臧攀攀 郭美姿

上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 201318

隨著生活水平的提高，人們飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了很大的改變，紅肉、酒精、果糖等食物的過多攝入明顯增加高尿酸血癥的患病風(fēng)險(xiǎn)[1]。通過對(duì)2000—2014年國內(nèi)外的44個(gè)研究分析顯示，高尿酸血癥的患病率為13.3%[2]，而在我國某些地區(qū)的老年人群中，高尿酸血癥的患病率更高[3]。隨著研究深入、臨床經(jīng)驗(yàn)積累，高尿酸血癥、痛風(fēng)已形成規(guī)范的診治指南，降尿酸治療可明顯降低痛風(fēng)的發(fā)作[4]。

除了痛風(fēng)，現(xiàn)在更多的研究關(guān)注高尿酸與心腦血管病變、腎臟損害，甚至認(rèn)知功能障礙等疾病的關(guān)聯(lián)及其中的致病機(jī)制[5]。越來越多的觀察發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是心血管疾病、代謝綜合征及腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。老年人群中腦血管疾病、腎功能不全等多病共存，故臨床上在治療原發(fā)病的同時(shí)控制尿酸水平，以延緩病情進(jìn)展。除了生活方式改善，藥物治療也是很重要的一個(gè)方面[7]。秋水仙堿作為臨床常用的降尿酸藥，除了消化道副反應(yīng)等，其性價(jià)比高，患者的耐受性好，故應(yīng)用廣泛。現(xiàn)就1例因苯溴馬隆導(dǎo)致肝衰竭的老年病例報(bào)道如下。

1 病例資料

患者男性，92歲，在2021年2月1日因“咳嗽咳痰伴胸悶氣喘1周”入住上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院治療。因患有冠心病，患者長(zhǎng)期服用抗血小板及調(diào)脂藥物。入院后診斷為“肺炎”，予抗感染、化痰等治療。查凝血功能：纖維蛋白降解物4.3 μg/ml，凝血酶原時(shí)間13.5 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.04，部分凝血酶原時(shí)間36.8 s，凝血酶時(shí)間14 s，纖維蛋白原5.02 g/L；腎功能：尿素5.42 mmol/L，肌酐 77 μmol/L，尿酸569 μmol/L；肝功能：總膽紅素（total bilirubin，TB）20.6 μmol/L，直接膽紅素8.6 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）16 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）19 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶55 U/L，堿性磷酸酶84 U/L，總蛋白 64 g/L，白蛋白 36 g/L，球蛋白 28 g/L；B 型鈉尿肽（B-type Natriuretic Peptide，BNP）2565 pg/ml。治療后患者癥狀緩解，出院后新增加苯溴馬?。⊿ano Arzneimittelfabrik GmbH，國藥準(zhǔn)字J20090012，批號(hào)：201034）降尿酸治療，50 mg/d口服。

6周后患者因惡心納差伴腹痛不適再次入院，無腹瀉、腹脹，無嘔血、黑便等。查體：昏睡，精神萎，皮膚鞏膜輕度黃染，左上腹及右下腹有壓痛，雙下肢輕度水腫。入院后查腎功能：尿素10 mmol/L，肌酐91 μmol/L，尿酸 433 μmol/L；肝功能：TB 56.9 μmol/L，直接膽紅素34.2 μmol/L，ALT 1283 U/L，AST 1571 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶56 U/L，乳酸脫氫酶2934 U/L，白蛋白 32 g/L，血氨 42 μmol/L。BNP 8750 pg/ml。凝血功能：纖維蛋白降解物88.9 μg/ml，凝血酶原時(shí)間34.6 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值3.36，部分凝血酶原時(shí)間55.8 s，凝血酶時(shí)間19.6 s，纖維蛋白原1.15 g/L。部分指標(biāo)已處于危急值范圍內(nèi)。

該患者ALT＞10正常值上限（upper limits of normal，ULN），TB雖＜5 ULN，但凝血功能出現(xiàn)嚴(yán)重異常，提示出血傾向，且血氨升高，有明顯的惡心嘔吐、納差等消化道癥狀，故該患者的肝衰竭診斷明確[8]。完善肝炎病毒：乙肝表面抗原0.007 ng/ml，乙肝表面抗體 16.869 mIU/ml，乙肝 e 抗原 0 PEI U/ml，乙肝e抗體 0.149 PEI U/ml，乙肝核心抗體 4.53 PEI U/ml，丙肝陰性，甲肝抗體陰性，戊肝抗體陰性；自身免疫肝病指標(biāo)：抗平滑肌抗體陰性，抗線粒體抗體陰性，抗線粒體M2抗體陰性，抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體陰性，抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原Ⅰ型抗體陰性，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體陰性。上腹部常規(guī)CT平掃：左腎囊腫可能，腹腔少量積液；未見肝臟形態(tài)、質(zhì)地等明顯變化?；颊叻裾J(rèn)長(zhǎng)期飲酒及家族相關(guān)肝病史，結(jié)合患者近期的長(zhǎng)期用藥無明顯調(diào)整，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)肝功能變化，高度懷疑苯溴馬隆導(dǎo)致的藥物性肝損傷。故停用苯溴馬隆，予保肝治療后患者胃納好轉(zhuǎn)，鞏膜黃染緩解。4 d后查凝血功能：纖維蛋白降解物17.6 μg/ml，凝血酶原時(shí)間18.9 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.58，部分凝血酶原時(shí)間62.7 s，凝血酶時(shí)間20.7 s，纖維蛋白原2.46 g/L；腎功能：尿素4.65 mmol/L，肌酐 79 μmol/L，尿酸 487 μmol/L；肝功能：TB 24.2 μmol/L，直接膽紅素14.5 μmol/L，ALT 358 U/L，AST 98 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶65 U/L，堿性磷酸酶78 U/L，白蛋白 32 g/L；BNP 5680 pg/ml。10 d 后復(fù)查肝功能：TB 23.7 μmol/L，直接膽紅素12.8 μmol/L，ALT 83 U/L，AST 33 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 71 U/L，堿性磷酸酶61 U/L，白蛋白31 g/L，乳酸脫氫酶298 U/L；腎功能：尿素 5.04 mmol/L，肌酐62 μmol/L，尿酸305 μmol/L；凝血功能：纖維蛋白降解物17.6 μg/ml，凝血酶原時(shí)間18.90 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.58，部分凝血酶原時(shí)間62.70 s，凝血酶時(shí)間20.7 s，纖維蛋白原2.46 g/L；BNP 7457 pg/ml。18 d后復(fù)查腎功能：尿素 5.52 mmol/L，肌酐 81 μmol/L，尿酸453 μmol/L；肝功能：TB 20.8 μmol/L，直接膽紅素12.3 μmol/L，ALT 31 U/L，AST 21 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶74 U/L，總蛋白 64 g/L，白蛋白 31 g/L；BNP 4552 pg/ml。患者癥狀明顯緩解，病情好轉(zhuǎn)后出院。

2021年5月31日患者門診隨訪，當(dāng)時(shí)無惡心嘔吐，胃納正常，查體未見鞏膜黃染，腹軟無壓痛，雙下肢中度水腫。查腎功能：尿素8 mmol/L，肌酐67 μmol/L，尿酸 444 μmol/L；肝功能：TB 17.9 μmol/L，直接膽紅素 10.9 μmol/L，ALT 27 U/L，AST 15 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶79 U/L，乳酸脫氫酶366 U/L，總蛋白62 g/L，白蛋白 31 g/L，球蛋白 31 g/L，血氨 20 μmol/L；凝血功能：纖維蛋白降解物5.2 μg/ml，凝血酶原時(shí)間15.8 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.27，部分凝血酶原時(shí)間48.2 s，凝血酶時(shí)間15.6 s，纖維蛋白原3.52 g/L；BNP 21 022 pg/ml。心臟超聲：左房室增大伴左室多壁段收縮活動(dòng)異常，輕中度二尖瓣反流，主動(dòng)脈竇部及升主動(dòng)脈增寬，主動(dòng)脈瓣顯著鈣化，中度肺動(dòng)脈高壓伴輕中度三尖瓣反流，射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）43%。

2 討論

苯溴馬隆作為臨床常用降尿酸藥物，通過抑制近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收、增加尿液中的尿酸排泄，從而降低血中尿酸濃度，同時(shí)還可以促進(jìn)腎小管分泌尿酸、增加消化道對(duì)尿酸前驅(qū)物質(zhì)的清除作用。該藥常見的不良反應(yīng)多為消化道癥狀及過敏表現(xiàn)，極少部分患者會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平異常。廣泛用藥可增加藥物不良反應(yīng)，甚至肝衰竭的病例報(bào)道也偶有出現(xiàn)[9]。

2.1 苯溴馬隆導(dǎo)致肝損害的機(jī)制

20世紀(jì)70年代，苯溴馬隆首先在法國上市，2003年國際上報(bào)道了該藥嚴(yán)重肝毒性后，陸續(xù)在一些國家撤市，或僅作為二線藥物推薦。目前苯溴馬隆多在部分亞洲國家使用，這種不良反應(yīng)的差異可能與不同種族的細(xì)胞色素酶（cytochrome P450 proteins，CYP）基因多態(tài)性有關(guān)[10]?，F(xiàn)在認(rèn)為，苯溴馬隆的肝毒性主要與其抑制線粒體β氧化及呼吸鏈、降低腺苷三磷酸合成、促進(jìn)活性氧生成、促進(jìn)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放并釋放細(xì)胞色素c誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡有關(guān)。此外，苯溴馬隆的鄰苯醌類中間代謝產(chǎn)物的形成和谷胱甘肽水平的降低均能增加肝毒性。苯溴馬隆在體內(nèi)通過CYP酶系代謝，CYP2Cg/CYP3A4的活性增加及CYP2C9+3基因突變均可能增加苯溴馬隆的肝毒性[11]。臨床上經(jīng)同代謝通道的藥物有很多，如果多種藥物同時(shí)使用，會(huì)使副作用的發(fā)生率升高[12]。相關(guān)研究的深入，對(duì)苯溴馬隆導(dǎo)致肝損傷的病理機(jī)制有了越來越多的認(rèn)識(shí)。發(fā)現(xiàn)除對(duì)肝細(xì)胞，現(xiàn)有研究認(rèn)為苯溴馬隆對(duì)膽管細(xì)胞亦存在不良影響，可抑制膽道系統(tǒng)的自我修復(fù)[13]。

在我國，隨著苯溴馬隆的使用增多、對(duì)藥物副作用的重視，治療后肝功能異常的報(bào)道也較前增加[14]，有研究綜合了相關(guān)病例，發(fā)現(xiàn)糖尿病、高血壓、高脂血癥等慢性疾病是引起藥物性肝損傷的常見危險(xiǎn)因素。該類患者使用苯溴馬隆后出現(xiàn)藥物性肝損害的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，且常規(guī)劑量苯溴馬隆即可誘發(fā)藥物性肝損傷。對(duì)于老年人群，大多存在基礎(chǔ)疾病，更易出現(xiàn)肝損害，這可能與生理性機(jī)能減退、多疾病用藥相互影響等有關(guān)[15]。這也與Sun等[16]的研究結(jié)果吻合，發(fā)現(xiàn)在高脂飲食導(dǎo)致的肥胖狀態(tài)下，苯溴馬隆可加速肝纖維化進(jìn)程，而在體型正常的個(gè)體中該影響較小。在高濃度游離脂肪酸的環(huán)境下，苯溴馬隆通過影響脂肪代謝的相關(guān)基因表達(dá)，引發(fā)了炎癥因子及過氧化物的水平升高，加速了肝細(xì)胞的損害及凋亡，從而影響轉(zhuǎn)氨酶水平；且從臨床上觀察，轉(zhuǎn)氨酶的升高水平與肥胖程度呈正相關(guān)。

2.2 本病例特點(diǎn)分析

本研究患者為高齡老人，因心血管疾病長(zhǎng)期服用他汀類等藥物，初次檢查肝功能水平正常，無惡心嘔吐、腹痛等不適。在開始苯溴馬隆治療后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)惡心納差、腹部不適等消化道癥狀，同時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查見肝功能及凝血功能明顯異常，表現(xiàn)為肝細(xì)胞性黃疸、轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，且ALT＜AST，提示肝細(xì)胞受損嚴(yán)重，肝衰竭的診斷基本明確?？紤]患者的長(zhǎng)期用藥并無近期調(diào)整，否認(rèn)疫水接觸史，完善檢查后排除了病毒性肝炎、自身免疫性肝?。籆T表現(xiàn)不符合膽道感染、血管栓塞等疾病導(dǎo)致的肝損害，且停用苯溴馬隆、保肝治療后肝功能恢復(fù)正常并保持穩(wěn)定，故提示服用苯溴馬隆后導(dǎo)致的肝衰竭。該病例典型，高齡、基礎(chǔ)疾病、多種用藥可增加該副作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，符合相關(guān)研究結(jié)論。

該高齡患者有明確的冠心病史，病程中隨訪超聲心電圖的EF偏低，且時(shí)有雙下肢浮腫，BNP水平明顯升高，在肝功能衰竭同時(shí)查CT可見腹腔少量積液，是否存在心力衰竭導(dǎo)致的肝功能損害。本研究在分析病例時(shí)考慮過該因素的可能性。心功能不全導(dǎo)致肝損傷，一般多見于右心衰竭，該狀態(tài)下會(huì)出現(xiàn)體循環(huán)淤血，從而循環(huán)回流不暢、肝淤血，出現(xiàn)下肢浮腫、腹腔積液、肝功能損害[17]。且轉(zhuǎn)氨酶水平隨著BNP水平升高而增加，在嚴(yán)重心力衰竭患者中升高明顯[18]。該患者確實(shí)存在下肢浮腫等表現(xiàn)，但在復(fù)習(xí)病史時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者的肝功能水平并不與心力衰竭癥狀嚴(yán)重程度、下肢浮腫、BNP水平等情況同步，尤其是患者最后一次隨訪，轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)正常，心臟超聲表現(xiàn)較前無明顯變化，但下肢呈中度水腫，BNP水平較前明顯升高，兩方面的表現(xiàn)并不匹配，故本研究考慮患者之前肝衰竭的主要病因與心力衰竭關(guān)系不大。

2.3 對(duì)老年患者降尿酸藥物治療的思考

對(duì)于高尿酸、高血糖等慢性代謝性疾病，指南中經(jīng)常將非藥物治療提高到藥物治療同樣甚至更重要的地位。對(duì)于本研究中患者，各臟器生理功能已明顯退化，基礎(chǔ)疾病多，長(zhǎng)期口服各種藥物，原則上需盡量減少其用藥數(shù)量，強(qiáng)調(diào)生活方式的改變。若仍不能控制尿酸，對(duì)于這樣無癥狀的高尿酸血癥人群，就一定需要開始藥物治療在學(xué)術(shù)上對(duì)此仍存在爭(zhēng)議。相關(guān)研究對(duì)無癥狀高尿酸血癥患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)，使用藥物降尿酸治療組與安慰劑組相比，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎實(shí)際發(fā)生率均較低[19]。所以對(duì)于類似于本研究中的患者，需要承擔(dān)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，且服用苯溴馬隆降尿酸只為預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作這一低概率事件，而短時(shí)間內(nèi)并不能體現(xiàn)心血管、腎臟的遠(yuǎn)期獲益。對(duì)此本研究經(jīng)驗(yàn)尚不足，在以后的實(shí)際工作中仍需進(jìn)一步學(xué)習(xí)研究。

在日常工作中，也不宜對(duì)苯溴馬隆的使用過分擔(dān)憂，該藥的副作用發(fā)生率極低。在部分臨床觀察中，僅小部分患者出現(xiàn)消化道不適，導(dǎo)致肝功能損害的例數(shù)極少[20]。不過對(duì)于高齡、合并其他疾病的患者，仍需警惕不良反應(yīng)的可能，詳細(xì)詢問用藥史，是否有惡心嘔吐等新發(fā)癥狀，必要時(shí)定期檢查肝功能。同時(shí)減少心理刺激，改善情緒壓力，對(duì)控制尿酸水平亦有一定幫助[21]。該患者使用苯溴馬隆進(jìn)行降尿酸治療，但未充分評(píng)估在患者高齡、冠心病等情況下該藥對(duì)其重要臟器的潛在損害風(fēng)險(xiǎn)、治療后利弊、遠(yuǎn)期收益，未囑咐患者定期復(fù)查肝腎功能，該方面需改進(jìn)，在今后的工作中需全面評(píng)估患者身體狀態(tài)及治療意義，加強(qiáng)隨訪。