郭 曲，許希中*

(江南大學附屬醫(yī)院 a.婦科;b.超聲科，無錫 214063)

目前根治性子宮切除聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是治療早期宮頸癌最主要的手術(shù)方式。早期宮頸癌(Ⅰa～Ⅱa期)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，約為10%～30%[1-3],盲目對手術(shù)患者實施系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)常會引起血管神經(jīng)損傷、下肢水腫及盆腔淋巴囊腫等并發(fā)癥，嚴重影響患者生存質(zhì)量。對于年輕未生育患者，保留生育功能的宮頸癌手術(shù)尤為重要，但術(shù)前需判斷盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，只有淋巴結(jié)陰性患者才有保育治療的可能。因此,對于可切除病灶的宮頸癌患者，術(shù)前如能發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，構(gòu)建準確的預測模型，不但可制定個體化淋巴結(jié)切除方案，對盆腔淋巴結(jié)切除的必要性做出更客觀的判斷，而且可對年輕患者能否保留生育功能給出最明確的建議。腹部增強CT、MR及PET-CT是評估宮頸癌患者最常用的檢查手段，根據(jù)其淋巴結(jié)大小形態(tài)、密度及分布及代謝活性來判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的狀態(tài)[4]，但上述影像學檢查均評判為淋巴結(jié)陰性的病例中，仍有10%～30%假陰性[5-7]。因此，尋找經(jīng)濟簡便易得的指標來校正術(shù)前影像學檢查的診斷，進一步準確判定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，對于宮頸癌患者手術(shù)決策的制定具有重要臨床意義。

在腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸的過程中，繼發(fā)炎癥反應及腫瘤微環(huán)境的形成是極其重要的一環(huán)，大量研究表明系統(tǒng)性炎癥指標與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關[8-12]，但目前的研究多集中于其與宮頸癌侵襲性及預后的關系，使用相關指標構(gòu)建列線圖模型來預測早期宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)浸潤風險的研究尚未見報道。本文旨在分析術(shù)前炎癥指標與早期宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關系，并構(gòu)建列線圖預測模型，實現(xiàn)早期宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的個體化預測。

1 資料與方法

1.1 資料來源 回顧性分析2015年1月至2022年7月在江南大學附屬醫(yī)院婦科初診行手術(shù)治療的宮頸癌患者臨床資料。納入標準:(1)FIGO 2018臨床分期為Ⅰa～Ⅱa期；(2)患者均為初次治療，行根治性子宮切除術(shù)(QM-C型)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，切除淋巴結(jié)數(shù)目均≥15個；(3)術(shù)前未給予抗腫瘤治療措施；(4)術(shù)前未行升血細胞治療。排除標準:(1)合并感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病，存在嚴重心、腦、肺等重要器官疾病；(2)合并其他器官惡性腫瘤。最終篩選出436例患者，其中訓練集238例，術(shù)后診斷有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(pN+)96例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(pN0)142例；驗證集198例，術(shù)后診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(pN+)25例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(pN0)173例。

1.2 研究方法 訓練集患者術(shù)前3～5d晨抽取患者空腹外周靜脈血完成血液檢查，計算納入患者各指標的數(shù)值：PLR=血小板計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)，SII=中性粒細胞計數(shù)×血小板計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)，NLR=中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)，CAR=C-反應蛋白/白蛋白，F(xiàn)AR=纖維蛋白原/白蛋白，LMR=淋巴細胞計數(shù)/單核細胞計數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基本資料比較 訓練集與驗證集患者的年齡、性生活開始時間、孕產(chǎn)次、吸煙情況、長期口服避孕藥情況以及病理類型、脈管浸潤情況、淋巴結(jié)清掃個數(shù)等指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩個隊列患者具有相同的基線數(shù)據(jù)，見表1。

表1 患者基本資料比較

2.2 系統(tǒng)炎癥指標與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關系 訓練集病例中pN0組術(shù)前NLR、PLR、FAR、CAR、SII及白細胞、中性粒細胞、血小板、C-反應蛋白、纖維蛋白原均低于pN+組，pN+組患者LMR低于pN0組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組患者術(shù)前淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、血漿白蛋白計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 pN+組與pN0組宮頸癌患者術(shù)前系統(tǒng)性炎癥指標比較

2.3 系統(tǒng)炎癥指標對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測價值 ROC曲線結(jié)果顯示，PLR的曲線下面積(area undercurve，AUC)為0.693(95%CI為0.631～0.751)，截斷值為113.33;NLR AUC為0.617(95%CI為0.544～0.690)，截斷值為1.94；CAR的AUC為0.578(95%CI為0.502～0.653)，截斷值為0.13；SII的AUC為0.707(95%CI為0.640～0.774)，截斷值為375.13。根據(jù)最佳截斷值，將患者分別分為NLR≤1.94組和NLR>1.94組、PLR≤133.33組和PLR>133.33組、CAR≤0.13組和CAR>0.13組、SII≤375.13組和SII>375.13組。低PLR、NLR、SII組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)均顯著低于高NLR、PLR、SII組，高CAR組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)顯著低于低CAR組，CAR、PLR、SII、NLR與淋巴結(jié)切除數(shù)量無關(P>0.05),見表3。

表3 宮頸癌患者術(shù)前NLR、PLR、CAR、SII與淋巴結(jié)清掃數(shù)的關系

2.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素 單因素分析結(jié)果顯示，SII、NLR、PLR、CARI及腫瘤浸潤深度、腫瘤直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(P<0.05)(表4)。將這些指標納入logistic回歸模型，分析顯示PLR、SII及腫瘤浸潤深度是宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(表5)。

表4 宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的單因素分析

表5 宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素多因素logistic回歸分析

2.5 建立淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的列線圖模型 根據(jù)浸潤深度，PLR、SII等指標建立列線圖模型，這些指標對應的每一個數(shù)值別在分數(shù)量表上的分數(shù)相加得出總評分，并將總分向下投影到總分量表中，從而可建立預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生概率的列線圖，見圖1。

2.6 列線圖模型的驗證 根據(jù)回歸方程計算結(jié)果繪制ROC曲線，訓練集AUC為0.805(95%CI為0.750～0.859)，外部驗證集AUC為0.819(95%CI為0.732～0.907)，提示列線圖模型區(qū)分度良好，有較好的診斷能力(圖2A、2B)。訓練集C-index：0.805，外部驗證集C-index：0.819，校準預測曲線與理想曲線吻合良好，提示該模型顯示的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與實際發(fā)生情況相符(圖2C和2D)。

圖1 宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的列線圖模型

圖2 列線圖預測早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線及校準曲線

3 討 論

淋巴結(jié)浸潤是腫瘤進展和患者死亡的重要預測因子之一，準確有效的淋巴結(jié)評估對早期宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)切除方案的確定有重要指導意義。目前臨床上常用影像學檢查(如腹部增強CT、MRI及PET-CT)評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，但與病理檢查(金標準)相比，仍存在一定差異。這是因為CT/MRI均通過淋巴結(jié)大小(常以1.0cm為截斷值)、形態(tài)及強化改變判定轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，對區(qū)分轉(zhuǎn)移性和增生性淋巴結(jié)效能較差[5]。PET-CT可檢測到5～9mm的微小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶[13]，特異性(88.0%)、敏感性(77.8%)、準確度(83.7%)均較CT及MRI高[14-15]。但在宮頸癌早期階段，利用PET-CT與MRI預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，均存在假陰性[15-17]。因此，尋找經(jīng)濟易得的評價指標來協(xié)助影像學檢查結(jié)果，進而準確判斷宮頸癌患者術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有重要的臨床意義。

炎癥及炎癥介質(zhì)的存在與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密不可分。大量研究表明，系統(tǒng)性炎癥指標與宮頸癌的關系極為密切，參與了宮頸癌的發(fā)生發(fā)展和浸潤轉(zhuǎn)移等多個疾病進程[18]。作為反映機體促腫瘤和抗腫瘤狀態(tài)平衡的系統(tǒng)性炎癥指標，NLR、PLR、LMR、SII在宮頸癌中的預后作用已被充分證實。Prabawa等[19]發(fā)現(xiàn)，患者治療前NLR的中位值與FIGO分期相關[FIGOⅢ～Ⅳ 7.58(1.36～33.20) vs FIGOⅠ～Ⅱ 2.68(0.88～34.62)，P<0.001]，提示NLR在預測宮頸癌的侵襲性和生存期方面有重要價值，且NLR升高也是術(shù)后腫瘤復發(fā)的獨立危險因素[20-21]。Tas等[22]研究顯示，外周血NLR和PLR可鑒別宮頸癌與癌前病變，這與宮頸癌持續(xù)高危型HPV感染有關。另有研究表明，低LMR提示宮頸癌預后差，放療前后LMR與OS和PFS呈正相關[23]。SII能反映出機體中3種細胞的整體水平，是宿主炎癥和免疫應答狀態(tài)平衡更客觀的標志。研究發(fā)現(xiàn)，SII可區(qū)分不同惡性腫瘤FIGO分期患者的預后，高SII水平常提示與不良預后相關[9]。但以上研究的側(cè)重點都在于炎癥指標對宮頸癌侵襲性的研究及預后的判定，而系統(tǒng)性炎癥指標用于直接預測宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究較少，需進一步研究。

系統(tǒng)性炎癥指標能更準確地反應機體全身炎癥水平。本研究發(fā)現(xiàn)，盆腔淋巴結(jié)陽性早期宮頸癌患者中，NLR、PLR、FAR、CAR及SII均升高，LMP水平更低，這表明機體存在較強的炎癥反應，更有利于營造腫瘤細胞轉(zhuǎn)移所需的微環(huán)境，從而促進腫瘤細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移，這與文獻報道一致[24]。ROC曲線顯示，在淋巴結(jié)清掃數(shù)無明顯差異的前提下，NLR、PLR、CAR及SII能有效預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，提示炎癥狀態(tài)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)有關。多因素logistic回歸分析顯示，腫瘤浸潤深度、PLR、SII是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，這與以往研究結(jié)論不同[25]，可能與研究對象的地域差異等異質(zhì)性與截斷值的差異有關。

列線圖又稱諾Nomogram圖，其把復雜的回歸方程轉(zhuǎn)換為可量化、可視化的直線圖形，可更直觀地展示預測模型的結(jié)果。本研究在logistic回歸分析的基礎上，利用列線圖成功構(gòu)建了個體化的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測模型，結(jié)果顯示腫瘤浸潤淺肌層、低PLR、低SII提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低風險，對于指導年輕患者能否保留生育功能及制定個體化淋巴結(jié)切除方案、減少手術(shù)并發(fā)癥有重要的臨床意義。而且經(jīng)內(nèi)部及外部驗證，該預測模型得出的預測值與實際觀察值基本符合，對早期宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較好的預測價值。該模型的預測指標中，炎癥指標均可由血常規(guī)結(jié)果計算得出，其與影像學檢查結(jié)合，能經(jīng)濟有效地預測宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，臨床應用前景良好。

綜上所述，術(shù)前PLR、SII及腫瘤浸潤深度是早期宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，基于這些指標所建立的列線圖模型可準確預測宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險，對臨床工作有一定指導意義。但本研究系小樣本、單中心、回顧性研究，難以完全排除地域限制和病例選擇所產(chǎn)生的偏倚，得出的結(jié)論應用于臨床之前仍需大樣本、前瞻性、多中心研究進一步驗證。宮頸癌瘤通過何種分子機制或信號通路影響PLR及SII值改變，值得更深入的研究。