董巍 劉紅彬 籍振國

眾多證據(jù)證實(shí)，在ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者中，梗死相關(guān)動脈(infarction related artery，IRA)血栓負(fù)荷是心臟不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子，并且與經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)期間血管造影再灌注失敗、遠(yuǎn)端栓塞、支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險增加有關(guān)[1-3]。血栓負(fù)荷的早期識別和適當(dāng)治療可能有助于STEMI的臨床管理。炎癥在斑塊不穩(wěn)定的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[4]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是一種新型的血管特異性炎性細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，通過水解氧化磷脂產(chǎn)生促炎產(chǎn)物，進(jìn)而參與內(nèi)皮功能障礙、斑塊炎癥及壞死核心的形成、斑塊易損破裂等進(jìn)程[5-6]。然而，目前關(guān)于血清Lp-PLA2與STEMI患者血栓負(fù)荷之間關(guān)系尚缺乏足夠的臨床證據(jù)。在本研究中，我們連續(xù)招募了227例接受急診直接PCI(primary PCI，pPCI)的STEMI患者，并對這些患者的基線特征、血清Lp-PLA2水平、冠狀動脈造影結(jié)果和住院死亡率進(jìn)行分析，旨在確定Lp-PLA2是否可作為高血栓負(fù)荷(high thrombus burden，HTB)的獨(dú)立預(yù)測因子。

1 對象和方法

1.1 研究對象

前瞻性研究，連續(xù)納入2019年1月至2021年6月在石家莊市第三醫(yī)院接受pPCI的227例STEMI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：典型的胸痛持續(xù)時間≥30 min，心電圖至少兩個相鄰導(dǎo)聯(lián)的J點(diǎn)處出現(xiàn)新的ST抬高[男性≥2.0 mm(男性40歲≥2.5 mm)或女性≥1.5 mm(V2～V3或其他導(dǎo)聯(lián)≥1 mm)]或新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受溶栓治療、入院時出現(xiàn)心原性休克、從癥狀出現(xiàn)到球囊擴(kuò)張時間≥12 h、既往合并心肌病、心臟瓣膜病(≥中度)、先天性心臟病、存在嚴(yán)重腎功能不全(估算的腎小球?yàn)V過率<60 ml·min-1·1.73 m-2)、惡性腫瘤、發(fā)熱性疾病、肝硬化和近期感染史、最近3個月有輸血和(或)手術(shù)或外傷史。同時，同期納入并采集了100名體檢志愿者的血清樣本作為對照組，與STEMI患者年齡、性別構(gòu)成相匹配，且各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均正常。本研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》(2013年修訂)進(jìn)行，并獲我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 冠狀動脈造影檢查

患者在介入手術(shù)前給予300 mg阿司匹林、180 mg替格瑞洛或600 mg氯吡格雷、100 IU/kg肝素。冠狀動脈造影結(jié)果由2名不知情的經(jīng)驗(yàn)豐富的介入心臟病專家進(jìn)行事后評估，并進(jìn)行心肌梗死溶栓試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction trial，TIMI)血栓分級[8]，包括0級：無血栓；1級：疑似血栓，血管造影特征提示有血栓，但不能確診斷(即造影密度降低、模糊、病變輪廓不規(guī)則或完全閉塞部位有平滑凸起的半月板)；2級：有明確血栓，最大尺寸≤0.5血管直徑；3級：有明確的血栓，最大線性尺寸0.6～1.9倍血管直徑；4級：有明確血栓，最大尺寸≥2倍血管直徑；5級：完全閉塞，血栓大小無法評估。在出現(xiàn)IRA閉塞(5級)的患者中，根據(jù)導(dǎo)絲通過或小球囊(直徑1.5 mm)擴(kuò)張恢復(fù)血流后重新分類血栓，將重分類為4～5級的患者定義為HTB，將0～3級的患者定義為小血栓負(fù)荷(small thrombus burden，STB)[9]。根據(jù)TIMI血栓分級，將患者分為STB組(0～3級，150例)和HTB組(4～5級，77例)。在基線和PCI術(shù)后對TIMI血流分級和直徑狹窄百分比進(jìn)行常規(guī)評估。病變血管數(shù)以左主干、左前降支、左回旋支或右冠狀動脈狹窄程度≥50%的冠狀動脈支數(shù)進(jìn)行計(jì)算。

1.3 血清Lp-PLA2水平檢測

分別于pPCI術(shù)前、術(shù)后24 h和72 h時，采集靜脈血液樣本(3 ml)，采用NORMAN 2散射分析儀和免疫比濁法測定血清Lp-PLA2水平。Lp-PLA2檢測盒購自南京Norman生物技術(shù)有限公司，按照試劑盒說明書及相關(guān)常規(guī)進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的基線特征分析

227例STEMI患者，按TIMI血栓負(fù)荷分級，77例(33.9%)為HTB組，150例(66.1%)為STB組。2組的性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、高血壓、血脂異常、陳舊心肌梗死比例等的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，但是HTB組患者的既往PCI史比例(16.9%比7.3%)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(11.4×109/L比10.7×109/L)、肌鈣蛋白I(0.71 ng/ml比0.56 ng/ml)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平(3.41 mg/dl比3.03 mg/dl)均顯著高于STB組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。

2.2 患者血管造影和手術(shù)特征分析

在HTB組，PCI術(shù)前TIMI血流3級率較低，TIMI分級均為4～5級，抽吸取栓率更高(均為P<0.001)，而STB組和HTB組術(shù)后TIMI血流3級率相似(P>0.05)，但是HTB組PCI后TIMI分級仍然高于STB組(P<0.001)。罪犯血管中，HTB組為右冠狀動脈的比例更高(P=0.002)(表1)。

2.3 患者血清Lp-PLA2水平變化

與對照組相比，STEMI患者術(shù)前血清Lp-PLA2基線水平顯著升高(P<0.001，圖1A)。對于STEMI患者，PCI術(shù)后24 h內(nèi)血清Lp-PLA2水平較術(shù)前基線值有升高趨勢(P<0.05)，而術(shù)后72 h時又逐漸降低，與術(shù)前基線值相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，圖1B)。

2.4 血清Lp-PLA2與冠狀動脈內(nèi)血栓負(fù)荷的關(guān)系

HTB患者PCI術(shù)前血清Lp-PLA2水平基線值高于STB患者[454.3 ng/ml(323.4，751.6)ng/ml比279.3 ng/ml(162.8，418.9)ng/ml，Z=-6.639，P<0.001](圖2A)。經(jīng)ROC曲線分析，血清Lp-PLA2預(yù)測HTB顯示較高的準(zhǔn)確性(AUC=0.769，95%CI：0.707～0.832，P<0.001)(圖2B)。血清Lp-PLA2的最佳臨界值為279.3 ng/ml，敏感度和特異度分別為84.4%和58.7%。根據(jù)血清Lp-PLA2的四分位數(shù)進(jìn)行分層，發(fā)現(xiàn)HTB的發(fā)生率隨著血清Lp-PLA2水平的增加而明顯升高(P<0.001)：HTB的發(fā)生率，在Q4時(>478.3 ng/ml)為58.2%。按血清Lp-PLA2臨界值(279.3ng/ml)分為兩組，126例(55.5%)患者血清Lp-PLA2≥279.3 ng/ml，101例(44.5%)患者血清Lp-PLA2<279.3 ng/ml。血清Lp-PLA2≥279.3 ng/ml患者中的HTB發(fā)生率明顯更高(50.8%比12.9%，OR=4.575，95%CI：2.518～8.313，P<0.001)。

表1 患者的冠狀動脈造影特征和手術(shù)特征比較

A：對照組和STEMI組血清Lp-PLA2基線水平比較；B：STEMI組血清Lp-PLA2水平變化趨勢圖1 血清Lp-PLA2水平變化

A：STB組和HTB組患者的血清Lp-PLA2水平；B：血清Lp-PLA2預(yù)測HTB發(fā)生率的ROC曲線圖2 患者血清Lp-PLA2水平與HTB的關(guān)系

2.5 Logistic回歸分析

單變量logistic回歸分析顯示，血清Lp-PLA2與HTB的存在顯著相關(guān)(未經(jīng)調(diào)整的OR=4.575，95%CI：2.518～8.313，P<0.001)。經(jīng)多變量模型校正白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌鈣蛋白I、LDL-C、既往PCI史、RCA病變后，血清Lp-PLA2仍然是HTB的獨(dú)立預(yù)測因子(OR=4.857，95%CI：2.304～10.236，P<0.001)。

2.6 血清Lp-PLA2水平與冠狀動脈造影結(jié)果和院內(nèi)死亡率的關(guān)系

血清Lp-PLA2水平與血管病變數(shù)(β=0.047，95%CI：-0.069～0.162，P=0.380)、IRA支架數(shù)(β=0.103，95%CI：0.007～0.202，P=0.055)、支架總面積(β=0.088，95%CI：-0.011～0.181，P=0.100)、住院死亡率(β=0.093，95%CI：0.029～0.152，P=0.082)的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清Lp-PLA2水平與PCI術(shù)前TIMI血流分級(β=-0.687，95%CI：-0.731～0.639，P<0.001)、PCI術(shù)后血管造影血栓分級(β=0.407，95%CI：0.335～0.483，P<0.001)呈顯著相關(guān)性。

3 討論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)：(1)在行PCI術(shù)的STEMI患者中，根據(jù)血管造影特征評估TIMI血栓分級，近1/3患者的IRA會出現(xiàn)HTB。此外，HTB患者血清Lp-PLA2水平明顯高于STB患者；(2)ROC分析顯示血清Lp-PLA2可能是區(qū)分STEMI患者HTB和STB較好的指標(biāo)之一；(3)調(diào)整基線臨床混雜因素后，血清Lp-PLA2水平升高仍然是HTB的獨(dú)立預(yù)測因子。

血運(yùn)重建策略，如PCI，其目的在于恢復(fù)心外膜血流，盡早實(shí)現(xiàn)微血流再灌注，并最大限度地挽救心肌[10]。然而，在STEMI患者行PCI時，冠狀動脈內(nèi)血栓負(fù)荷與心肌再灌注受損、遠(yuǎn)端栓塞和支架血栓形成均獨(dú)立相關(guān)[1，3，11]。合并HTB的STEMI患者發(fā)生不良心臟事件風(fēng)險也增加[1-2]。在ACUITY(急性導(dǎo)管插入和緊急干預(yù)分流策略)試驗(yàn)中，Goto等[12]發(fā)現(xiàn)術(shù)前血栓形成的獨(dú)立預(yù)測因子包括基線參考直徑、危險評分、吸煙和RCA的病變。與此結(jié)果一致，本研究結(jié)果顯示，STEMI患者中HTB更多見于罪犯血管為RCA。

最近，Wei等[13]提出STEMI患者炎癥因子Lp-PLA2明顯增高，可作為急性心肌梗死診斷和評價的有效生物標(biāo)志物。Lp-PLA2是一類與動脈粥樣硬化發(fā)病有關(guān)的磷脂酶，可催化脂蛋白的水解，從而產(chǎn)生強(qiáng)效的脂肪介質(zhì)。從病理學(xué)機(jī)制分析，Lp-PLA2通過將LDL-C降解為2種潛在的促動脈粥樣硬化前體和血栓前體物質(zhì)，即氧化脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿，促使LDL-C滯留在冠狀動脈的內(nèi)膜中，增加巨噬細(xì)胞的吸收并促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成[5]，從而增強(qiáng)炎癥和過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、泡沫細(xì)胞形成、壞死核心擴(kuò)張和纖維帽變薄。隨著斑塊環(huán)境中積累越來越多的炎癥細(xì)胞和Lp-PLA2等[14]，導(dǎo)致晚期斑塊不穩(wěn)定性增加。因此，我們推測血清Lp-PLA2水平升高可能促進(jìn)冠狀動脈狹窄進(jìn)展和動脈粥樣硬化斑塊破裂。我們的結(jié)果也表明，與STB患者相比，HTB患者在PCI術(shù)前的血清Lp-PLA2水平顯著升高，故Lp-PLA2可能是STEMI患者發(fā)生HTB的獨(dú)立預(yù)測因子。此外，在我們的研究中，PCI術(shù)后24 h血清Lp-PLA2水平明顯高于PCI術(shù)前。這與支架置入過程中斑塊破裂的損傷程度有關(guān)，其確切原因有待進(jìn)一步研究。但是在PCI術(shù)后72 h時，STEMI患者血清Lp-PLA2水平逐漸降低，說明Lp-PLA2屬于一種炎癥急性蛋白，因此術(shù)后血清Lp-PLA2可能會受到侵入式手術(shù)操作引起的炎癥影響[5，15]，因此研究PCI術(shù)前血清Lp-PLA2基線水平與HTB的關(guān)系可能更有意義。

本研究也有一些局限性。為單中心的觀察性研究，樣本量有限，無法確定血清Lp-PLA2和冠狀動脈內(nèi)血栓負(fù)荷間的因果關(guān)系。其次，盡管在多變量模型中調(diào)整了主要的臨床混雜因素，但在我們的研究中可能存在未被測量的殘余混雜因素，而這些因素可能影響血栓負(fù)荷。從我們的研究結(jié)果得出的結(jié)論不能外推到被排除的STEMI患者。

綜上，血清Lp-PLA2水平升高與STEMI患者的HTB發(fā)生風(fēng)險明顯相關(guān)，PCI術(shù)前血清Lp-PLA2基線水平是預(yù)測患者發(fā)生HTB的重要生物標(biāo)志物。這有助于改善STEMI患者的風(fēng)險分層和管理，但確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

利益沖突：無