范寶霞 高婭男 侯 遠(yuǎn) 李 娜 楊 平

濟(jì)南市第四人民醫(yī)院藥學(xué)部，山東濟(jì)南 250031

重組人白介素-11（rhIL-11）是通過(guò)基因重組技術(shù)生產(chǎn)的一種促血小板生成藥物，可直接刺激造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟，促進(jìn)血小板生成[1]。rhIL-11治療腫瘤化療所致血小板減少癥，可以減輕血小板減少的程度，加快血小板恢復(fù)時(shí)間，降低患者對(duì)血小板輸注的需求[2]。本研究報(bào)道一例在使用rhIL-11過(guò)程中出現(xiàn)心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）的病例，并分析其發(fā)生的危險(xiǎn)因素及監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，為臨床用藥安全提供參考。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者，男，67歲。因“乏力、咳嗽、咳痰、憋喘8天”于2021年5月13日入院?；颊? d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力、咳嗽、咳痰、憋喘，呈陣發(fā)性咳嗽，咳白色黏痰，不易咳出，無(wú)痰中帶血，無(wú)胸悶、胸痛；伴燒心、反酸，無(wú)惡心、嘔吐，伴頭暈，無(wú)頭痛，病情持續(xù)無(wú)緩解。血常規(guī)：白細(xì)胞0.84×109/L、紅細(xì)胞2.00×109/L、血紅蛋白74.00 g/L、血小板18.00×109/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.19×109/L、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值0.59×109/L、單核細(xì)胞絕對(duì)值0.06×109/L；C反應(yīng)蛋白58.49 mg/L；血沉132 mm/h。胸部CT：①符合支氣管并雙肺炎癥、肺氣腫CT表現(xiàn)；②雙肺結(jié)節(jié)灶。為進(jìn)一步治療，門診以“全血細(xì)胞減少”收入我院血液科?；颊呒韧w健，否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等病史，否認(rèn)藥物及食物過(guò)敏史。

查體：體溫36.3 ℃，脈搏82 次/min，呼吸20 次/ min，血壓114/75 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa)?；颊哓氀?，口腔黏膜見(jiàn)散在紫癜。雙肺呼吸音粗，可聞及散在干性啰音。心前區(qū)無(wú)異常隆起，心界無(wú)明顯擴(kuò)大，未捫及震顫，心率82 次/min，心律齊，心音低鈍，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音，無(wú)心包摩擦音。

1.2 治療

患者入院后行骨髓穿刺并完善相關(guān)細(xì)胞學(xué)、免疫學(xué)檢驗(yàn)、基因檢測(cè)后，診斷為急性髓系白血病。5月15日心電圖：竇性心律，左前分支阻滯，右心肌肥厚。生化檢驗(yàn)示肝腎功能正常。給予：氨甲環(huán)酸注射液1 g靜脈滴注，qd；注射用法莫替丁20 mg靜脈滴注，qd；復(fù)方氨基酸18AA-Ⅶ注射液200 ml靜脈滴注，qd；注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g靜脈滴注，q12h?；颊呖人?、咳痰較前好轉(zhuǎn)，憋喘減輕，仍感乏力。5月17日輸注去白細(xì)胞單采血小板1治療量。5月18日輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞2 U。5月19日實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果示：N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）274.00 pg/ml；降鈣素原0.22 ng/ml；白細(xì)胞 1.56×109/L、紅細(xì)胞 2.28×1012/L、血紅蛋白81.00 g/L、血小板31×109/L。給予重組人粒細(xì)胞刺激因子300 μg皮下注射?；颊?月20日血小板計(jì)數(shù)低至17×109/L，于5月21日開(kāi)始給予注射用rhIL-11（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：202010030LAE）1.5 mg皮下注射，qd。

1.3 不良反應(yīng)發(fā)生過(guò)程與處理措施

患者于5月22日上午9∶30皮下注射第2天rhIL-11，10：25患者訴心悸、胸悶，心電監(jiān)護(hù)示：快速心室率房顫，心率160～180 次/min，血壓93/63 mmHg，血氧飽和度97%。予以鹽酸胺碘酮注射液0.15 g轉(zhuǎn)復(fù)心律，重酒石酸去甲腎上腺素注射液2 mg升高血壓。治療10 min后，患者血壓回升；1 h后轉(zhuǎn)為竇性心律。臨床藥師查閱患者所有使用藥品說(shuō)明書，發(fā)現(xiàn)僅有rhIL-11有房顫相關(guān)不良反應(yīng)記載，建議停用該藥。醫(yī)師同意該觀點(diǎn)，之后給予患者輸注去白細(xì)胞單采血小板治療?；颊?3日18：30、24日19：00均有房顫發(fā)作，給予胺碘酮注射液治療后好轉(zhuǎn)。5月24日NT-proBNP檢測(cè)值為3269.00 pg/ml，較前顯著升高。復(fù)查CT：①雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能性大；②雙肺間質(zhì)性肺水腫；③肺氣腫；④雙側(cè)胸腔積液。為預(yù)防房顫再次發(fā)作，于25日開(kāi)始給予患者鹽酸胺碘酮片口服治療。5月26日NT-proBNP檢測(cè)值為967.00 pg/ml，明顯下降?；颊叻款澪丛侔l(fā)作，咳嗽減輕，無(wú)胸悶、憋喘，無(wú)心慌、胸痛，一般情況略有改善，家屬放棄進(jìn)一步治療，于5月28日出院。

2 討論

急性白血病是一種異質(zhì)性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其特點(diǎn)是骨髓、外周及其他受累組織未成熟細(xì)胞異?？寺⌒栽鲋场ＥR床表現(xiàn)為不同程度的貧血、出血、感染、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大和骨痛等。本例患者以“全血細(xì)胞減少”入院，完善相關(guān)檢驗(yàn)、檢查后診斷為急性髓系白血病?；颊?月20日血小板計(jì)數(shù)低至17×109/L。一般而言，外周血中血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L，即存在皮膚黏膜出血傾向的危險(xiǎn)性；低于20×109/L時(shí)，有皮膚黏膜自發(fā)性出血的高度危險(xiǎn)性；低于10×109/L時(shí)，則有皮膚黏膜出血的極高度危險(xiǎn)性[3]。患者病情危重，給予皮下注射rhIL-11治療。用藥2 d后，患者出現(xiàn)心悸、胸悶、血壓下降及快速心室率房顫，且NT-proBNP水平較前顯著升高。停藥并給予胺碘酮、去甲腎上腺素治療后患者癥狀改善，NT-proBNP水平回落。之后繼續(xù)給予胺碘酮口服治療，患者房顫未再發(fā)作。根據(jù)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，考慮患者房顫的發(fā)生很可能跟rhIL-11有關(guān)[4]。

rhIL-11常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、便秘、乏力、疼痛、寒戰(zhàn)、肌痛、骨痛、神經(jīng)緊張及脫發(fā)等。其心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)可表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速、血管擴(kuò)張、心悸、暈厥、房顫及房撲[5]。一項(xiàng)關(guān)于rhIL-11治療急性淋巴細(xì)胞白血病患者化療所致血小板減少癥的有效性和安全性的meta分析顯示，rhIL-11可以顯著減少血小板的輸注量，降低出血風(fēng)險(xiǎn)[6]。只有少數(shù)患者出現(xiàn)副作用，并且大多數(shù)是輕度到中度，在治療結(jié)束后1～2周可以緩解[7-8]。但也有研究表明，rhIL-11可以引起房性心律失常，且發(fā)生率隨著年齡的增加而增高，從40歲以后開(kāi)始出現(xiàn)，65歲后急劇增高[9]。本例患者67歲，入院時(shí)心電圖提示左前分支阻滯，右心肌肥厚，且存在中度貧血，均是導(dǎo)致其房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

B型利鈉肽（BNP）和NT-proBNP是目前最有價(jià)值的心力衰竭診斷生物標(biāo)志物，可用于多種類型心力衰竭（包括無(wú)癥狀性心力衰竭、慢性失代償性心力衰竭和急性失代償性心力衰竭）的診斷，對(duì)于不同人群發(fā)生房顫也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[10]。心肌細(xì)胞受到壓力或牽拉刺激后，首先產(chǎn)生含134個(gè)氨基酸的B型利鈉肽原前體（pre-proBNP），隨后經(jīng)蛋白酶分解切去N端26個(gè)氨基酸的信號(hào)肽變成含108個(gè)氨基酸的B型利鈉肽原（pro-BNP）。后者在內(nèi)切酶的作用下裂解為N端含有76個(gè)氨基酸的NT-proBNP和一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)含有32個(gè)氨基酸的BNP。正常人體中NT-proBNP和BNP主要分布于腦、心臟、肺等部位，以心臟的含量最高。一項(xiàng)關(guān)于rhIL-11與化療所致血小板減少癥患者BNP升高相關(guān)性的研究共納入了24例急性白血病患者（15例為急性髓系白血病、9例為急性淋巴細(xì)胞白血?。；颊呒韧鶡o(wú)心臟疾病史。當(dāng)患者血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L時(shí)，給予皮下注射rhIL-11治療。同時(shí)，在給藥前、藥物治療期間、停藥后多次測(cè)量患者血清BNP濃度。結(jié)果顯示，藥物治療期間患者血清BNP平均值（215.00 pg/ml）顯著高于治療前（21.85 pg/ml），并于停藥后降至 69.78 pg/ml。19例患者的BNP水平超過(guò)預(yù)測(cè)心力衰竭的臨界值（100 pg/ml）。9例患者出現(xiàn)水腫和體重增加。其中，4例患者出現(xiàn)急性左心衰，2例患者出現(xiàn)陣發(fā)性房顫。這些癥狀是可逆的，經(jīng)藥物治療后會(huì)有所改善。該研究證明，rhIL-11可以導(dǎo)致BNP升高，且升高水平與血壓、水腫、體重增加、陣發(fā)性房顫等相關(guān)[11]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，rhIL-11可誘導(dǎo)年齡依賴性心房重構(gòu)，表現(xiàn)為心房舒張和心房順應(yīng)性降低，并進(jìn)一步引發(fā)房顫，其發(fā)生機(jī)制可能與水鈉潴留相關(guān)[12]。本例患者使用rhIL-11治療2 d后開(kāi)始出現(xiàn)房顫，NT-proBNP水平顯著升高。經(jīng)停藥并對(duì)癥處理后，癥狀減輕，指標(biāo)回落。與文獻(xiàn)研究描述一致。

rhIL-11廣泛用于治療化療所致血小板減少癥，以降低出血風(fēng)險(xiǎn)，但其不良反應(yīng)也不容忽視。rhIL-11可直接或間接誘發(fā)心臟毒性。BNP與NT-proBNP可作為心臟毒性的標(biāo)志物。建議在給予rhIL-11治療時(shí)，常規(guī)檢測(cè)，并且每天測(cè)量血壓和體重。使用期間還應(yīng)注意毛細(xì)血管滲漏綜合征的監(jiān)測(cè)，如水腫、胸腹腔積液等[13-14]。腎臟是rhIL-11主要的清除途徑，肌酐清除率＜30 ml/min的患者需減量至25 μg/kg。蒽環(huán)類藥物具有心臟毒性，早期可表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心力衰竭。因此，蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，不建議使用rhIL-11[15]。對(duì)于存在基礎(chǔ)心臟疾病、肺部感染、腎功能不全以及老年患者，使用期間需密切監(jiān)護(hù)，及時(shí)對(duì)癥治療，確保用藥安全。