吳錦秀, 苗健龍

(1. 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000；2.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山東 濟(jì)寧 272000)

皮肌炎(dermatomyositis，DM)是一種全身性自身免疫性疾病，其特征為皮疹、近端肌無力和肌外表現(xiàn)，如間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)、發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛[1]。臨床無肌病皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis，CADM)是DM的一個(gè)獨(dú)特亞型，CADM患者的特征是具有DM患者的典型皮膚表現(xiàn)，如Gottron丘疹和披肩頸癥等，但很少或沒有肌炎的表現(xiàn)，如肌無力或肌酶異常[2-3]。據(jù)報(bào)道5%～65%的DM患者肺部并發(fā)癥表現(xiàn)為ILD，是DM患者的不良預(yù)后因素[4]。DM-ILD按病程分為快速進(jìn)展性肺間質(zhì)病變(rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD)和緩慢進(jìn)行性肺間質(zhì)病變(slowly progressive interstitial lung disease，SPILD)?？购谏亓龇只嚓P(guān)基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗體是CADM和DM患者中一種特異性較高的抗體，據(jù)報(bào)道該抗體與RPILD的發(fā)生密切相關(guān)，可致患者在疾病早期死亡[5-6]。本文將對MDA5+DM-ILD的病因和發(fā)病機(jī)制、臨床特征、預(yù)后因素和治療進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 MDA5+DM病因及發(fā)病機(jī)制

目前MDA5+DM的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能由以下因素導(dǎo)致。

1.1環(huán)境因素 抗MDA5抗體屬維甲酸誘導(dǎo)基因 1 (RIG-1)受體(RLRS)家族，是識別胞漿內(nèi)病毒雙鏈RNA的感應(yīng)蛋白，當(dāng)感染小核糖核酸病毒，如柯薩奇病毒時(shí)，MDA5表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素的表達(dá)和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致抗病毒促炎癥反應(yīng)[7-9]。此外，一個(gè)較大的隊(duì)列研究顯示[8]，抗MDA5抗體陽性相關(guān)ILD主要發(fā)生在10月至次年3月居住在淡水附近的個(gè)體中，這一發(fā)現(xiàn)表明，環(huán)境因素可能在誘發(fā)抗MDA5抗體陽性相關(guān)ILD中發(fā)揮作用。

1.2固有免疫 除上文所述Ⅰ型干擾素通路異?；罨酝?，MDA5+DM發(fā)病機(jī)制也可能與病毒感染引起的自身免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)[7-8]。研究顯示，MDA5+DM患者中巨噬細(xì)胞表達(dá)的CD163可溶性蛋白[10]及活化的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng) ( neutrophil extracellular traps，NETs)[11]表達(dá)水平升高，表明巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在MDA5+DM發(fā)病機(jī)制中起重要作用。此外，抗MDA5抗體陽性ILD患者鐵蛋白可顯著升高，并產(chǎn)生大量白細(xì)胞介素(IL)-15、IL-18等與預(yù)后不良相關(guān)的多種細(xì)胞因子[5, 12]，表明細(xì)胞因子風(fēng)暴在MDA5+DM發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。近期也有研究表明內(nèi)皮功能障礙可能涉及MDA5+DM的發(fā)病機(jī)制[13]。

1.3適應(yīng)性免疫 與抗MDA5抗體陰性患者相比，抗MDA5抗體陽性患者血淋巴細(xì)胞及CD4+T細(xì)胞明顯減低，RPILD組比SPILD組CD4+T細(xì)胞數(shù)值低，提示T細(xì)胞功能異常在疾病發(fā)展中可能具有一定作用[14]。近年來，越來越多的證據(jù)表明，B淋巴細(xì)胞可能在MDA5+DM-ILD的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。首先，分泌抗體的漿細(xì)胞來自B淋巴細(xì)胞，而多項(xiàng)研究已經(jīng)證明，抗MDA5抗體滴度與 DM患者的疾病活動和ILD密切相關(guān)[15-16]。其次，一項(xiàng)研究指出，與抗MDA5抗體陰性患者相比，抗MDA5抗體陽性患者B細(xì)胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)水平較高，且BAFF水平與抗MDA5自身抗體的滴度呈正相關(guān)[17]。

2 MDA5+ DM-ILD的臨床特征

MDA5+DM-ILD在不同種族人群中均有報(bào)道，但在日本人和中國人中更為常見?？筂DA5抗體陽性患者最常見的臨床表現(xiàn)為皮疹，包括Gottron征、向陽征、V字征和披肩征等。鞠偉威等[18]研究顯示，抗MDA5抗體陽性患者的皮疹發(fā)生率顯著高于抗MDA5抗體陰性患者。一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，與抗MDA5抗體陰性DM患者相比，Gottron征、縱隔氣腫、V字征、皮膚潰瘍、技工手、脂膜炎、脫發(fā)、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)疼痛這些臨床癥狀在MDA5+DM患者中發(fā)生率比較高，而肌無力在MDA5+DM患者中相對少見[19]。

3 MDA5+ DM-ILD的胸部高分辨率CT(HRCT)

胸部HRCT是發(fā)現(xiàn)和診斷ILD最敏感的方法。一些小型研究描述了MDA5+DM-ILD的影像特征。Hozumi等[6]研究發(fā)現(xiàn)，抗MDA5抗體陽性的患者最常見的是“不能分類型”影像學(xué)表現(xiàn)，表明其影像學(xué)表現(xiàn)多樣，缺乏特異性。而近來一項(xiàng)納入了27例MDA5+DM患者的研究得出[20]，MDA5+DM患者影像學(xué)表現(xiàn)以局限型分布為主，極少表現(xiàn)為雙肺彌漫性分布。且以磨玻璃影、胸膜下弧線及小葉間隔增厚為主要間質(zhì)性改變，并沒有發(fā)生蜂窩征。Tanizawa等[21]研究報(bào)告了抗MDA5抗體陽性患者的HRCT表現(xiàn)為下肺實(shí)變/磨玻璃影和隨機(jī)分布磨玻璃影，無小葉內(nèi)網(wǎng)格影。目前對于MDA5+DM-ILD的影像特征缺乏大規(guī)模的研究，也需要進(jìn)一步探究HRCT表現(xiàn)對其預(yù)后的影響。

4 MDA5+ DM-ILD的預(yù)后影響因素

MDA5+DM-ILD患者由于常易發(fā)生RPILD，其預(yù)后通常較差，且大多數(shù)死亡發(fā)生在疾病的半年之內(nèi)[5]。因此需要進(jìn)一步研究影響MDA5+DM-ILD患者預(yù)后的因素，識別預(yù)后不良的患者，以便于更精確的管理。

4.1抗MDA5抗體滴度 近幾年的研究表明，血清抗MDA5抗體滴度與DM患者的疾病活動性及預(yù)后緊密相關(guān)。Sato等[15]對10例MDA5+DM-RPILD的患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過治療后，幸存組(n=4)中抗MDA5抗體的平均滴度明顯降低，同時(shí)呼吸癥狀完全改善。相反，死亡組(n=6)的抗MDA5抗體的平均滴度在整個(gè)病程中保持在較高水平，表明抗MDA5抗體滴度有助于評估RPILD患者的治療反應(yīng)。Matsushita等[16]研究納入了12例抗MDA5抗體陽性合并RPILD患者，在接受了聯(lián)合免疫治療后，所有患者的病情均有所好轉(zhuǎn)，抗體滴度較前顯著降低，其中6名患者抗體轉(zhuǎn)陰。還發(fā)現(xiàn)抗體持續(xù)陽性者比抗體轉(zhuǎn)陰者更易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后抗MDA5抗體滴度再次升高。提示抗MDA5抗體滴度與疾病活動度及復(fù)發(fā)緊密相關(guān)。

4.2鐵蛋白 一項(xiàng)納入27例MDA5+DM/CADM患者的研究發(fā)現(xiàn)[5]，與非RPILD患者相比，RPILD患者的鐵蛋白水平顯著升高。且對20例出現(xiàn)RPILD的MDA5+DM患者進(jìn)行分析，死亡者的鐵蛋白顯著高于幸存者。提示鐵蛋白與ILD的嚴(yán)重程度以及預(yù)后均相關(guān)。Kurasawa等[22]研究表明，治療前鐵蛋白水平>1000 ng/ml是MDA5+DM患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。而Zuo等[23]報(bào)道，血清鐵蛋白水平≥2200 ng/ml可預(yù)測患有RPILD的MDA5+DM患者半年內(nèi)的死亡率，其敏感度為41.7%，特異度為93.2%。

4.3細(xì)胞因子 Shimizu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在MDA5+DM/PM患者中，RPILD組的IL-15水平顯著高于非RPILD組，且對RPILD患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在治療期間發(fā)生病情惡化時(shí)，其IL-15也隨之顯著升高，說明IL-15是反映ILD嚴(yán)重程度和預(yù)測RPILD發(fā)展的重要細(xì)胞因子。Gono等[5]將20例出現(xiàn)RPILD的MDA5+DM患者按照是否存活分為死亡組與存活組，存活組治療有效后IL-18明顯下降，而在死亡組中沒有降低。因此，研究表明IL-18濃度有助于評估MAD5+DM患者的治療反應(yīng)及預(yù)后。

4.4甲殼質(zhì)酶蛋白40(YKL-40) Jiang等[24]研究顯示在MDA5+DM患者中，患有RPILD與未患RPILD的患者相比，血清YKL-40水平顯著升高。經(jīng)過治療后，隨著ILD的加重或改善，患者血清YKL-40水平也隨之升高或降低。還發(fā)現(xiàn)與低YKL-40水平(≤80 ng/ml)的MDA5+ DM患者相比，高YKL-40水平(>80 ng/ml)患者的6個(gè)月生存率明顯更低。表明YKL-40可用于指示RPILD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并與MDA5+DM患者的ILD嚴(yán)重程度和不良預(yù)后相關(guān)。然而目前關(guān)于這一可能的預(yù)后因素研究較少，仍有待于進(jìn)一步研究。

5 MDA5+ DM-ILD的治療

目前，對于MDA5+DM-ILD的治療尚無定論，治療多以經(jīng)驗(yàn)性治療和小規(guī)模臨床試驗(yàn)為主。

5.1聯(lián)合免疫抑制治療 目前，早期聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素或他克莫司)加或不加環(huán)磷酰胺的二聯(lián)或三聯(lián)免疫抑制治療是對于MDA5+DM-ILD患者首選的初始治療方案。在一項(xiàng)多中心前瞻性研究中[25]，接受三聯(lián)療法進(jìn)行治療的29名MDA5+DM-ILD患者，與接受大劑量糖皮質(zhì)激素并逐步添加其他免疫抑制劑的患者相比，其6個(gè)月生存率顯著升高(89% vs 33%，P<0.01)。一項(xiàng)來自于日本的回顧性觀察研究顯示[26]，11名MDA5+CADM-RPILD患者在早期接受三聯(lián)療法治療，其肺活量得到顯著改善。盡管本研究沒有對照組，但與抗氨酰tRNA合成酶(ARS)抗體陽性和抗轉(zhuǎn)錄中介因子1γ(TIF1γ)抗體陽性患者相比，死亡率和復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但這種方法有一個(gè)潛在缺點(diǎn)，由于患者嚴(yán)重的免疫抑制，會頻繁地感染巨細(xì)胞病毒。因此，我們需要更加重視適度的免疫抑制治療。

5.2托法替尼 托法替尼是一種Janus激酶抑制劑，可阻斷I型干擾素通路的異常激活和多種促炎癥細(xì)胞因子的釋放，從而延緩疾病進(jìn)展。Chen等[27]研究對早期[患有ILD不到3個(gè)月，且用力肺活量(forced vital capacity, FVC)%≥50%]MDA5+DM-ILD 患者進(jìn)行前瞻性研究，共納入18例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，給予他們糖皮質(zhì)激素聯(lián)合托法替尼5 mg，2次/d治療，同時(shí)對比過去3年間符合相同標(biāo)準(zhǔn)并接受常規(guī)治療的32例患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用托法替尼可以明顯改善MDA5+DM-ILD 的預(yù)后(生存率100% vs 78%，P=0.04)。Zhang等[28]研究報(bào)告6例難治性MDA5+DM-RPILD患者，在接受托法替尼治療后5名患者的呼吸道癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)均有顯著改善，1例患者因放棄治療自動出院。此研究表明，托法替尼可能是對強(qiáng)化免疫抑制方案無效的RPILD患者的一種補(bǔ)救療法。然而目前病例數(shù)量太少，無法對托法替尼治療的療效作出結(jié)論，需要對更多病例進(jìn)行進(jìn)一步的多中心研究。

5.3利妥昔單抗(rituximab，RTX) RTX是一種嵌合單克隆抗體，可與B淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的CD20抗原結(jié)合，導(dǎo)致B細(xì)胞耗竭。So等[29]報(bào)道了4例難治性MDA5+CADM-RPILD患者，在經(jīng)過RTX治療后，所有患者的呼吸系統(tǒng)癥狀、肺功能均有明顯改善，至隨訪結(jié)束，所有患者也未發(fā)生死亡，提示RTX可能是抗MDA5抗體陽性CADM伴RPILD患者的有效治療方法。另一項(xiàng)研究納入了11例MDA5+DM-ILD患者，在接受RTX治療后，有8名患者成功存活且皮疹有所改善。而且，此研究發(fā)現(xiàn)輸注較低劑量的RTX(每周100 mg，持續(xù)4周)，其有效性不低于常規(guī)劑量的RTX(在第0天和第14天靜脈注射RTX 375 mg/m2)，并且似乎對皮疹和ILD有更好的反應(yīng)，感染發(fā)生率更低[30]。然而上述研究患者數(shù)量有限，需要進(jìn)一步的前瞻性對照臨床研究來評估RTX在MDA5+DM-ILD患者中的療效和最佳治療方案。

5.4血漿置換 最近的研究表明，許多類型的炎性細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-15、IL-18等在MDA5+DM/CADM-ILD患者的血清中升高[5, 12]。此外，抗MDA5滴度與疾病活動有關(guān)[16]。在這種情況下，我們選擇血漿置換作為額外的支持性治療，目的是去除升高的細(xì)胞因子、趨化因子以及抗MDA5抗體，以達(dá)到治療作用。一項(xiàng)基于病例報(bào)告和病例系列研究得出的關(guān)于抗MDA5抗體陽性皮肌炎相關(guān)RPILD的治療建議，推薦血漿置換治療可以作為難治性MDA5+DM-RPILD患者的治療選擇[31]。一些小型病例研究報(bào)道，MDA5+DM-RPILD患者對于常規(guī)治療無效后補(bǔ)救性接受血漿置換治療，治療后抗MDA5抗體滴度顯著降低，所有患者均成功存活[32-33]。然而，目前尚沒有足夠的數(shù)據(jù)可以評價(jià)血漿置換的療效和安全性，需要更多的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

5.5肺移植 在一病例系列中，報(bào)道了3例難治性MDA5+DM-RPILD患者，其出現(xiàn)進(jìn)行性低氧血癥，需要接受氣管插管治療，后進(jìn)行肺移植手術(shù)，成功的挽救了他們的生命[34]。還有其他作者報(bào)道的肺移植經(jīng)驗(yàn)，共有3名患者，在肺移植后全部存活[35-37]。因此，肺移植可考慮作為難治性抗MDA5抗體陽性RPILD患者的治療方法。

6 結(jié)語

目前關(guān)于MDA5+DM的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，考慮可能與環(huán)境因素及免疫反應(yīng)相關(guān)。近年來多項(xiàng)研究試圖更全面地描述MDA5+DM的臨床特征及影像學(xué)特點(diǎn)。此外，因?yàn)镮LD是MDA5+DM死亡的主要原因，所以需要仔細(xì)評估ILD的嚴(yán)重程度和掌握可能影響預(yù)后的生物標(biāo)志物，并對患者密切隨訪。MDA5+DM-ILD患者總體死亡率仍然很高，治療上還沒有大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究作為指導(dǎo)，迫切需要更有效和更高水平且經(jīng)證實(shí)的治療方案。