田永超，孫睿甜，張學(xué)敏，2，劉學(xué)政

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；2 天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院

國(guó)內(nèi)外爆發(fā)性及散發(fā)的急性甲醇中毒的發(fā)病率逐年升高。甲醇中毒的發(fā)病急驟、病情兇險(xiǎn)，致盲、致殘、致死率高。未及時(shí)明確診斷、對(duì)癥治療，甲醇中毒的致死率甚至可超過40%。早期明確診斷、及時(shí)積極干預(yù)可明顯降低甲醇中毒患者的病死率，改善患者預(yù)后［1-2］。甲醇中毒后除頭暈、頭痛、眼部損傷等典型癥狀外，呼吸困難、胸悶/心悸癥狀發(fā)生率也較高（10.5%～24.6%）；部分患者出現(xiàn)心肌酶學(xué)改變，但臨床首發(fā)表現(xiàn)為急性心肌梗死的患者極為罕見［3-4］。現(xiàn)收集我們收治1例首診初診為急性心肌梗死甲醇中毒患者的臨床資料，總結(jié)臨床表現(xiàn)為急性心肌梗死甲醇中毒的臨床特點(diǎn)及診治策略，以提高臨床醫(yī)生對(duì)一些特殊臨床表現(xiàn)甲醇中毒患者的認(rèn)知程度，從而達(dá)到對(duì)甲醇中毒早期診斷，避免誤診、漏診，提高患者搶救成功率的目的。

1 資料分析

患者，男，56歲，因“胸悶、憋氣1 d，加重伴嗜睡、視物模糊7 h”于2021 年3 月3 日19：43 分由急診收入本院ICU?；颊哂诎l(fā)病1 d 前，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷胸悶、憋氣，未予重視，就診前7 h 上述癥狀加重，并伴頭暈、嗜睡、視物模糊，于社區(qū)醫(yī)院就診，予對(duì)癥治療后，癥狀未見明顯緩解，遂轉(zhuǎn)診至我院急診。查體：T 36.5 ℃，心率（HR）74 次/分，心律齊，BP 192/100 mmHg，SPO299%（吸氧2 L/min），嗜睡狀態(tài)，鞏膜輕度黃染伴充血，雙瞳孔等大等圓（左：右直徑約2.5：2.5 mm），對(duì)光反射減弱，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，口唇干燥，心音正常，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，生理反射存在，病理反射未引出。既往否認(rèn)慢性病史。血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）14.41×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）5.82×1012/L，血紅蛋白（HGB）183g/L，血小板（PLT）389×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（NEUT）12.67×109/L，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（LYMPH）1.32×109/L；急癥七項(xiàng)檢查結(jié)果為鉀（K+）6.06 mmol/L，鈉（Na+）130.8 mmol/L，氯（Cl-）10 0.6 mmol/L，葡萄糖（GLU）9.48 mmol/L，尿素氮（BUN）9.26 mmol/L，肌酐（CR）119.53 μmol/L；心梗三聯(lián)檢查為肌紅蛋白（MYO）1 068.2 ng/mL，超敏肌鈣蛋白Ⅰ（hsTnⅠ）35.638 ng/mL，B 型利鈉肽（BNP）184 pg/mL；心肌酶：肌酸激酶同工酶（CKMB）214.3 U/L，肌酸激酶（CK）1 284.4 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）94.2 U/L，乳酸脫氫酶為（LDH）362.0 U/L，羥丁酸脫氫酶（HBDH）311.7 U/L；血?dú)夥治鼋Y(jié)果為酸堿度（pH）7.16，二氧化碳分壓（PCO2）18.20 mmHg，血氧分壓（PO2）140 mmHg，血氧飽和度（SO2）98.4%，堿剩余（BE）-22.3 mmol/L，碳酸氫根（HCO3-）9.9 mmol/L，陰離子間隙（AG）27.1，乳酸（cLac）1.7 mmol/L；心電圖結(jié)果可見竇性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF 導(dǎo)聯(lián)ST 段弓背樣抬高約0.3 mv；床旁心臟彩色多普勒超聲可見主動(dòng)脈硬化、左室壁增厚、左室舒張功能減低、主動(dòng)脈瓣、二尖瓣、三尖瓣輕度反流，左室射血分?jǐn)?shù)64%；顱腦CT可見雙側(cè)基底節(jié)、左丘腦區(qū)缺血灶并軟化灶、腦干密度欠均勻、腦萎縮；胸部CT：雙肺間質(zhì)紋理增重、動(dòng)脈硬化；首診初診為“急性下壁心肌梗死”，急診予阿托伐他汀調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板聚集、低分子肝素抗凝等治療，收入ICU 進(jìn)一步搶救治療。入住ICU 后繼續(xù)予調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、雙聯(lián)抗血小板聚集、抗凝、改善心功能、降低心肌前后負(fù)荷、抑酸、糾正酸中毒等治療，及時(shí)復(fù)查心電圖可見竇性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF 導(dǎo)聯(lián)弓背上抬的ST 段回落至基線水平，未見典型ST-T 改變；復(fù)查心梗三聯(lián)結(jié)果為MYO 121.1 ng/mL，hsTnI39.615 ng/mL，BNP 540.7 pg/mL；心肌酶結(jié)果CK-MB 289.6 U/L，CK 1 670.7 U/L，AST 134.1 U/L，LDH 368.0 U/L，HBDH 342.2U/L；血?dú)夥治隹梢妏H 7.22，PCO218.64 mmHg，PO2136.32 mmHg，SO298.7%，BE-18.0 mmol/L，HCO3-7.4mmol/L，AG 21.3，cLac 1.36 mmol/L；患者血流動(dòng)力學(xué)較前穩(wěn)定，但代謝性酸中毒未見明顯改善（已給予碳酸氫鈉近1 000 mL），仍為嗜睡狀態(tài)、視物模糊，不能明確腦血管病診斷，同時(shí)體檢可見雙瞼結(jié)膜充血，雙眼視乳頭充血，視網(wǎng)膜水腫，黃斑區(qū)中心凹反光可見，眼壓正常，雙眼視力下降?；颊咴谖唇o予溶栓及介入再灌心電圖改變。

進(jìn)一步詳詢病史后發(fā)現(xiàn)患者存在長(zhǎng)期嗜酒史。抽取外周靜脈血檢測(cè)結(jié)果為甲醇成分81.8 mg%（中毒量＞20 mg%），明確診斷為“甲醇中毒”。結(jié)合患者病情及時(shí)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量連續(xù)性血液凈化（CRRT）治療1 次，患者神志轉(zhuǎn)清，視物模糊明顯改善，代謝性酸中毒很快糾正，復(fù)查外周血甲醇成分5 mg%，繼續(xù)后續(xù)相關(guān)治療，患者病情進(jìn)一步好轉(zhuǎn)。后追問患者病史后發(fā)現(xiàn)，患者入院前30 h 飲用散裝白酒約250 mL（標(biāo)本無(wú)法獲取，未行甲醇含量測(cè)定）。出院3 個(gè)月后隨訪患者恢復(fù)良好，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查時(shí)眼部未見明顯異常，視力恢復(fù)病前狀態(tài)，冠脈造影未見血管狹窄。

2 討論

甲醇是一種無(wú)色透明、略帶酒精氣味的液體，易氣化，可經(jīng)由消化道、呼吸道或皮膚吸收后引起急性中毒。既往文獻(xiàn)［5］顯示，攝入純甲醇5～10 mL 可致嚴(yán)重中毒，7～15 mL 以上可致失明，30 mL 以上可致死亡，但也存在一定個(gè)體差異。近年來甲醇中毒發(fā)生率在全球范圍內(nèi)有非常明顯的上升趨勢(shì)［6］。大規(guī)模甲醇中毒的例子包括亞特蘭大爆發(fā)（涉及323 例，其中41例死亡）［7］及克里斯蒂安桑爆發(fā)（涉及70例，其中3例死亡）［8］。集體中毒事件的診療中臨床容易考慮到中毒診斷。個(gè)例中毒時(shí)常存在病史不詳，且多數(shù)患者還伴隨乙醇攝入，影響甲醇代謝及中毒判斷。同時(shí)，臨床醫(yī)生既往對(duì)甲醇中毒患者接觸較少，對(duì)其特征認(rèn)識(shí)不足，容易導(dǎo)致漏診、誤診及誤治，最終導(dǎo)致患者病情延誤甚至死亡。本例患者即為個(gè)人發(fā)病，獨(dú)自飲酒且間隔時(shí)間較長(zhǎng)，入院時(shí)意識(shí)障礙，既無(wú)法獲得準(zhǔn)確病史資料，臨床也忽視了詳細(xì)既往史、職業(yè)史等病史資料的搜集；又因以“胸悶、憋氣”為主訴就診，心電圖有急性下壁心肌梗死樣改變，遂轉(zhuǎn)移了醫(yī)生的注意力，而忽視代謝性酸中毒、嗜睡及視物模糊等癥狀，導(dǎo)致不能第一時(shí)間明確甲醇中毒，待進(jìn)一步追問詳細(xì)病史資料后才得以明確，出現(xiàn)了一定延誤。因此，對(duì)于甲醇中毒確切既往史、職業(yè)史等病史資料的搜集尤為重要。

甲醇中毒一般存在幾大特征性表現(xiàn)：①代謝性酸中毒是甲醇中毒的典型特征之一［9］，尤其AG 增高型。甲醇進(jìn)入人體后導(dǎo)致毒性作用的主要物質(zhì)是其代謝產(chǎn)物甲酸和甲酸鹽，甲酸及甲酸鹽半衰期較長(zhǎng)，約為20 h，隨著甲酸及甲酸鹽在人體內(nèi)的大量累積，導(dǎo)致滲透間隙減小，AG成比例增大，最終導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重且持續(xù)的高AG 代謝性酸中毒。②甲醇中毒另一典型特征是易導(dǎo)致眼部及視神經(jīng)損傷。因眼房水和玻璃體含水量高達(dá)99%以上，而甲醇具極高的水溶性及對(duì)眼球組織特殊的親和力，故中毒后眼球組織中甲醇含量極高。甲醇轉(zhuǎn)化為甲酸和甲酸鹽后，對(duì)視網(wǎng)膜的毒性進(jìn)一步加大，通過抑制視網(wǎng)膜氧化磷酸化過程，使視網(wǎng)膜和視神經(jīng)發(fā)生病變，視神經(jīng)及周圍組織初期表現(xiàn)為水腫，如不及時(shí)治療可出現(xiàn)視神經(jīng)組織變性壞死，輕者表現(xiàn)為視物模糊，重者可導(dǎo)致失明［10］。臨床發(fā)現(xiàn)意識(shí)正常而視力模糊的患者是甲醇中毒的強(qiáng)烈可疑跡象［11］，應(yīng)給予重視及相關(guān)篩查。③甲醇中毒還存在典型中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的特征，輕者表現(xiàn)為頭痛、頭暈，重者出現(xiàn)嗜睡、煩躁，甚或昏迷。甲醇本身即具有神經(jīng)、血管毒性，蓄積后可破壞血腦屏障，直接損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)；而當(dāng)代謝為甲酸或甲酸鹽后，毒性進(jìn)一步增強(qiáng)，通過抑制線粒體細(xì)胞色素C氧化酶，使氧化磷酸化受到抑制，同時(shí)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)氧的利用遭到破壞，從而出現(xiàn)腦細(xì)胞的嚴(yán)重缺氧、壞死［12-13］。④甲醇中毒從攝入到中毒癥狀出現(xiàn)還具有潛伏期的典型特點(diǎn)?？诜状己蟮臐摲谝话闫骄鶠?2～24 h［6］，其通常在攝入后0.5～4 h內(nèi)開始出現(xiàn)臨床癥狀，包括胃腸道癥狀（惡心、嘔吐和腹痛）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制（混亂和嗜睡）。根據(jù)甲醇吸收劑量的不同和是否飲酒中毒，在12～24 h的潛伏期后，部分甚至2～3 d后，會(huì)出現(xiàn)失代償性代謝性酸中毒，伴視物模糊、畏光、復(fù)視、早期或晚期失明，以及較少見的眼球震顫。本例患者入院時(shí)存在嗜睡、視物模糊及頑固的AG 增高型代謝性酸中毒，符合甲醇中毒的特征，而出現(xiàn)上述表現(xiàn)的時(shí)間約為飲酒后24 h，考慮與乙醇攝入有關(guān)（乙醇對(duì)醇脫氫酶的親和力是甲醇的10～20 倍，使甲醇的代謝受到競(jìng)爭(zhēng)性抑制，導(dǎo)致潛伏期可能延遲［14］），也符合潛伏期的特點(diǎn)。一旦臨床發(fā)現(xiàn)上述可疑特征性甲醇中毒表現(xiàn)時(shí)，要及時(shí)考慮到甲醇中毒可能。

臨床需通過職業(yè)史及相關(guān)病史資料，結(jié)合理化檢查與其他易發(fā)代謝性酸中毒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷以及眼部損傷等相關(guān)癥狀的疾病仔細(xì)甄別甲醇中毒，例如：其他毒物中毒、糖尿病酮癥酸中毒、急性腦血管病、尿毒癥、一氧化碳中毒等，但最直接的診斷依據(jù)仍是毒理學(xué)證據(jù)。血清甲醇和甲酸鹽測(cè)定是臨床判斷甲醇中毒的理想檢測(cè)項(xiàng)目，但這些測(cè)定往往需要通過氣相色譜法或甲醇和甲酸鹽的酶法來進(jìn)行，并不是任何一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)均可獨(dú)立完成［15］。通常情況下，甲醇濃度大于25 mg/dL 被認(rèn)為中毒，但將其作為甲醇中毒的閾值也經(jīng)常受到質(zhì)疑。幾乎所有報(bào)告的甲醇中毒病例均涉及高AG 代謝性酸中毒［16］；同時(shí)，包含乳酸測(cè)定的血?dú)夥治鲆部捎糜趯?duì)疑似患者進(jìn)行早期評(píng)估［17］。另外，甲醇中毒影像學(xué)上可見到雙側(cè)基底節(jié)壞死，特別是對(duì)稱性雙側(cè)殼核出血或非出血性壞死的特征，對(duì)甲醇中毒早期診斷也具指導(dǎo)意義［18］。因此對(duì)于疑似患者，除了25 mg/dL的管理閾值外［19］，我們的檢查項(xiàng)目還應(yīng)包括血清生化（Na、K、BS、BUN、Cr、U/A、Glu、AG 和血漿滲透壓）、血清乙醇濃度、包含乳酸的血?dú)夥治?，以及顱腦CT 或MR。當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的高AG 代謝性酸中毒，以及特征性影像學(xué)變化，在排除代謝性酸中毒伴酮癥酸中毒和乳酸酸中毒后，則應(yīng)該懷疑甲醇中毒的可能。本患者顱腦CT 存在雙側(cè)基底節(jié)缺血性改變，伴頑固高AG 代謝性酸中毒，而乳酸正常，最終血清毒檢也證實(shí)符合甲醇中毒。臨床報(bào)道甲醇中毒患者多存在心肌及肝腎功能的損傷［20］，此例患者雖心電圖有心肌梗死樣改變以及心肌酶學(xué)升高，但經(jīng)積極糾正酸中毒等治療后心電圖快速改善。分析可能原因：①甲醇中毒后出現(xiàn)嚴(yán)重代謝性酸中毒，從而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，生物酶的合成受到影響，出現(xiàn)能量代謝障礙，損傷血管內(nèi)皮，同時(shí)血液中氫離子增高，影響心肌膜的電穩(wěn)定性，從而發(fā)生冠脈痙攣；②甲醇中毒患者處于高應(yīng)激狀態(tài)，機(jī)體能量代謝增強(qiáng)，心肌能量需求劇增；應(yīng)激狀態(tài)時(shí)體內(nèi)兒茶酚胺、腎上腺素水平升高，也會(huì)誘發(fā)冠脈痙攣與收縮，造成心肌缺血缺氧樣改變。③甲醇中毒患者由于血容量不足，導(dǎo)致心輸出量減少、心動(dòng)過速等使冠狀動(dòng)脈供血減少，最終出現(xiàn)嚴(yán)重心肌損傷樣改變。

對(duì)于甲醇中毒的治療除了類似于其他中毒常規(guī)治療措施外，還應(yīng)包括血液凈化、使用乙醇或甲吡唑等解毒劑。由于嚴(yán)重的甲醇中毒可致患者昏迷和呼吸停止，部分患者需要插管和機(jī)械通氣。甲醇可通過血管擴(kuò)張和嘔吐引起低血壓，因此許多患者需要補(bǔ)充晶體液。而甲醇吸收迅速且與活性炭的結(jié)合有限，所以很少患者需要胃腸道去污［21］。因乙醇脫氫酶（Alcohol dehydrogenase，ADH）是催化乙醇與甲醇第一步代謝過程的關(guān)鍵酶，故對(duì)已知或疑似甲醇中毒患者開始治療的重中之重是阻斷ADH，從而防止形成有毒代謝物［22］。乙醇0.16 mL/（kg·h）作為維持劑量口服是抑制ADH 的常用方法，在某些醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能仍是唯一選擇，包括那些急診延遲的甲醇中毒患者，口服乙醇也是有效的［23］，但低血壓、呼吸抑制、低血糖、胰腺炎和醉酒等不良反應(yīng)限制其應(yīng)用。甲吡唑（4-甲基吡唑15 mg/kg 作為負(fù)荷劑量）是ADH的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，僅需每12 h靜脈推注1次，且不會(huì)引起醉酒以及不良反應(yīng)較少，相比乙醇具有更多優(yōu)勢(shì)。對(duì)于血清甲醇濃度達(dá)到2.5 mmol/L 的患者，也可單獨(dú)使用甲吡唑成功治療［24］。

甲醇中毒的病死率通常和患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、高血糖和代謝性酸中毒密切相關(guān)，不及時(shí)治療者病死率可超40%［1］。pH 值低可作為急性甲醇中毒患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，出現(xiàn)意識(shí)障礙也多提示死亡相關(guān)［3］，因此，對(duì)于那些重度甲醇中毒的患者（持續(xù)性代謝性酸中毒：PH＜7.25，陰離子間隙＞30 mEq/L 或存在終末器官損傷），需用血液透析來加速甲醇排除，以迅速改善酸中毒，對(duì)于改善此類患者的預(yù)后至關(guān)重要［25］。也有學(xué)者主張，對(duì)于視乳頭、視網(wǎng)膜水腫，或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較重者，即便患者的血清甲醇濃度不高，也應(yīng)及早行血液透析，清除毒物；而透析暫停指征為：臨床癥狀改善、甲醇濃度＜200 mg/L 或6.2 mmol/L［26］。如患者存在血液透析禁忌癥，如血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或嚴(yán)重腦水腫，或無(wú)法行血液透析時(shí)，CRRT 被認(rèn)為是一種替代干預(yù)措施。應(yīng)用CRRT 可縮短40%治療時(shí)間［27］。本例患者初期雖積極給予藥物糾正酸中毒及對(duì)癥支持等常規(guī)治療，但仍持續(xù)存在嗜睡、視物模糊及頑固性酸中毒，并存在冠脈缺血缺氧樣改變，即刻給予標(biāo)準(zhǔn)劑量CRRT治療1次，患者酸中毒及其他伴隨癥狀隨即改善，血清甲醇濃度迅速降至正常，后期順利出院，隨訪未有明顯后遺癥。

綜上所述，患者主要表現(xiàn)為急性心肌梗死、頑固代謝性酸中毒及嗜睡等癥狀，對(duì)癥進(jìn)行改善心功能等治療后未改善患者代謝性酸中毒。血清甲醇成分81.8 mg%明確甲醇中毒診斷，予標(biāo)準(zhǔn)劑量CRRT 治療有效。故對(duì)于初診表現(xiàn)特殊且病情隱匿的患者我們應(yīng)考慮全面，重視既往史、職業(yè)史等病史資料的詳細(xì)詢問，并重視一些疾病的特征性表現(xiàn)，尤其對(duì)具有嗜酒史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、眼部癥狀以及持續(xù)性代謝性酸中毒的患者，能夠及時(shí)考慮到甲醇中毒可能，從而避免誤診、漏診，改善患者預(yù)后。