賈成邦， 沈麗娟，孫志剛

(上海市金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 檢驗科，上海 201501)

目前普遍認為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)起源于肺上皮細胞，隨著工業(yè)化及老齡化發(fā)展，NSCLC的發(fā)病率呈上升趨勢，在所有肺癌中占比高達85%左右，已成為一項全球性公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)和重大的社會經(jīng)濟負擔[1]。NSCLC多由良性肺部病變進展而來，早期確診進而采取治療措施為NSCLC臨床干預的重點，病理檢查為NSCLC的確診依據(jù)，但存在創(chuàng)傷性，操作難度高，限制了其臨床應用，研究應著眼于開發(fā)新的指標進行檢測，理想情況下，在NSCLC發(fā)生前找到特異度較好的指標對疾病進行預測，可為NSCLC的診治奠定堅實基礎(chǔ)，尋找無創(chuàng)的檢測指標對NSCLC進行確診已成為NSCLC診斷領(lǐng)域的研究熱點[2]。血清學指標檢測具備簡便、經(jīng)濟、無創(chuàng)等優(yōu)勢，癌胚抗原(arcinoembryonic antigen，CEA)是一種酸性糖蛋白，在胚胎時由胃腸道、肝、胰腺分泌，成年后血清含量極低，在多種惡性腫瘤中均有升高；糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)高度糖基化，為上皮細胞頂膜上的外來顆粒和感染因子的潤滑屏障，在卵巢癌、消化道惡性腫瘤中表達增加；神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)為酸性蛋白酶，也是惡性腫瘤的標志物之一[3-5]。目前，血清CEA、CA125、NSE水平單獨及聯(lián)合診斷在NSCLC的應用效果尚未明確，本研究旨在分析血清CEA、CA125、NSE水平變化與NSCLC患者病理特征的關(guān)系及聯(lián)合檢測價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選擇2018年1月-2022年1月上海市金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的NSCLC患者(NSCLC組)175例，另擇同期良性肺部病變者(非NSCLC組)180例。NSCLC組年齡30～78歲，平均(58.80±6.57)歲；男101例，女74例；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19～27 kg/m2，平均(22.15±1.20) kg/m2。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員/國際抗癌聯(lián)盟制定的TNM分期標準[6]，NSCLC組Ⅰ期27例，Ⅱ期37例，Ⅲ期44例，Ⅳ期67例。非NSCLC組年齡31～77歲，平均(58.48±5.45)歲；男103例，女77例；BMI 18～29 kg/m2，平均(22.10±1.23) kg/m2；疾病分型：肺部感染105例，慢性阻塞性肺疾病52例，支氣管擴張23例。兩組一般資料進行比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入標準：NSCLC符合《實用腫瘤內(nèi)科學》中相關(guān)標準[7]，良性肺部病變符合《內(nèi)科學(第3版)》中相關(guān)標準[8]；年齡>18歲；既往無胸腔手術(shù)史或創(chuàng)傷史者；凝血及造血功能正常。排除標準：經(jīng)放化療等治療；合并其他惡性腫瘤；處于妊娠及哺乳期女性；合并肝腎器質(zhì)性病變；同期接受其他臨床研究者；臨床資料不完整等。本研究經(jīng)上海市金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2方法 入院后采集兩組空腹靜脈血3 ml，保存于真空采血管中，4 ℃保存，對血液標本進行離心處理，3 500 r/min離心10 min，注意避免溶血。電化學發(fā)光法檢測血清CEA、CA125、NSE水平，試劑盒來自羅氏診斷公司，操作過程嚴格按照說明書進行。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清CEA、CA125、NSE水平比較 NSCLC組血清CEA、CA125、NSE水平高于非NSCLC組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清CEA、CA125、NSE水平比較

2.2NSCLC不同分期患者血清CEA、CA125、NSE水平比較 NSCLCⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者血清CEA、CA125、NSE水平呈升高趨勢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 NSCLC不同分期患者血清CEA、CA125、NSE水平比較

2.3相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析顯示，血清CEA、CA125、NSE水平與NSCLC患者臨床分期均呈正相關(guān)(r=0.579、0.437、0.686，P<0.05)，見表3。

表3 NSCLC患者臨床分期與血清CEA、CA125、NSE水平的相關(guān)性

2.4診斷效能比較 以NSCLC為陽性，良性肺部病變?yōu)殛幮?，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清CEA、CA125、NSE單獨和三者聯(lián)合檢測預測NSCLC的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.809、0.842、0.867、0.910(P<0.05)，見表4、圖1。

表4 CEA、CA125、NSE單獨檢測與聯(lián)合檢測對NSCLC的診斷價值

圖1 CEA、CA125、NSE單獨檢測與聯(lián)合檢測對NSCLC的診斷價值

3 討 論

NSCLC為肺癌的主要類型，患者主要臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咳嗽、咯血以及胸痛氣短等，具有生長迅速，惡性程度高，預后差等特點，可嚴重威脅患者生命安全與健康，5年生存率約為15%[9]。早期NSCLC患者可接受手術(shù)根治性治療，預后較好，而對于中晚期NSCLC患者，只能依靠化療或放療手段延長生存期，早發(fā)現(xiàn)、早治療對改善NSCLC患者預后具有重要作用。雖然病理活檢應用于該病患者的診斷中具有較高的價值，但其存在組織取樣難度較大，極易導致出血、氣胸等一系列并發(fā)癥，存在一定的局限性。多種相關(guān)腫瘤標志物聯(lián)合檢測有利于NSCLC的早期診斷，同時其水平也能準確反映腫瘤惡化程度，對疾病臨床分期有著重要參考價值。

本研究結(jié)果顯示，NSCLC組血清CEA、CA125、NSE水平高于非NSCLC組，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期NSCLC患者血清CEA、CA125、NSE水平呈升高趨勢，Spearman相關(guān)性分析顯示，CEA、CA125、NSE與NSCLC患者臨床分期均呈正相關(guān)，提示血清CEA、CA125、NSE在NSCLC中表達增加，且隨著病情進展呈升高趨勢。分析其原因為，CEA是一種廣譜腫瘤標志物，消化道的杯狀細胞和柱狀細胞均可以產(chǎn)生CEA，常在消化道腫瘤、肺癌及乳腺癌中高表達，在NSCLC組織中，CEA主要分布于細胞外或微絨毛表面，在單層、復層上皮腫瘤細胞胞質(zhì)中均有存在，隨著病情進展及臨床分期增加，可彌漫分布于胞漿、胞膜、癌性腺管腔緣，因此可用于NSCLC的診斷、分期確定與療效監(jiān)測[10]。Li 等[11]研究顯示，CEA在間變性淋巴瘤激酶陽性NSCLC患者中表達增加，對治療效果預測價值較高，CEA預測療效的曲線下面積為0.809。CA125是一種相對分子質(zhì)量為110 k的糖蛋白，是與惡性腫瘤有關(guān)的抗原物質(zhì)，作為糖蛋白復合物在組織惡性病變或浸潤性腫瘤破壞組織結(jié)構(gòu)時釋放入血液循環(huán)系統(tǒng)，其水平與腫瘤惡化程度息息相關(guān)[12]。Clevers等[13]研究顯示，CEA和CA125可作為轉(zhuǎn)移性NSCLC患者免疫治療效率的預測生物標志物，與本研究結(jié)果相互印證。NSE是神經(jīng)元細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分泌的一種酸性蛋白酶，主要與神經(jīng)母細胞瘤、小細胞肺癌特異性相關(guān)，也在小細胞肺癌中高表達，NSCLC腫瘤細胞破裂時可釋放入血，癌組織的大量擴張及低分化也就是分期增加，可導致NSE合成及分泌增加[14-15]。高潔等[16]研究指出，NSE在肺腺癌、肺鱗癌、小細胞肺癌患者中表達較肺部良性病變患者增加，且與肺癌病理分型相關(guān)，可作為肺癌診斷的相關(guān)指標，與本研究結(jié)果類似。

準確的診斷在NSCLC的治療中起著關(guān)鍵導向作用，本研究中，以NSCLC為陽性，良性肺部病變?yōu)殛幮?，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清CEA、CA125、NSE單獨和三者聯(lián)合檢測預測NSCLC的AUC分別為0.809、0.842、0.867、0.910，提示血清CEA、CA125、NSE單獨及聯(lián)合檢測對NSCLC均具有一定診斷價值，聯(lián)合診斷價值最高。分析其原因為CEA、CA125、NSE在正常分化組織中表達很少，NSCLC發(fā)生后，CEA、CA125、NSE表達量急劇升高，且這些血清腫瘤標志物變化發(fā)生于明顯影像學改變、臨床體征之前，但單個腫瘤標志物的檢查靈敏度及準確度具有一定的局限性，不同的組織及病情發(fā)展情況下，CEA、CA125、NSE單一的合成、表達、釋放水平可能存在差異，檢查的診斷價值具有一定的局限性，聯(lián)合檢測可取長補短，提高對NSCLC的診斷價值[17-18]。漏佳穎等[19]研究顯示，聯(lián)合多種血清因子，可提高NSCLC檢出率，與本研究結(jié)果相互印證。但Dal Bello等[20]研究顯示，聯(lián)合檢測腫瘤標志物并未提高NSCLC診斷價值，與本研究結(jié)果不同，可能與該研究納入病例數(shù)較少，且與本研究中患者病情進展不同有關(guān)。Bes-Scartezini 等[21]研究顯示，CEA、癌胚抗原199、癌胚抗原153和CA125兩項或兩項以上標記物升高與非鱗狀NSCLC患者總生存率下降密切相關(guān)，與本研究結(jié)果類似。

綜上，血清CEA、CA125、NSE在NSCLC中表達增加，且隨著病情進展呈升高趨勢，血清CEA、CA125、NSE單獨及聯(lián)合檢測對NSCLC均具有一定診斷價值。值得注意的是，本研究為單中心回顧性研究，且將NSCLC患者及良性肺部病變作為對照研究，缺乏健康人群的對照，尚不能明確說明CEA、CA125、NSE聯(lián)合診斷可以更早地預測NSCLC，但三者血清水平與NSCLC的發(fā)生有密切關(guān)系，血清CEA、CA125、NSE水平在對NSCLC的診斷價值仍都有待進一步行前瞻性、多中心研究予以驗證。