通道。與正常人相比，持續(xù)性AF患者心房成纖維細(xì)胞中的Piezo1活性和mRNA表達(dá)水平均增高，BKCa的表達(dá)水平雖無明顯差異，但通道活性卻下降。表明AF患者成纖維細(xì)胞上Piezo1調(diào)節(jié)BKca通道活性的方式與正常人不同(表1)。

表1 Piezo1在循環(huán)系統(tǒng)疾病中的作用

2.2 心臟瓣膜發(fā)育與異常

心臟是胚胎發(fā)育過程中最先形成并發(fā)揮功能的器官，心臟瓣膜發(fā)育異常會導(dǎo)致不同程度的先天性心臟病。心臟流出道結(jié)構(gòu)迅速發(fā)育并重構(gòu)、形成包括主動脈瓣在內(nèi)的各種心血管結(jié)構(gòu)。遺傳調(diào)節(jié)是影響瓣膜發(fā)育的重要機制，環(huán)境因素也參與心臟瓣膜發(fā)育的調(diào)節(jié)，如房室管中血流搏動產(chǎn)生的機械刺激。心臟細(xì)胞通過機械敏感離子通道感受機械刺激，并轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號，觸發(fā)下游反應(yīng)。目前已經(jīng)明確機械敏感離子通道TRPV4和TRPP2協(xié)同促進(jìn)房室管中Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子2(Krüppel-like family of transcription factors 2，klf2a)的表達(dá)，促使瓣膜形成。Piezo1通道能夠有效感知血流產(chǎn)生的剪應(yīng)力，由此推測Piezo1與流出道結(jié)構(gòu)發(fā)育、重構(gòu)相關(guān)。

盡管哺乳動物和斑馬魚心臟在生理方面存在差異，但流出道的早期發(fā)育高度一致。斑馬魚心臟是單心房、單心室結(jié)構(gòu)，含有三組瓣膜：流入道瓣膜、房室瓣、流出道瓣膜。其中流出道瓣膜形成與內(nèi)皮細(xì)胞折疊、內(nèi)皮細(xì)胞層周圍的平滑肌細(xì)胞形成有關(guān)。Piezo通道是內(nèi)皮細(xì)胞正確折疊的必要條件之一。Piezo1通道將機械力轉(zhuǎn)化為流出道瓣膜的細(xì)胞內(nèi)信號，通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞Klf2a表達(dá)、平滑肌細(xì)胞Yap1定位，以及平滑肌細(xì)胞特異性標(biāo)志物Elnb、Fn1表達(dá)，影響瓣膜發(fā)育及平滑肌細(xì)胞特征形成[10]。

Faucherre等[11]的研究也證實了Piezo1對斑馬魚心臟流出道及流出道瓣膜形成的必要性。研究人員在斑馬魚房室通道、流出道內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了PIEZO1同源物-PIEZO1b。PIEZO1b缺失會導(dǎo)致斑馬魚流出道瓣膜發(fā)育缺陷。PIEZO1b突變胚胎的左室流出道內(nèi)徑變窄，而給予外源性PIEZO1RNA可挽救該缺陷。此外，研究團(tuán)隊在49名孤立性主動脈瓣二葉瓣(bicuspid aortic valve，BAV)患者的基因序列中發(fā)現(xiàn)了3個損害Piezo1蛋白功能的PIEZO1基因突變體：p.Y2022H、p.K2502R和p.S217L。復(fù)現(xiàn)此類突變可引起斑馬魚流出道瓣膜長度/寬度比減低，使瓣膜發(fā)育異常。

Piezo1不僅與瓣膜先天發(fā)育有關(guān)，也與后天病變相關(guān)。主動脈瓣狹窄(aortic stenosis，AS)是一種日益增多的退行性、炎癥性病變。Baratchi等[12]研究表明AS介導(dǎo)增強單核細(xì)胞的炎癥標(biāo)志物表達(dá)水平、粘附能力及吞噬活性，促進(jìn)主動脈瓣炎癥進(jìn)展。經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)術(shù)后，AS患者主動脈瓣剪切力可顯著降低，單核細(xì)胞膜上的Piezo1含量下調(diào)，單核細(xì)胞的粘附能力也減低，提示Piezo1可能是一個潛在的治療靶點。

2.3 心臟肥大

心肌細(xì)胞肥大是心肌細(xì)胞對生理或病理性刺激的早期適應(yīng)性反應(yīng)，也是多種心血管疾病發(fā)病及死亡的獨立危險因子，長期持續(xù)刺激會誘導(dǎo)心臟發(fā)生不可逆的失代償性改變[13]。多種刺激可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，機械應(yīng)力過載是最重要的一個刺激因素。機械應(yīng)力誘導(dǎo)心臟肥大與細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)，Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡可激活并促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大相關(guān)因子轉(zhuǎn)錄[14]。瞬時受體電位通道(transient receptor potential channels，TRPC )、L型Ca2+通道(L-type calcium channel， LTCC)已被證明與病理性心臟肥大相關(guān)[15]。

鑒于Piezo1離子通道可敏銳地感知機械刺激并介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流，Zhang等[15]推測Piezo1離子通道參與機械負(fù)荷誘導(dǎo)心肌肥大的過程。研究發(fā)現(xiàn)，心臟壓力過負(fù)荷引起心肌細(xì)胞T小管和閏盤上Piezo1水平顯著升高。主動脈弓縮窄術(shù)后，與敲除PIEZO1基因的小鼠相比，未敲除基因的小鼠心臟體積明顯增大、左室壁明顯增厚，心肌纖維化程度、纖維化相關(guān)因子表達(dá)水平明顯增加。Piezo1離子通道感知主動脈弓縮窄導(dǎo)致的心肌細(xì)胞膜受力變化，不僅提高Piezo1表達(dá)水平，還通過Ca2+內(nèi)流激活鈣蛋白酶和鈣調(diào)磷酸酶，促進(jìn)肥大相關(guān)因子轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大。敲除Piezo1基因后，Ca2+內(nèi)流量減少，可延緩心臟肥大進(jìn)程。表明Piezo1通道在心肌肥大進(jìn)程中起重要作用(表1)。

2.4 心力衰竭

心力衰竭是多種心臟疾病發(fā)展的最終轉(zhuǎn)歸，預(yù)后不佳。心室重構(gòu)是心衰發(fā)展的基本機制，過度的心肌纖維化是其重要病理改變。心力衰竭時，B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)代償性增多，通過利尿利鈉、擴張血管、抑制膠原生成、抑制心肌纖維化等作用調(diào)節(jié)心室功能、壓力負(fù)荷以及心室重構(gòu)。心臟成纖維細(xì)胞受牽拉刺激后BNP的表達(dá)基因NPPB含量增加[16]，但其具體機制尚不清楚。Ploeg等[17]研究發(fā)現(xiàn)成年大鼠接受Piezo1激動劑Yoda1處理后，BNP表達(dá)量增加，細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)基因顯著上調(diào)；沉默PIEZO1基因后，即使對心臟成纖維細(xì)胞施加牽拉刺激，BNP表達(dá)水平仍會下降。BNP可能起局部自分泌因子或旁分泌因子的作用，調(diào)節(jié)心臟成纖維細(xì)胞的激活和心肌組織重構(gòu)。牽拉刺激還可引起心肌成纖維細(xì)胞Tgfb1、Tnc、Ctgf和Acta2基因表達(dá)，這些基因都與肌成纖維細(xì)胞分化和心臟重構(gòu)有關(guān)。激活Piezo1可刺激Tnc基因表達(dá)；沉默Piezo1可上調(diào)未受牽拉的細(xì)胞中Ctgf基因表達(dá)水平，以及受牽拉細(xì)胞中Tnc和Acta2基因表達(dá)水平。證實Piezo1介導(dǎo)牽拉刺激引起心臟成纖維細(xì)胞表達(dá)BNP以及其它重構(gòu)基因(表1)。

3 Piezo1與血管疾病

3.1 血管發(fā)育異常

哺乳動物胚胎的血管發(fā)育受血液流動產(chǎn)生的應(yīng)力影響。正常小鼠心臟在胚胎發(fā)育第8.5天后開始搏動，將血液泵入新生的內(nèi)皮網(wǎng)格，在第9.5天，剪切力驅(qū)動內(nèi)皮細(xì)胞重構(gòu)，成熟為大血管[18]。手術(shù)結(jié)扎小鼠胚胎的左弓形動脈阻止正常血液流動后，左弓形動脈會發(fā)生退化，而右側(cè)的動脈擴張。雖然在成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了可被牽張力和剪切力激活的離子通道，但胚胎發(fā)育過程中起作用的機械敏感性通道直到Ranade等[19]研究后才確定，該研究發(fā)現(xiàn)胚胎小鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)Piezo1通道。在PIEZO1gt/gt(PIEZO1基因捕獲)小鼠胚胎發(fā)育第9.5天，心率、血流均正常，背主動脈和心臟靜脈也正常出現(xiàn)，表明在胚胎初始階段，缺乏Piezo1不影響血管生成。但隨后胚胎迅速表現(xiàn)出生長緩慢的現(xiàn)象，在第10.5天出現(xiàn)心包積液，并且大部分胚胎死于中期階段，即第14.5天前，表明缺乏Piezo1引起小鼠胚胎中期血管重構(gòu)缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致死亡。此外，即使在剪切力作用下，缺乏Piezo1也可引起內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)力纖維和細(xì)胞定位缺陷，表明Piezo1固有的機械敏感性與調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)相關(guān)，突出了哺乳動物胚胎發(fā)育過程中Piezo1在血管發(fā)育中的必要作用(表1) 。

3.2 高血壓及其并發(fā)癥

慢性高血壓過程中，阻力動脈發(fā)生向心性重構(gòu)，其管壁不增厚，但平滑肌細(xì)胞分布發(fā)生改變。小動脈內(nèi)壓力增高時，管壁發(fā)生強直性收縮，即肌源性反應(yīng)，以保證血壓波動劇烈時血流量維持在恒定水平。研究認(rèn)為平滑肌細(xì)胞膜上的SACs開放是肌源性反應(yīng)的觸發(fā)機制。機械敏感性離子通道Piezo1在小動脈平滑肌細(xì)胞中高表達(dá)，Piezo1通道開放與肌源性反應(yīng)的相關(guān)性也就成為了研究的對象。

Retailleau等[20]選擇性敲除PIEZO1基因后，細(xì)胞不再表現(xiàn)牽張敏感通道的活性，表明Piezo1在動脈平滑肌細(xì)胞的機械力轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。細(xì)絲蛋白A(filamin A，F(xiàn)lnA)抑制Piezo1通道開放，高血壓狀態(tài)或FlnA缺失可使Piezo1通道開放量增多，引起小鼠尾動脈內(nèi)徑和動脈壁厚度增加。而敲除小鼠PIEZO1基因或長期使用轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(transglutaminase，TG)抑制劑胱胺后，即使FlnA仍缺失，增厚的動脈壁也可被逆轉(zhuǎn)變薄，由此推斷Piezo1可能參與平滑肌細(xì)胞中Ca2+依賴的TG活化。表明在高血壓或FlnA缺失情況下，平滑肌Piezo1在抵抗阻力動脈重構(gòu)的過程中起關(guān)鍵作用。

近半數(shù)心血管疾病患者也遭受了嚴(yán)重的高血壓并發(fā)癥，這些并發(fā)癥往往是血栓性的。高血壓狀態(tài)下，血栓形成前的最主要特征是血小板的異常激活[21]。血小板細(xì)胞通過感知血流動力異常，并內(nèi)化這些信號自我激活。離子通道，如Piezo1，是血小板激活過程中最快，最有效的效應(yīng)器之一，通過控制膜內(nèi)外的離子流動來調(diào)節(jié)血小板生理反應(yīng)。高血壓時，血小板細(xì)胞膜上Piezo1離子通道表達(dá)水平及活性均增高，改善了血小板對VCAM1和纖連蛋白的粘附，從而活化整合素。研究表明Piezo1通過PI3k/AKT信號通路，抑制血小板中線粒體的功能及細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血小板聚集；而抑制Piezo1通道活性可明顯減弱血小板的高反應(yīng)性，提高血小板中的線粒體功能及細(xì)胞凋亡，從而可有效地抑制動脈血栓形成，減小高血壓小鼠中風(fēng)后的梗死面積[22]。

3.3 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種多因素炎癥性疾病，可促進(jìn)多種心血管疾病發(fā)生與發(fā)展，如心肌梗死、缺血性心臟病和卒中。研究發(fā)現(xiàn)粥樣斑塊多見于彎曲動脈及分支動脈處，此處的湍流剪切力促進(jìn)AS的發(fā)生和發(fā)展。Shinge等[23]研究表明湍流狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞Piezo1感知血流剪切力，介導(dǎo)上調(diào)血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)有絲分裂原基因(如血小板衍生生長因子、內(nèi)皮素1和血管內(nèi)皮生長因子)表達(dá)，并下調(diào)VSMCs遷移抑制因子纖溶酶原激活物抑制劑1、細(xì)胞生長遷移抑制因子(如一氧化氮、轉(zhuǎn)化生長因子β)表達(dá)水平及功能，促使VSMC遷移到內(nèi)膜，產(chǎn)生膠原，促進(jìn)纖維帽和脂質(zhì)核心的形成。此外，Piezo1在炎癥細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞中表達(dá)并發(fā)揮作用[24]。Piezo1激活內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子、促進(jìn)細(xì)胞附著，激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞啟動促炎信號通路，表達(dá)不同的細(xì)胞因子和趨化因子[24]，促進(jìn)AS形成。而Piezo1缺失時，即使存在機械力刺激，巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞也不表達(dá)炎癥細(xì)胞因子、趨化因子以及轉(zhuǎn)錄因子和缺氧誘導(dǎo)因子。證明Piezo1的存在對動脈硬化形成是必要的(表1)。

3.4 血管內(nèi)皮屏障泄漏

肺泡上皮細(xì)胞和血管單層內(nèi)皮細(xì)胞組成毛細(xì)血管-肺泡屏障，肺內(nèi)液體的穩(wěn)態(tài)取決于內(nèi)皮屏障的完整性。內(nèi)皮粘附連接(adhere junctions，AJs)由與β-連環(huán)蛋白、α-連環(huán)蛋白和p120-連環(huán)蛋白相關(guān)的跨膜粘附蛋白VE-連環(huán)蛋白組成， 是蛋白質(zhì)和液體交換的主要細(xì)胞旁路，破壞AJs可使VE-連環(huán)蛋白的同型相互作用減少，從而增加內(nèi)皮的通透性。肺毛細(xì)血管壓力升高也可破壞內(nèi)皮屏障，導(dǎo)致富蛋白質(zhì)的血漿滲漏，引起肺水腫。研究表明[25]，Piezo1可感知由左房壓升高或主動脈縮窄引起的肺毛細(xì)血管壓力升高，通道開放使Ca2+內(nèi)流，活化Ca2+依賴性鈣調(diào)蛋白酶，降解粘連蛋白VE-鈣粘蛋白、β-連環(huán)蛋白和p120-連環(huán)蛋白，損壞AJs，增加肺血管通透性；而敲除內(nèi)皮細(xì)胞的PIEZO1基因或抑制鈣蛋白酶均可保護(hù)粘連蛋白及內(nèi)皮粘附連接免于破壞，并且消除內(nèi)皮屏障泄漏和肺水腫現(xiàn)象(表1)。

4 Piezo1與淋巴疾病

4.1 淋巴管瓣膜發(fā)育

淋巴系統(tǒng)控制組織液平衡、免疫細(xì)胞運輸和脂質(zhì)吸收。淋巴管瓣膜開放與關(guān)閉確保了淋巴液單向流動，瓣膜功能異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸形可明顯損害液體引流、免疫反應(yīng)以及腸道對脂質(zhì)的吸收。類似于血液流動可通過Piezo1控制血管及瓣膜發(fā)育，淋巴液流動也可通過Piezo1控制淋巴管瓣膜發(fā)育。Choi等[26]發(fā)現(xiàn)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中的Piezo1可感知振蕩剪切應(yīng)力(oscillatory shear stress，OSS)，并將信號整合到控制淋巴管瓣膜發(fā)育、維護(hù)瓣膜的基因程序中，敲除Piezo1基因可有效地抑制這一過程。使用Yoda1激活 Piezo1不僅可加速淋巴瓣膜的形成，也可觸發(fā)體外培養(yǎng)的LEC中一些淋巴瓣膜基因的上調(diào)。無OSS作用時，異位過表達(dá)Piezo1可上調(diào)淋巴管瓣膜基因表達(dá)水平。使用泛內(nèi)皮Cre驅(qū)動器 (Cdh5[PAC]-CreERT2) 或淋巴特異性Cre驅(qū)動器 (Prox1-CreERT2) 在特定時間敲除PIEZO1均可抑制新生小鼠淋巴瓣膜形成。此外，敲除成年小鼠淋巴管中的PIEZO1可導(dǎo)致大量淋巴管瓣膜退化。證明Piezo1是控制淋巴瓣膜發(fā)育和維護(hù)瓣膜的重要因子(表1)。

4.2 全身性淋巴發(fā)育不良

全身性淋巴發(fā)育不良是由淋巴引流異常引起的罕見病，特征性表現(xiàn)為均勻且廣泛擴散的淋巴水腫、淋巴管擴張、乳糜胸、積液。目前發(fā)現(xiàn)四種基因變異，PIEZO1基因功能缺失性變異[27]是其中一種。變異的基因即能以復(fù)合雜合子形式存在，也能以純合子形式存在；該變異即可引起胎兒死亡，也可導(dǎo)致新生兒死亡[26]。新生兒期幸存下來的個體水腫可完全消退，但可在兒童期復(fù)發(fā)。與功能獲得性變異相比，PIEZO1功能缺失性變異引起的胎兒淋巴水腫在出生后并發(fā)癥更少。Datkhaeva等[28]還觀察到攜帶相同PIEZO1基因變異的兄弟姐妹間表現(xiàn)出不同的嚴(yán)重程度，表明個體間存在不同的遺傳修飾或受到了環(huán)境的影響。

5 總結(jié)與展望

Piezo1的發(fā)現(xiàn)使對力感受器的研究實現(xiàn)了從零到一的突破。盡管已經(jīng)有許多研究探索了它在循環(huán)系統(tǒng)中的作用及重要性，但對于實現(xiàn)從一到一百的完全理解仍然只是冰山一角。雖然目前有一些研究表明Piezo1與循環(huán)系統(tǒng)疾病相關(guān)，但其在具體疾病中的作用階段、信號通路、分子機制尚未完全明確。此外，Piezo1在細(xì)胞與組織中廣泛表達(dá)并不代表其功能具有對應(yīng)的普遍重要性，目前所認(rèn)識到的作用，是不是真正引起相關(guān)疾病的關(guān)鍵作用也需要進(jìn)一步深入研究。

利益沖突：無