許佳佳，劉小蘭，潘楨婕，馬曉英，王健

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，鄭州450000

肺癌是全球發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤［1］。多數(shù)肺癌患者就診時(shí)病情處于中晚期，放、化療治療效果差，二線治療后腫瘤仍進(jìn)一步轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。安羅替尼是一類多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制腫瘤組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、成纖維生長(zhǎng)因子受體（FGFR）、血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（c-Kit）等表達(dá)，抑制腫瘤新生血管生成，進(jìn)而控制腫瘤的進(jìn)展、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移［2］。目前安羅替尼已用于非小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤、食管癌、胃腸癌和腎癌等腫瘤的治療中［3-5］。多項(xiàng)研究［6-7］表明，安羅替尼能顯著延長(zhǎng)晚期肺癌患者的生存期?，F(xiàn)有研究主要圍繞安羅替尼單藥治療肺癌的療效及安全性評(píng)價(jià)，而安羅替尼與免疫抑制劑、化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療晚期肺癌效果是否更佳，目前相關(guān)研究較少。因此，我們分別采用安羅替尼、安羅替尼聯(lián)合免疫治療及安羅替尼聯(lián)合化療治療了晚期肺癌患者53例，現(xiàn)收集其臨床資料，比較安羅替尼聯(lián)合不同治療方案的療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2019 年1 月-2020 年5 月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院治療的晚期肺癌患者53例。所有患者經(jīng)組織病理學(xué)診斷為肺鱗癌或肺腺癌或小細(xì)胞肺癌，臨床分期為Ⅲ或Ⅳ期，使用安羅替尼治療前二線治療失敗。根據(jù)治療方案不同分為單安羅替尼單藥組19 例（單藥組）、安羅替尼聯(lián)合免疫治療18 例（聯(lián)合免疫治療組）及安羅替尼聯(lián)合化療治療16 例（聯(lián)合化療組）。單藥組男13例、女6 例，年齡47～88（66.7 ± 10.9）歲，其中＜60歲者6 例（31.6%）、≥60 歲者13 例（68.4%）；肺鱗癌、腺癌、小細(xì)胞肺癌分別是5、7、7 例；有吸煙史10 例。聯(lián)合免疫組男12 例、女6 例，年齡48～88歲（65.8 ± 11.3）歲，其中＜60 歲者7 例（38.9%）、≥60 歲者11 例（61.1%）；鱗癌、腺癌、小細(xì)胞肺癌分別是4、8、6 例；有吸煙史9 例。聯(lián)合化療組男14例，女2 例，年齡38～78（61.1 ± 12.2）歲，其中＜60歲者7 例（43.8%），≥60 歲者9 例（56.3%）；鱗癌、腺癌、小細(xì)胞肺癌分別是4、7、5 例；有吸煙史10例。三組患者年齡、性別比例等一般資料具有可比性。由于本研究屬于回顧性研究，申請(qǐng)知情同意豁免。

1.2 三組治療方法 ①安羅替尼單藥組：口服安羅替尼膠囊12 mg/d，連續(xù)服藥2 周后停藥1 周，1 個(gè)治療周期為21 d。如果患者無(wú)法耐受可將劑量減至10或8 mg/d，如患者仍無(wú)法耐受則停止治療。②聯(lián)合免疫組：安羅替尼使用方法與單藥組一致，18 例患者中安羅替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療12例、聯(lián)合信迪利單抗4 例、聯(lián)合替雷利珠單抗1 例、聯(lián)合度伐利尤單抗1 例。③聯(lián)合化療組：安羅替尼使用方法同單藥組，16例患者中安羅替尼聯(lián)合多西他賽2例、紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）2 例、替吉奧2 例、吉西他濱2例、伊立替康+奈達(dá)鉑2 例、依托泊苷+卡鉑2 例、順鉑+培美曲塞2 例、多西他賽+表柔比星1 例、多西他賽+紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）1 例。聯(lián)合使用免疫治療藥物或化療藥物均根據(jù)晚期肺癌診療指南和臨床實(shí)踐要求給藥。

1.3 療效判定方法 三組患者均于治療2 個(gè)周期（6 周）時(shí)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，測(cè)算三組疾病控制率（DCR）、客觀有效率（ORR）、臨床獲益率（CBR）。采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）對(duì)包括疾病進(jìn)展（PD），疾病穩(wěn)定（SD），部分緩解（PR）和完全緩解（CR）。DCR=［完全緩解（CR）+部分緩解（PR）+疾病穩(wěn)定（SD）］/治療×100%，ORR=（CR+PR）/治療例數(shù)×100%，CBR=（CR+PR+SD≥6 月例數(shù)）/治療例數(shù)×100%。不良反應(yīng)：觀察并記錄患者出現(xiàn)高血壓、咯血、乏力、及其他（手足綜合征、內(nèi)分泌異常、消化道反應(yīng)等）等不良反應(yīng)情況。

1.4 隨訪方法 對(duì)患者進(jìn)行電話定時(shí)隨訪（截止2021年5月），觀察并記錄三組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），即患者接受治療開(kāi)始至再次出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，多個(gè)樣本均數(shù)比較應(yīng)用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；用Kaplan-Meier 法繪制晚期肺癌患者的PFS 生存曲線，Log-rank 進(jìn)行差異顯著性檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者療效比較 53 例患者治療后CR 1例、PR 6 例、SD 33 例、PD 13 例，總體DCR、ORR、CBR 分別為75.5%、13.2%、7.5%。單藥組治療后CR 0 例、PR 1 例、SD 14 例、PD 4 例、DCR 78.9%、ORR 5.3%、CBR 0%；聯(lián)合免疫組治療后CR 0 例、PR 4例、SD 9例、PD 5例、DCR 72.2%、ORR 22.2%、CBR 11.1%；聯(lián)合化療組治療后CR 1 例、PR 1 例、SD 10 例、PD 4 例、DCR 75.0%、ORR 12.5%、CBR 12.5%。三組患者DCR、ORR、CBR間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 三組患者不良反應(yīng)比較 單藥組11 例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中乏力4例、高血壓3例、咯血3例、其他7例；聯(lián)合免疫組7例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中乏力1例、高血壓1例、其他7例；聯(lián)合化療組7例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中乏力2 例、高血壓3 例、咯血5 例、其他5 例。單藥組、聯(lián)合免疫組、聯(lián)合化療組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為57.9%、38.9%、43.8%，三組總不良反應(yīng)發(fā)生率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.447；P＞0.05）。與安羅替尼聯(lián)合免疫組比較，單藥組、聯(lián)合化療組咯血發(fā)生率高（χ2=6.485；P均＜0.05）。

2.3 三組PFS 比較 單藥組、聯(lián)合免疫組、聯(lián)合化療組患者PFS 分別為（3.8 ± 1.4）、（5.6 ± 2.4）、（5.3±2.8）個(gè)月，與單藥組比較，聯(lián)合免疫組、聯(lián)合化療組患者PFS 長(zhǎng)（P均＜0.05）。聯(lián)合免疫組與聯(lián)合化療組PFS 間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.687＞0.05）。

3 討論

肺癌的病死率高居全國(guó)惡性腫瘤之首?；熓侵委熗砥诜伟┑臉?biāo)準(zhǔn)傳統(tǒng)方案，然而其療效處于平臺(tái)期，不良反應(yīng)也較嚴(yán)重，極大限制其臨床的應(yīng)用［5］。近年來(lái)分子靶向治療、免疫治療廣泛發(fā)展，但其治療效果較差，且可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此如何選擇何種治療方案是目前的研究熱點(diǎn)，特別是對(duì)于二線或三線治療失敗的晚期肺癌患者。目前常用的治療方法是單獨(dú)使用抗血管生成藥物或與其他藥物聯(lián)合使用。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的口服抗腫瘤血管生成藥物，2018 年被中國(guó)食品和藥物管理局（CFDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期肺癌的三線治療［10-11］。然而，目前多數(shù)研究集中在評(píng)價(jià)安羅替尼療效及安全性，對(duì)安羅替尼聯(lián)合不同治療方案之間的療效差異探索較少。

本研究結(jié)果顯示，安羅替尼聯(lián)合治療組的PFS大于安羅替尼單藥組，提示安羅替尼聯(lián)合方案用于晚期肺癌患者治療比單藥組更有優(yōu)勢(shì)。本研究中除1 例服用安羅替尼聯(lián)合化療的患者獲得了較長(zhǎng)的緩解期（PFS=12.5 個(gè)月）外，聯(lián)合免疫組與聯(lián)合化療組PFS 無(wú)明顯差異，考慮與納入研究的病例數(shù)少有關(guān)。從臨床療效來(lái)看，3 組患者的DCR、ORR、CBR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能為納入病例數(shù)少有關(guān)；單藥組治療2 個(gè)周期后的ORR 5.3%，明顯低于ZHOU等［16］研究報(bào)道的ORR 9.2%，聯(lián)合免疫組及化療組的ORR 分別為22.2%、12.5%，顯著低于CHU 等［17］研究報(bào)道的ORR 77.3%、60.0%，推測(cè)可能的原因是本研究是回顧性研究，研究中患者的依存性相對(duì)較差，存在個(gè)體差異，且納入的樣本數(shù)量小。在ATLER0303 實(shí)驗(yàn)的亞組分析中顯示安羅替尼顯著延長(zhǎng)鱗癌和腺癌患者的PFS 以及腺癌患者的OS，本研究中，我們利用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析患者的PFS 與年齡、性別、病理類型、吸煙史等因素的關(guān)系，結(jié)果顯示女性、有吸煙史是影響患者PFS 的危險(xiǎn)因素，提示女性、吸煙是患者PFS 的危險(xiǎn)因素，與病理類型無(wú)關(guān)，但其結(jié)果可能與納入樣本數(shù)量少且未隨訪到OS 有關(guān)。

安羅替尼臨床應(yīng)用的安全性評(píng)價(jià)方面，本研究與ATLER0303 研究結(jié)果基本一致，尚未發(fā)現(xiàn)新的非預(yù)期的不良反應(yīng)。除單藥組及聯(lián)合化療組咯血不良反應(yīng)發(fā)生明顯高于聯(lián)合免疫組，其它不良反應(yīng)發(fā)生情況無(wú)明顯差別。本研究中患者的咯血癥狀均輕微，予止血對(duì)癥處理或減少藥物劑量后好轉(zhuǎn)，無(wú)需停藥。ATLER0303 研究發(fā)現(xiàn)鹽酸安羅替尼組的主要3 級(jí)以上不良反應(yīng)為高血壓、手足皮膚反應(yīng)、三酰甘油升高及蛋白尿［6］等。高血壓是安羅替尼治療最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，且存在劑量依賴性，可能的作用機(jī)制為抑制一氧化氮（NO）等血管舒張因子合成，增加內(nèi)皮素等血管收縮因子釋放，增加活性氧，使內(nèi)皮細(xì)胞受損，毛細(xì)血管稀疏等［18］，因此使用安羅替尼治療的同時(shí)要密切關(guān)注患者血壓水平。本研究中出現(xiàn)7 例高血壓，其中3 名患者有高血壓病史，4 名患者無(wú)高血壓基礎(chǔ)疾病，使用安羅替尼后血壓有不同程度的升高，未達(dá)到3～4 級(jí)高血壓，通過(guò)使用降壓藥物得到一定程度緩解，常用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類降壓藥。由于安羅替尼主要由細(xì)胞色素P4503A 酶代謝，故慎用維拉帕米等CYP3A 酶抑制劑［14］。2 例出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)者均為1～2 級(jí)不良反應(yīng)，無(wú)需特別處理或局部使用潤(rùn)膚膏等對(duì)癥治療可緩解，繼續(xù)服用安羅替尼治療；若≥3 級(jí)，應(yīng)考慮停藥；其發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，可能由于TKIs 可以抑制VEGFR 和PDGFR 介導(dǎo)的血管修復(fù)功能，使其能力下降，日?；顒?dòng)時(shí)，受損的血管遭受壓力損傷而產(chǎn)生［13-15］。出現(xiàn)1 例蛋白尿不良反應(yīng)，停藥及對(duì)癥處理1 周后，安羅替尼減量至10 mg/d，復(fù)查蛋白尿結(jié)果陰性，繼續(xù)維持10 mg/d 口服治療。安羅替尼誘導(dǎo)蛋白尿的機(jī)制可能為抑制足細(xì)胞上的VEGF受體、誘導(dǎo)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞脫離和肥大從而導(dǎo)致腎小球血栓性微血管病等［13，15］。因此使用安羅替尼的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)蛋白尿，評(píng)估腎臟情況。3 例甲減不良反應(yīng)，可能是因?yàn)門KIs 抑制了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等存在于甲狀腺上皮細(xì)胞內(nèi)，參與甲狀腺激素合成、保障甲狀腺內(nèi)毛細(xì)血管完整并維持甲狀腺功能［12，19］，免疫抑制劑協(xié)同抑制甲狀腺激素分泌，因此建議服用安羅替尼聯(lián)合免疫治療的患者規(guī)律監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，加強(qiáng)患者用藥指導(dǎo)。聯(lián)合化療組1 名患者出現(xiàn)3 級(jí)腹瀉，積極給予止瀉等對(duì)癥治療后未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)而停藥，但主要考慮為化療所致的胃腸道反應(yīng)。未觀察到三酰甘油升高不良反應(yīng)。

綜上所述，與安羅替尼單藥治療比較，安羅替尼聯(lián)合免疫治療、安羅替尼聯(lián)合化療治療晚期肺癌的效果較好，不良反應(yīng)較少，可延長(zhǎng)患者PFS。安羅替尼聯(lián)合免疫治療可明顯降低咯血不良反應(yīng)的發(fā)生。由于目前安羅替尼臨床應(yīng)用時(shí)間短，獲得的樣本量較小，且本研究未隨訪到OS，今后有待更大樣本量、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間、更全面的多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。