楊 雋，王耀武，朱建平，張 成，李焱風，呂光榮

（1.云南省中醫(yī)醫(yī)院/云南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，云南 昆明 650021；2.云南中醫(yī)藥大學，云南 昆明 650500）

男性不育癥是指夫婦同居12個月以上，未采取任何避孕措施，由于男方因素造成女性不孕[1]。據文獻報道，全球大約有15%的夫妻存在不孕不育問題，其中大約50%的患者是由于男性精子異常，另外，有30%～40%男性不育癥患者仍未能發(fā)現病因[2-3]。本病的西醫(yī)治療主要以輔助生殖技術、手術等方法，但是常因疾病未符合指征或價格昂貴而不能選擇西醫(yī)治療。中醫(yī)在治療男性不育癥方面往往因能結合整體觀念、辨證論治而取得顯著療效。呂光榮教授（以下簡稱“呂老”）是國家級突出貢獻的科學技術專家、國務院特殊津貼獲得者，從事中醫(yī)臨床有數十載，率先提出“辨病而后再辨證論治”的中醫(yī)診療體系；治療上以證為核心，分層治療，構建了中藥、針灸與氣功導引三位一體的綜合治療體系。呂老在心腦血管病、不孕不育癥等疾病的診治中，有其獨特的診療思路和用藥經驗。本研究收集整理呂老治療男性不育癥用藥處方，并將數據挖掘技術運用其中，通過對數據分析整理，歸納出呂老治療男性不育癥用藥特點與規(guī)律，為臨床治療該病提供思路。

1 資料與方法

1.1 數據來源 通過臨床跟師收集2021年8月至2022年8月名老中醫(yī)呂光榮教授在云南省中醫(yī)醫(yī)院名醫(yī)門診運用中藥處方治療男性不育癥病例27例，其中精液不液化15例，少弱精子癥10例，精索靜脈曲張型不育癥2例。

1.2 病例篩選標準 納入標準：①符合男性不育癥診斷標準[4]；②所有病例均來自云南省中醫(yī)醫(yī)院呂老門診患者；③病例中藥處方完整；④以中藥湯劑治療為主；⑤臨床療效明確。

排除標準：①非男性不育癥患者；②不以中藥湯劑治療為主；③中藥組方不完整、不明確；④病例中藥處方相同；⑤臨床療效不明確。

1.3 數據標準化 符合納入標準的病例通過Excel表格對所收集的病例處方進行規(guī)范化整理，參照《中藥學》（鐘贛生主編）[5]、《中藥大辭典》（南京中醫(yī)藥大學編著）[6]、2020版《中華人民共和國藥典》（http：//db.ouryao.com/yd2020/）對中藥進行規(guī)范化處理，如炒白術統(tǒng)一命名為白術、墨旱蓮統(tǒng)一命名為旱蓮草等。

1.4 數據分析 頻次統(tǒng)計分析：共有3位工作者，其中1位工作者利用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）將患者基本信息、病歷信息、診斷與證型、處方信息錄入平臺，其他2位進行數據核實。根據平臺“數據統(tǒng)計”系統(tǒng)和“數據分析”系統(tǒng)對處方包含的藥物進行性味歸經及類別頻次統(tǒng)計分析。

組方規(guī)律分析：利用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）將“支持度個數”設為20，“置信度”設為0.95，按藥物組合出現頻次由高到低的順序進行排序，以“規(guī)則分析”進行分析并獲取相關數據。

新方分析：利用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）設置“相關度”為8和“懲罰度”為2，基于無監(jiān)督熵層次聚類進行數據分析，然后點擊“提取組合”按鈕，發(fā)現新組方，并實現網絡可視化展示。

2 結果

2.1 病例納入情況 本研究依照上述方法篩選共納入相關方劑27首，涉及中藥70味，累計使用中藥總頻次426次。

2.2 高頻中藥使用分布 頻次≥14的中藥共有11味，其中白術、甘草、當歸、黃芪、柴胡位列前5。白術出現頻次最高，為26次，見表1。

表1 高頻中藥使用分布

2.3 高頻中藥類別、藥性、藥味、歸經分布 表1中高頻使用中藥可分為6種類別，其中補虛藥居多，見表2。藥性以溫為主，見表3。藥味以甘、辛、苦味為主，見表4。歸經以脾、肝、腎出現次數較多，見表5。

表2 高頻中藥類別分布

表3 納入處方中藥藥性分類

表4 納入處方中藥藥味分類

表5 納入處方中藥歸經分類

2.4 基于關聯規(guī)則的方劑組方規(guī)律 設定“支持度個數”為20，“置信度”為0.95，得出高頻藥物組合14個，支持度較高的常用藥對是：白術-當歸、白術-甘草、黃芪-白術、白術-柴胡、甘草-當歸等，見表6，網絡化視圖見圖1；同時進行藥物關聯規(guī)則分析，見表7。

圖1 支持度個數≥20的藥物組合網絡化視圖

表6 支持度個數≥20的藥物組合頻次

表7 藥物關聯規(guī)則（支持度個數≥20，置信度為0.95）

2.5 基于無監(jiān)督熵聚類的組方規(guī)律 熵聚類主要是研究低頻且具有高相關聯系的藥物隱形關系，與藥物頻次和關聯規(guī)則關系不同。在新方分析窗口中，按照“相關度”為8，“懲罰度”為2，基于無監(jiān)督熵層次聚類，得到治療男性不育癥的10首新處方，見表8，網絡化視圖見圖2。

表8 基于無監(jiān)督熵層次聚類的治療男性不育癥候選新方（相關度8，懲罰度2）

圖2 基于無監(jiān)督熵層次聚類的治療男性不育癥候選新處方網絡化視圖（相關度8，懲罰度2）

3 討論

男性不育癥屬于中醫(yī)“不育”“無子”“絕育”范疇。該病并非是獨立疾病，而是由多種疾病和因素造成的結果，大致可分為無精子癥、少弱精子癥、精液不液化、精索靜脈曲張型不育癥等。男性不育癥發(fā)病原因復雜，西醫(yī)認為主要與染色體異常、內分泌性疾病、生殖道感染、輸精管梗阻、睪丸生精功能障礙、性功能障礙等原因有關。中醫(yī)古籍中關于男性不育癥有諸多記載?！饵S帝內經》指出：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之……今五臟皆衰，筋骨解墮，天癸盡矣。故發(fā)鬢白，身體重，行步不正，而無子耳”，明確指出男性不育癥與“腎”密切相關。漢代張仲景在《金匱要略》中指出：“男子脈浮弱而澀，為無子，精氣清冷”，故男性不育癥與精冷不溫有關。南齊褚澄在《褚氏遺書》中記載：“男子精未通而遇女以通其精，則五體有不滿之處，異日有難狀之疾。陰已痿而思色以降其精，則精不出”，故早婚傷精是男性不育癥的原因之一。隋代巢元方在《諸病源候論》指出：“泄精、精不射出，但聚于陰頭，亦無子”，故指出不射精亦可導致男性不育。以上各代醫(yī)家均從不同方面指出男性不育的原因，但均以腎虛為根本原因。隨著社會快速發(fā)展，現代許多對生殖方面有研究的杰出學者均對男性不育的原因有新的認識。秦國政教授指出“腎虛夾濕熱瘀毒”已成為男性不育癥的重要因素，故治療時除給予補腎填精藥物之外再給予活血化瘀藥物以提升治愈率。同時，秦國政教授還指出：精索靜脈曲張所致男子不育可能因先后天不足，血瘀阻滯精道所致；精液不液化可能是由于濕熱邪氣傷及陰津形成痰瘀邪氣導致；死精癥可能是由于濕熱久羈，敗阻精竅所致；陽痿致男子不育可能是情志不暢，肝氣不疏，氣機失調，瘀血阻滯，宗筋失養(yǎng)所致。故秦國政教授在治療男性不育時多補腎、益精，佐以活血化瘀及清熱祛濕治療[7-8]。李海松教授治療男性不育癥多基于“百病多由痰作祟”進行診治，指出痰濁可影響精液分泌、輸布及運化，認為痰濁內生與脾失健運、虛火傷津、肝氣不疏、腎陽不足四個因素有關，故治療時多燥濕健脾以化痰、養(yǎng)陰生津以化痰、疏肝理氣以化痰、溫陽化氣以化痰[9]。郭軍教授基于“肝腎同源”理論指出腎藏精、肝藏血，則血亦可化精，肝血充足決定腎精充足，故肝血虧虛，腎精不足，則可能致不育；另外肝主疏泄，調暢氣機，若氣機不暢，血瘀阻滯精道，致生精不足或不射精，故致不育[10]。孫自學教授治療男性不育癥時提出“腎虛絡阻”是該病的核心病機，認為腎精實、盛與天癸至是人類具備生殖功能的基本條件，若二者異常，則會影響男性生殖功能；同時指出具備生精功能的子系位于下焦，為經絡密集之地，氣血交織之所，因此，發(fā)病時易多虛多瘀，若久病之后則易入絡。孫自學教授在治療時重在補腎益氣、活血通絡[11]。呂老指出育齡男子大多為筋骨強勁隆盛、肌肉滿壯之軀，故腎氣充足。而導致男性不育癥的真正原因為邪氣傷及脾胃，使脾胃氣血生化不足所致，故呂老治療男性不育癥基于“氣血理論”，重在調補脾胃、益氣養(yǎng)血。

本研究共收集呂老治療男性不育癥處方27首，涉及中藥70味，其中出現頻次≥14的中藥共有11味，其中位列前5位中藥分別為白術、甘草、當歸、黃芪、柴胡。以上5味藥物均為呂老臨床常用藥物，其基礎方為補中益氣湯，故呂老治療男性不育癥時基于補中益氣湯進行用藥加減。相關動物實驗研究指出補中益氣湯對阿奇霉素引起的睪丸生精障礙具有恢復作用，同時也有研究指出補中益氣湯對因微量元素缺失導致男性不育癥和因炎癥、免疫、激素等問題引起的男性不育癥均具有改善作用[12-13]。另外，補中益氣湯中含有的藥物分別對男性不育癥發(fā)揮重要作用，如：白術，甘、苦，溫，歸脾、胃經，具有補氣健脾之效，被前人譽為“脾臟補氣健脾第一要藥”?，F代藥理學研究指出：白術具有抗炎抑菌作用，改善可能由慢性前列腺炎引起的男性不育癥問題，同時，白術含有白術多糖能夠調節(jié)免疫作用，增強線粒體功能，故可能為精子獲能發(fā)揮潛在作用；另外白術有抗血栓作用，在血小板黏附、聚集、伸展過程中發(fā)揮重要作用，改善血管微循環(huán)，故可能對精索靜脈曲張性不育具有潛在作用[14-15]。甘草，甘，平，歸心、肺、脾、胃經，該藥重在補脾益氣、調和諸藥。有實驗關于甘草對體外培養(yǎng)小鼠精母細胞分化的研究指出：甘草能夠促進精母細胞分化，可促進精子發(fā)育與增殖[16]。當歸，甘、辛，溫，歸肝、心、脾經，其功效為補血活血、調經止痛等，被譽為“血中之氣藥”。有實驗研究指出：精索靜脈曲張使局部微循環(huán)障礙，睪丸缺氧，故生精功能障礙，給予當歸注射液可擴張血管，改善微循環(huán)，可增強睪丸生精功能[17-18]。黃芪，甘，微溫，歸脾、肺經，具有生津養(yǎng)血、補氣升陽之效，為補益脾氣之要藥。有實驗研究指出10 mg/mL濃度的黃芪注射液能夠改善精子存活率、A活力、A+B活力以及精子直線速度等[19]。柴胡，辛、苦，微寒，歸肝、膽、肺經，具有疏肝解郁、升舉陽氣之功，雖然對于該藥治療男性不育癥無具體藥理及實驗研究，但已有以柴胡為主的處方用于治療男性不育癥，如柴胡疏肝散、柴胡生精湯等[20-21]。綜上所述，呂老應用白術、黃芪、甘草益氣健脾、養(yǎng)血活血，鞏固后天之本，以滋養(yǎng)先天，益腎養(yǎng)精；使用當歸補血活血改善男性不育癥患者血瘀阻滯精道情況。另外，孕育生子是一個家庭尤為重視的問題，長期不育無子致夫妻雙方情志不疏，故應用柴胡疏肝解郁、升舉陽氣。根據對藥物類別頻次統(tǒng)計發(fā)現，呂老治療男性不育注重以補虛藥為主，根據所納入處方頻次統(tǒng)計，補虛藥的頻次為110次，所涉及中藥主要以益氣健脾為主。另外，呂老用藥主要以“溫性甘味”藥物為主，用于補益和中，滋養(yǎng)補虛，具有溫陽健脾、益氣活血等作用，可用于治療精冷不育、性功能障礙、精道阻滯等病證。呂老認為脾位居中土，為后天之本，脾氣散精，化生氣血，以滋養(yǎng)先天，補充腎精；另外，脾胃為氣機升降樞紐，肝主疏泄，調暢氣機，促進水谷精微下輸腎臟，以充養(yǎng)腎精，故呂老用藥多歸脾、肝二經，調暢氣血津液運行。

根據方劑組方規(guī)律發(fā)現，呂老治療男性不育癥中“白術-當歸”“白術-甘草”的支持度較高。此3味藥均為補虛藥，入脾經，助脾化生氣血。白術、甘草重在補氣，當歸重在補血活血，氣屬陽，主動，血屬陰，主靜，氣盛則精充，血足可化精，故氣血一陽一陰相互依存，與精、氣、血保持動態(tài)平衡。另外，根據方劑關聯規(guī)則發(fā)現，“當歸-白術”“柴胡-白術”“柴胡-當歸”“ 甘草-當歸-白術”“白術-柴胡-當歸”置信度均為1，入脾、肝經，共同發(fā)揮益氣健脾、補血養(yǎng)血、調暢氣機作用。根據無監(jiān)督熵層次聚類的治療男性不育癥候選新處方發(fā)現，這10首新處方均為呂老低頻使用藥物。新方 1、3、5、6、7、8 處方主要以補益肝腎、養(yǎng)血活血為主，其中肉蓯蓉、覆盆子、菟絲子、女貞子、旱蓮草等藥物重在補益肝腎，益母草、川芎、丹參、水蛭、白芍等藥物養(yǎng)血活血。針對以上處方，現代研究者均已在臨床應用，如崔學教教授擅于應用菟絲子補腎固精，覆盆子固精縮尿、益腎養(yǎng)肝，肉蓯蓉溫補腎陽、益精血等[22]；楊秉秀教授治療少精子癥時選用菟絲子、女貞子、旱蓮草滋陰補血、補腎填精[23]。另外，新處方 1、3、5、6、7、8 處方符合古代醫(yī)家以及現代其他學者治療男性不育癥從“腎虛血瘀”立論；新處方2、4、9、10處方與呂老治療思路主體不相符，其臨床療效還需進一步評價。

綜上所述，本研究通過對呂老的門診病案進行數據挖掘研究，發(fā)現呂老治療男性不育癥有獨到見解，其基于“氣血理論”，以調補脾胃、益氣養(yǎng)血為主，善用補中益氣湯加減診療，重在補氣健脾，養(yǎng)血活血。基于中醫(yī)傳承輔助平臺對呂老治療男性不育癥用藥經驗進行總結，更好學習傳承呂老治療男性不育癥經驗，以期能更好的指導臨床工作。但由于分析技術偏于單一，存在一定局限性，與中醫(yī)辨證論治的靈活思維有所差異，故需進一步結合中醫(yī)理論與實踐辨證應用。