蔣德旗，莫娟鳳，賓水連，陀銀婷，李子強，李欣怡，梁瑞蘭,

（1.玉林師范學院生物與制藥學院，廣西玉林 537000；2.玉林師范學院地產藥用資源開發(fā)與生物工程技術中心，廣西玉林 537000；3.廣西農產資源化學與生物技術重點實驗室，廣西玉林 537000）

芝麻素是我國重要油料作物芝麻中的一種木脂素類活性成分，是芝麻中含量最多的脂溶性木脂素，在芝麻籽中質量分數(shù)為0.1%～0.5%。研究表明，芝麻素具有抗氧化、抗衰老、抗炎、降血脂和抗高血壓等生理功能，可作為膳食補充劑或保健品添加劑應用[1-3]。阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）和腦血管病等神經系統(tǒng)疾病已成為影響人類健康的主要疾病之一。神經疾病病因復雜，預后差，缺乏有效的治療措施，開發(fā)天然產物活性成分對于神經系統(tǒng)疾病的治療將具有重要的價值?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，芝麻素可通過抗氧化應激、抗炎癥反應、抗興奮性毒性和抑制細胞凋亡等多種機制對神經細胞發(fā)揮保護作用，芝麻素還具有抗焦慮和抗抑郁的特性，并可改善大腦認知功能和抵抗腦損傷[4-6]。本文對國內外有關芝麻素神經保護作用的文獻進行綜述，以期為芝麻素相關食品保健品的進一步開發(fā)利用提供參考依據(jù)。

1 抑制神經退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展

1.1 抗AD 損傷作用

AD 是最常見的原發(fā)性神經退行性疾病。臨床表現(xiàn)為不可逆的認知功能障礙、老年斑、漸進性記憶衰退等，其病因不明、發(fā)病機制復雜，一般包括氧化應激，β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、炎癥級聯(lián)反應、興奮性神經毒性和膽堿能神經損傷等因素[7-8]。

1.1.1 抑制氧化應激損傷和凋亡發(fā)生 氧化應激被認為是多種神經退行性疾病中神經細胞死亡的介質。生理過程中自由基和抗氧化防御系統(tǒng)的不平衡會導致蛋白質/DNA 損傷、炎癥和細胞凋亡，從而導致AD、PD 發(fā)生。RUANKHAM 等[5]研究指出，芝麻素可通過激活SIRT1-SIRT3-FOXO3a 表達、上調抗凋亡蛋白Bcl-2 和抑制促凋亡蛋白Bax 表達，抵抗外源性過氧化氫誘導的神經細胞凋亡和氧化應激損傷。李金花等[6]研究指出，芝麻素可能通過提高神經元抗氧化能力、抑制神經元凋亡而提高AD 模型小鼠的學習記憶能力，作用機制與超氧化物歧化酶（SOD）活性升高、活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平降低、Bcl-2 蛋白表達增多、Bax 和caspase-3 蛋白表達減少等相關。

1.1.2 減少Aβ聚集及其誘導的神經毒性 馬少博等[9]對6 月齡APP/PS1 轉基因小鼠進行膳食補充芝麻素（質量分數(shù)0.05%）干預3 個月，可有效改善AD小鼠的認知功能，減少腦內Aβ聚集和淀粉樣前體蛋白表達，增加突觸相關蛋白表達。芝麻素也可通過減少Aβ寡聚體形成來防止Aβ轉基因秀麗隱桿線蟲模型的Aβ毒性，減輕Aβ誘導的麻痹和趨化行為缺陷[10]。HOU 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，芝麻素衍生物3-雙（3-甲氧基芐基）丁烷-1,4-二醇（BBD）保護PC12 神經細胞免受Aβ1-42誘導的細胞毒性，增加細胞活力和乙酰膽堿釋放，減少乳酸脫氫酶和鈣釋放；BBD 顯著降低Aβ誘導的JNK、ERK、p38 MAPK 通路和Bax 表達，結果表明BBD 對Aβ誘導的細胞毒性的神經保護作用與抗氧化和抗炎作用有關。另外，BBD 對腦缺血/缺氧模型也具有一定的神經保護作用[12]。

1.1.3 抵抗神經炎癥損害 神經炎癥也為神經退行性疾病發(fā)生的重要因素，神經炎癥會造成突觸功能障礙及誘導腦內神經元凋亡，對學習認知功能也會造成損害，抑制神經炎癥可達到緩解神經退行性疾病的目的。馬少博等[9]研究表明，芝麻素還可減少AD 轉基因小鼠腦內小膠質細胞標志物IBA-1 表達，抑制神經炎癥發(fā)生。

1.1.4 減輕興奮性神經毒性損傷 谷氨酸聚集以及谷氨酸受體的過度持續(xù)活化可導致潛在的興奮性神經毒性。選擇性激活含有NR2B 亞型的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體介導鈣離子大量內流，進而誘發(fā)神經毒性導致神經元凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，芝麻素對NMDA 所致原代培養(yǎng)小鼠皮層神經元凋亡具有一定的抵抗作用，機制可能與芝麻素抑制鈣超載、下調NMDA 受體亞型NR2B 蛋白表達和Bax/Bcl-2比率有關[13]。芝麻素還可能通過拮抗谷氨酸受體，有效減少谷氨酸釋放和鈣離子內流，減輕興奮性神經毒性損傷，從而改善AD 大鼠的學習記憶能力，使其逃避潛伏期明顯縮短，穿越平臺次數(shù)顯著增加[14]。

以上研究結果表明，芝麻素能通過減少Aβ聚集與形成，抑制氧化應激和神經炎癥損傷，減少神經細胞凋亡，減輕興奮性神經毒性，從而改善AD 動物模型的學習記憶能力，對AD 具有一定的治療作用。

1.2 延緩PD 發(fā)生

PD 是全球流行的第二大老年神經退行性疾病，其發(fā)生、發(fā)展與多巴胺水平降低、氧化應激、膠質細胞異?；罨?、α-突觸核蛋白表達增加等導致的多巴胺能神經元數(shù)量減少有關[15]。

1.2.1 促進多巴胺生成和酪氨酸羥化酶基因表達研究發(fā)現(xiàn)，芝麻素可改善1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）所致PD 小鼠模型的行為學功能，通過激活多巴胺神經元系統(tǒng)來防止習慣性學習記憶缺陷，提示芝麻素未來可作為輔助植物營養(yǎng)素用于治療PD 患者的運動和記憶障礙[16-17]。芝麻素可提高PC12細胞中酪氨酸羥化酶（TH）活性和上調TH基因表達，促進多巴胺生物合成，此作用由cAMP-PKA-CREB信號通路介導[18]。芝麻素可減少6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導的PC12 細胞死亡，促進神經細胞生存，機制與其促進ERK1/2-BadSer112 磷酸化及抑制p38MAPK-JNK1/2-caspase-3 信號系統(tǒng)相關；芝麻素還顯著增加6-OHDA 所致PD 大鼠模型TH 免疫陽性神經元的數(shù)量和黑質紋狀體中多巴胺、去甲腎上腺素、3,4-二羥基苯乙酸的水平[19]。

1.2.2 抑制膠質細胞活化和氧化應激損傷 大多數(shù)PD 患者與膠質細胞異常激活誘導的神經炎癥有關，BOURNIVAL 等研究發(fā)現(xiàn)，芝麻素通過減少誘導型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白表達以及線粒體超氧化物自由基來減少MPTP 誘導的小膠質細胞氧化應激，及抑制IL-6、IL-1β和TNF-α三種促炎因子的基因表達，最終減少膠質細胞活化誘導的神經元凋亡[20-21]。另有研究表明，芝麻素可減少細胞凋亡和星形膠質細胞增生、減弱氧化應激和下調α-突觸核蛋白表達，在PD 單側紋狀體6-OHDA 動物模型中發(fā)揮一定的保護作用，機制與其降低紋狀體MDA 和ROS 水平，提高SOD 活性，降低紋狀體caspase-3 活性相關[22]。此外，芝麻素灌胃給藥治療7 周對魚藤酮誘發(fā)的PD大鼠模型運動遲緩和僵住癥狀具有預防作用，并抑制TH 或神經膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子陽性神經元的丟失，提示芝麻素可用來預防PD 伴抑郁等黑質退化性神經疾病[23]。

以上研究結果表明，芝麻素在體內外模型中具有抑制PD 樣病理改變的發(fā)生，改善運動障礙，減少神經元凋亡，其神經保護作用機制與其促進多巴胺合成、抗氧化應激、抑制神經炎癥、減少α-突觸核蛋白表達及調控線粒體凋亡通路等有關。

2 在精神疾病中的改善作用

2.1 改善焦慮癥狀

2.1.1 增加多巴胺和去甲腎上腺素水平、減少谷氨酸受體表達 芝麻素預處理對小鼠慢性電休克應激引起的焦慮癥也具有一定的緩解作用，給藥組小鼠大腦中多巴胺、去甲腎上腺素和血清素水平的下降幅度相比對照組明顯較小[24]。另外，小鼠足底皮下注射完全弗氏佐劑致炎性疼痛，注射21 d 后產生焦慮樣行為并伴有杏仁核腦區(qū)γ-氨基丁酸受體表達的降低和谷氨酸受體表達的增加，芝麻素能夠減少小鼠慢性炎性痛誘發(fā)的焦慮樣行為可能是通過逆轉兩種受體表達異常，恢復興奮性和抑制性神經網絡平衡而發(fā)揮作用[25]。

2.1.2 調節(jié)腸道微生物菌群 腸道微生物菌群通過調節(jié)腸道屏障完整性和全身炎癥反應，在介導心理行為中發(fā)揮關鍵作用。WANG 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，芝麻素可顯著減輕長期多重非社會應激處理小鼠模型中的抑郁和焦慮樣行為，芝麻素對壓力引起的行為和心理障礙具有預防作用，這可能與其重塑微生物群菌群高度相關。以上結果提示，芝麻素可通過上調腦組織多巴胺和去甲腎上腺素水平，恢復興奮性和抑制性神經網絡平衡，重塑腸道微生物群菌群發(fā)揮抗焦慮作用。

2.2 抗抑郁作用

抑郁癥是一種與神經炎癥和認知喪失有關的情緒障礙，芝麻素作為食物成分也可能是一種潛在的抑郁癥治療候選藥物。ZHAO 等[27]研究指出，50 mg/kg/d芝麻素灌胃給藥6 周可抑制慢性不可預測輕度應激（CUMS）誘導的小鼠抑郁樣行為，防止應激引起的紋狀體和血清中5-羥色胺和去甲腎上腺素水平降低，防止壓力引起的記憶障礙和神經元損傷，并改善海馬突觸結構及上調神經營養(yǎng)因子的表達；此外，芝麻素還抑制應激小鼠海馬和皮層中小膠質細胞過度激活和iNOS/TNF-α/IL-1β等炎癥介質的表達，這些結果提示芝麻素可通過抑制神經炎癥明顯改善CUMS 引起的抑郁和記憶力減退，確定芝麻素在輕度應激誘導的抑郁小鼠模型中的潛在抗抑郁作用。結果證實，芝麻素主要通過上調5-羥色胺和去甲腎上腺素水平、抑制神經炎癥，產生抗抑郁效應。

3 抵抗多種腦損傷作用

3.1 減輕創(chuàng)傷性腦損傷

多項實驗研究結果已證實芝麻素對創(chuàng)傷性腦損傷的預防治療作用。芝麻素可減輕受控皮質撞擊損傷誘導的腦組織中緊密連接蛋白ZO-1 和occludin的丟失，還通過降低ERK、p-38 和caspase-3 的激活明顯減弱腦微血管內皮細胞中雙軸拉伸損傷誘導的氧化應激和早期細胞凋亡，芝麻素對創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型的血腦屏障完整性破壞具有一定的預防作用[28]。芝麻素保護神經母細胞瘤SH-SY5Y 細胞免受機械牽拉損傷引起的活性氧增加、膜電位下降和細胞凋亡，機制與減少MMP-9基因表達、降低Akt、p38 和JNK 的磷酸化水平有關，提示芝麻素是治療外傷性腦損傷的潛在治療劑[29]。

3.2 緩解實驗性腦出血損傷

Toll 樣受體2 在實驗性腦出血模型中被證明是炎癥性腦損傷的重要啟動因子。芝麻素可通過逆轉實驗性顱腦損傷引起的炎癥反應增強及Toll 樣受體2 表達增多，發(fā)揮創(chuàng)傷性腦炎癥損傷的抵抗作用[30]。OHNISHI 等[31]研究指出，腦出血損傷誘導小膠質細胞活化和MAPK 通路激活，導致神經元丟失，而芝麻素則可選擇性抑制腦出血大鼠模型中小膠質細胞iNOS 的蛋白表達、及p44/42 MAPK 磷酸化。芝麻素還可通過抑制腦出血后腦組織炎癥因子表達，減少緊密連接蛋白降解保護血腦屏障完整性，減輕腦水腫，進而緩解實驗性腦出血后繼發(fā)腦損傷[32]。

3.3 抵抗腦缺血損傷

腦缺血后，會生成大量自由基，使腦內脂質過氧化等作用增強，導致細胞膜及血腦屏障損害，引起和加重缺血腦組織水腫及梗死，因此自由基的毒性作用已成為腦缺血損害的關鍵病理環(huán)節(jié)之一。研究證實，芝麻素對局灶性腦缺血小鼠模型具有顯著的神經保護作用，機制包括抑制腦部炎癥、脂質過氧化和氧化應激損傷，減少自由基生成[33]。芝麻素可顯著減少局灶性腦缺血動物模型的腦梗死面積，使脂多糖刺激的大鼠原代小膠質細胞中一氧化氮的過量產生明顯減少，對腦缺血發(fā)揮有效的神經保護作用[34]。

4 抑制糖尿病相關神經損傷

研究發(fā)現(xiàn)，鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠模型焦慮/抑郁樣行為增加，運動/探索活動減少，學習記憶能力減弱，這些糖尿病相關行為缺陷并伴隨大腦皮層和海馬的神經炎癥、神經營養(yǎng)缺乏和神經元丟失，用芝麻素干預8 周可改善上述行為、生化和組織學缺陷，芝麻素能改善糖尿病相關行為缺陷，可能至少部分歸因于其降低血糖水平、抑制神經炎癥和促進神經營養(yǎng)因子表達[35]。高糖經二脂酸甘油進而生成蛋白激酶C 途徑使ROS 增多，或者經氧化磷酸化作用導致過氧化氫、超氧陰離子增多，體內抗氧化作用減弱，誘發(fā)神經組織毒性反應。芝麻素可以保護神經元PC12 細胞免受高糖誘導的凋亡、降低ROS 水平，作用機制與其降低Bax/Bcl-2 比率、減少DNA片段化及凋亡誘導因子核易位等相關[36]。芝麻素對高糖誘導SY5Y 細胞損傷具有保護作用，機制可能與其抗氧化及抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性有關[37]。朱俊艷等研究指出，25 mmol/L 高糖誘導PC12 細胞中Aβ和β位淀粉樣前體蛋白裂解酶-1（BACE-1）表達增多，芝麻素則呈濃度依賴性降低高糖條件下升高的Aβ水平和BACE-1 表達，從而減少β淀粉樣物質生成[38]。

糖基化代謝終產物通過活化信號傳導通路使內皮細胞產生腫瘤壞死因子、轉移生長因子，導致血管基底膜變厚、神經內膜血流減少，造成神經細胞缺血、缺氧性改變，最終導致神經細胞凋亡[39]。晚期糖基化終末產物還可誘導神經炎癥導致糖尿病腦損傷。UDOMRUK 等[40]研究指出，芝麻素通過抑制NF-κB、p38 和JNK 通路的磷酸化，在晚期糖基化終末產物誘導的小膠質細胞過度活化反應中發(fā)揮抗炎作用，芝麻素可能是2 型糖尿病相關進展性神經損傷中基于神經炎癥機制的潛在候選藥物。以上研究結果表明，芝麻素可降低血糖水平、減輕神經炎癥和活性氧損傷、及促進神經營養(yǎng)因子表達，進而抵抗糖尿病誘導的相關行為缺陷與神經損傷。

5 在神經系統(tǒng)其它損傷中的保護作用

長期高血壓可導致腦部出現(xiàn)氧化應激，造成腦血管、海馬、紋狀體等部位發(fā)生損傷。盧毅寧等[41]研究表明，芝麻素具有改善自發(fā)性高血壓大鼠海馬損傷的作用，其機制與抑制海馬神經元iNOS 及NADPH氧化酶亞單位p22phox、p47phox 所介導的氧化應激損傷有關。紅藻氨酸誘導的癲癇持續(xù)狀態(tài)與自由基釋放有關。HSIEH 等[42]證實，芝麻素可以劑量依賴性方式通過抗炎和部分抗氧化機制保護紅藻氨酸誘導的腦損傷，對癲癇發(fā)作具有一定的治療效果。芝麻素可激活成年果蠅腦內包括谷氨酸能、膽堿能及多巴胺能等多種神經元的轉錄因子Nrf2，從而緩解衰老氧化應激反應，預防氧化應激積累相關的神經變性[43]。芝麻素通過清除缺氧應激BV-2 細胞中的ROS 抑制MAPK/caspase-3 通路，保護小膠質細胞免受缺氧誘導的細胞死亡[44]。芝麻素還以劑量依賴性方式減少缺氧或過氧化氫應激下PC12 細胞的乳酸脫氫酶釋放和ROS 生成，減少神經細胞凋亡，作用機制也與MAPK/caspase-3 通路抑制有關[45]。

研究表明，芝麻素主要代謝物SC-1 通過激活Nrf2/ARE 抗氧化信號通路誘導血紅素加氧酶-1 表達來防止氧化應激誘導的神經元死亡，這表明其具有減弱氧化應激和改善氧化應激相關神經退行性疾病的潛力[46]。SC-1 還可能通過激活PC12 細胞中神經生長因子高親和力受體TrkA 下游的ERK1/2-MAPK信號通路促進神經元分化和突觸連接形成[47]。芝麻素可改善脊髓損傷大鼠下肢運動功能和脊髓組織水腫、抑制氧化應激和細胞凋亡，從而對脊髓神經損傷發(fā)揮保護作用，分子機制與其抑制Bax、caspase-3 表達，提高Bcl-2 蛋白表達有關[48]。另外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，對21 名輕度認知障礙患者聯(lián)合給予芝麻素/蝦青素干預12 周，發(fā)現(xiàn)患者快速準確理解并完成復雜任務的能力，相比安慰劑組獲得明顯提升[49]。

6 結論與展望

綜上所述，芝麻素已在AD、PD、抑郁、焦慮和多種腦損傷中顯示出一定的預防或治療前景。現(xiàn)有細胞實驗與動物實驗結果均表明，芝麻素可以阻斷或干擾神經系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中的多個過程，通過減輕炎癥、抑制氧化應激和細胞凋亡等途徑表現(xiàn)出神經保護效應，其作用分子機制主要概括為以下幾個方面：芝麻素可拮抗ROS 介導的細胞毒性、抑制JNK 和p38 MAPK 磷酸化、調控線粒體凋亡通路降低Bax/Bcl-2 比率和下調caspase-3 表達，抑制神經元凋亡；芝麻素通過抑制iNOS 表達和ROS 生成、增強SOD 活性，減輕氧化應激損傷；芝麻素通過NF-κB 信號轉導調節(jié)免疫功能、抑制膠質細胞過度活化、減少多種炎癥因子表達，抵抗神經炎癥損傷；芝麻素可拮抗谷氨酸受體、減少谷氨酸釋放和鈣離子內流，緩解興奮性神經毒性傷害。五、芝麻素可減少Aβ聚集與寡聚體形成，拮抗其神經毒性；還可抑制緊密連接蛋白丟失，保持血腦屏障完整性。

中藥是神經保護藥物及其先導化合物的來源，尋找小分子化合物能夠模擬神經保護因子的作用，從而激活機體內源性保護機制，促進神經元生存，對AD、PD 等神經退行性疾病的治療有重要意義[50]。我國是世界上生產芝麻最多的國家之一，芝麻素是一種主要存在于芝麻籽中的木脂素，現(xiàn)已被證明主要通過其抗氧化應激和抗炎特性對多種神經退行性疾病和腦損傷模型具有保護作用，是一種優(yōu)良的神經保護劑。但是，芝麻素作用于神經系統(tǒng)發(fā)揮其保護作用是否有專一靶點，目前尚不完全清楚；關于人體芝麻素的生物利用度和藥代動力學資料尚缺乏，值得深入探討。芝麻素本身在植物中含量較低，其生物合成途徑也有待深入研究。目前芝麻素對神經系統(tǒng)疾病保護作用的研究證據(jù)更多在于動物實驗和基礎研究階段，芝麻素單體應用于臨床神經疾病治療尚需要大量的臨床試驗數(shù)據(jù)支持?？紤]到芝麻素強大的抗氧化、抗炎、抑制細胞凋亡等生物活性和我國具有豐富的芝麻資源。因此，將芝麻素作為新穎的神經保護劑研發(fā)為藥品，或將其開發(fā)為保健品食品添加劑具有十分重要的意義。