尹鳳嬌 ，徐凱 ，吳傳玲 ，尹吉?jiǎng)?，冶賡博 ，乜茹 ，朱青 ，王海久 ，王志鑫

1 青海大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科，西寧 810001；2 青海省包蟲病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3 浙江工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院鑒湖學(xué)院醫(yī)學(xué)教研室；4 青海省西寧市城北區(qū)大堡子中心衛(wèi)生院

肝多房棘球蚴?。℉AE）是中間宿主誤食多房棘球絳蟲蟲卵后幼蟲發(fā)育于肝臟而引發(fā)的嚴(yán)重寄生蟲病，在我國(guó)高發(fā)于川西藏區(qū)、青海、西藏、新疆等地，且具有典型的隨牧區(qū)分布的特點(diǎn)［1］。HAE病灶呈典型的泡型結(jié)構(gòu)，由許多大小不一的不規(guī)則囊泡構(gòu)成，因其特殊的生長(zhǎng)增殖方式，晚期繼發(fā)性轉(zhuǎn)移灶可出現(xiàn)于腦、肺等部位，故有“蟲癌”之稱［2］。HAE中晚期患者往往出現(xiàn)黃疸、腹腔積液和下肢水腫，因此并發(fā)癥是HAE 主要的死亡因素。預(yù)防和早期診斷是治療HAE 的關(guān)鍵，但由于本病早期無特異性臨床表現(xiàn)，易出現(xiàn)誤診，延誤最佳治療時(shí)機(jī)?，F(xiàn)就HAE 的診斷及治療作一綜述，旨在為臨床醫(yī)生在HAE 診療方面提供參考依據(jù)。

1 HAE的臨床診斷

1.1 HAE 的臨床特點(diǎn) HAE 早期可無明顯自覺癥狀，患者就診時(shí)一般為疾病中晚期，病灶壓迫周圍鄰近組織，表現(xiàn)為肝區(qū)脹痛不適、食欲不佳、梗阻性黃疸、脾大、腹水，病灶破裂可出現(xiàn)過敏反應(yīng)甚至休克，也可發(fā)生肺、腦等周圍器官轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)相應(yīng)臟器癥狀，最終可因肝衰竭、感染以及肺、腦等器官轉(zhuǎn)移而致患者死亡。

1.2 HAE的影像學(xué)檢查

1.2.1 超聲 HAE 的超聲檢查主要表現(xiàn)為：①二維超聲：HAE 病灶形態(tài)不規(guī)整，回聲周邊高中央低；病灶亦可呈蜂窩狀，即中高回聲分隔［3］。二維超聲易受氣體、醫(yī)生水平的干擾，有掃查的盲區(qū)，但因其有便攜、經(jīng)濟(jì)和無創(chuàng)等優(yōu)勢(shì)，常用于HAE 的初篩檢查，但不能對(duì)疾病有明確的定性。②超聲造影（CEUS）：HAE 病灶在CEUS 中可見周邊蟲蝕樣及環(huán)狀增強(qiáng)，中央無增強(qiáng)，且CEUS 造影劑可進(jìn)入各種細(xì)小的血管，對(duì)病灶邊界能有一個(gè)清晰的定位，還能直觀了解病灶血供情況。沈淼等［4］發(fā)現(xiàn)，HAE 病灶周邊環(huán)狀增強(qiáng)灰階強(qiáng)度與病灶邊緣帶微血管密度呈正相關(guān)，因此CEUS 不僅可用于診斷HAE，且對(duì)HAE患者微波消融術(shù)后病灶的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、殘存等均有一定的評(píng)估作用。③聲輻射力脈沖彈性成像技術(shù)（ARFI）：華國(guó)勇等［5］研究發(fā)現(xiàn)，HAE 病灶邊緣纖維化嚴(yán)重程度與剪切波速度（SWV）呈正相關(guān)。使用微波消融治療大鼠HAE 病灶，通過AFRI 檢查可以提示術(shù)后消融病灶周邊纖維組織的豐富程度［4］。ARFI 可成為一種評(píng)價(jià)HAE 病灶邊緣纖維化分級(jí)的無創(chuàng)手段，而邊緣帶又是棘球蚴生長(zhǎng)最活躍的區(qū)域，提示其在HAE診斷、病灶監(jiān)測(cè)中有一定的價(jià)值。

1.2.2 CT HAE 的 CT 檢查主要表現(xiàn)為：①CT 平掃：HAE 病灶沒有明顯的包膜，與周圍組織界限不清楚；可形成囊腔或密度不均、邊緣不規(guī)則的實(shí)性團(tuán)塊伴鈣化；病灶周圍可見大量小囊泡，即小泡征；若伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則淋巴結(jié)內(nèi)可出現(xiàn)結(jié)節(jié)、砂粒樣鈣化或環(huán)形鈣化，發(fā)生液化壞死［6］。CT 可診斷出無明顯臨床癥狀的早期患者，可全面顯示病灶的特點(diǎn)，對(duì)鈣化敏感，并可精準(zhǔn)確定病灶位置、大小及與周圍組織的關(guān)系，但在疾病定性方面有一定的局限性。②PET/CT：臨床應(yīng)用的18氟—脫氧葡萄糖（18F-FDG）常用于腫瘤的診斷及檢測(cè)其分期、轉(zhuǎn)移情況，現(xiàn)也用于HAE 的診斷。國(guó)外學(xué)者在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，HAE 病灶被代謝活躍的炎癥細(xì)胞包圍，因此在HAE 病灶中PET/CT 平掃可顯示外周代謝較高，而邊緣和中央呈低代謝區(qū)，即所謂的“甜甜圈征”［7］。FDG PET/CT能夠可靠地評(píng)估炎癥反應(yīng)，并能間接反映寄生蟲的生存能力，因此是評(píng)估炎癥反應(yīng)和長(zhǎng)期隨訪最被接受的影像學(xué)方式。

1.2.3 磁共振成像（MRI） HAE 病灶與正常組織邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，因此在行MRI 檢查時(shí)常出現(xiàn)信號(hào)混雜的情況，如T1加權(quán)圖像是低、中等信號(hào)強(qiáng)度，T2加權(quán)圖像顯示不均勻信號(hào)強(qiáng)度［8］。MRI 可以補(bǔ)充CT 在HAE 患者中當(dāng)病灶侵犯腹部、肌肉、骨骼時(shí)的不足，并且在病灶侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的診斷方面有著重要的作用。MRI 在檢測(cè)HAE 的病灶、鈣化灶上不如CT 清楚，不能單獨(dú)作為定性診斷，而鈣化是HAE 特征性表現(xiàn)，因此其可以幫助診斷非鈣化的可疑病變。YANG 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，因 HAE 易侵及周圍血管，中晚期HAE 的生長(zhǎng)模式與病變部位、血供和活性有關(guān)，臨床中MRI多用于HAE 病灶轉(zhuǎn)移患者的術(shù)前血管評(píng)估。因此，當(dāng)病灶侵及周圍血管時(shí)，MRI的診斷效果要優(yōu)于CT檢查。

1.3 HAE 的血清學(xué)檢測(cè) 鑒于HAE 嚴(yán)重危害性，新型診斷標(biāo)志物成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。FAN 等［10］發(fā)現(xiàn)，在HAE 患者血清中能夠檢測(cè)出棘球蚴特異性循環(huán)游離DNA（Em-cfDNA），其對(duì)HAE 診斷的敏感度為100%，特異度為90.9%，并且病灶切除術(shù)后患者血清中的Em-cfDNA 數(shù)值明顯低于術(shù)前，提示EmcfDNA 也可作為病灶復(fù)發(fā)和術(shù)后隨訪的重要指標(biāo)。重組Em18 是HAE 患者血清診斷的抗原之一，是Em10 蛋白水解產(chǎn)物。BI 等［11］發(fā)現(xiàn)，ELISA 法檢測(cè)HAE 患者血清 RecEm18 均為陽性，其診斷 HAE 的總敏感度為92.00%、總特異度為96.58%，提示RecEm18-ELISA 可能是目前HAE 診斷及判斷療效的最佳血清學(xué)工具。龐明泉等［12］通過蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，HAE 患者的血漿中 ALDH1A1、TAGLN2、FLNα等蛋白表達(dá)與健康人相比顯著增高，三種蛋白聯(lián)合應(yīng)用于HAE 診斷的ROC 曲線下面積為90.15%、敏感度為83.30%、特異度為90.90%，提示這三種蛋白表達(dá)可能成為HAE 的標(biāo)志物。目前各種新型標(biāo)志物在HAE 病程各階段中雖均有不同的優(yōu)勢(shì)，但仍缺乏大樣本的數(shù)據(jù)支撐，仍有待進(jìn)一步研究。

1.4 HAE的鑒別診斷

1.4.1 HAE 與肝膿腫 因多房棘球蚴生長(zhǎng)緩慢，在疾病早期寄生蟲病灶不大，多無特異性臨床表現(xiàn)，故HAE 囊腫與肝膿腫不易鑒別。疾病發(fā)現(xiàn)早期，患者多以肝臟囊腫、肝占位性病變就診，但肝膿腫在PET/CT 上是不規(guī)則的環(huán)狀糖代謝增高灶，厚薄不均，膿腔內(nèi)可有少量氣體影，很少有鈣化，無糖代謝增高［13］。

1.4.2 HAE 與肝內(nèi)膽管癌（ICC） HAE 具有侵襲鄰近組織的特性，因此當(dāng)病灶浸潤(rùn)至膽管時(shí)，容易與ICC 混淆。WA 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，超聲下 HAE 可呈混合回聲，也可有低回聲，但I(xiàn)CC 病灶呈低回聲；HAE病灶常可出現(xiàn)假性囊腫；ICC 出現(xiàn)膽管擴(kuò)張概率大于HAE；在HAE 中常出現(xiàn)病灶鈣化，ICC 無此表現(xiàn)。在超聲造影中，HAE 病灶周邊可出現(xiàn)規(guī)則的增強(qiáng)區(qū)域，而在ICC 中容易出現(xiàn)不規(guī)則、不均勻強(qiáng)化。在HAE 的門靜脈期和晚期，HAE 結(jié)節(jié)增強(qiáng)區(qū)域逐漸消失，而ICC中所有結(jié)節(jié)迅速消失。

1.4.3 HAE 與肝血管瘤 肝血管瘤與HAE 相似，早期無癥狀，病程較長(zhǎng)，待病灶壓迫周圍臨近組織，可出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。肝血管瘤的診斷主要靠影像學(xué)手段，包括超聲、CT、MRI等。超聲下HAE 中央多呈低回聲，而肝血管瘤中央以高回聲為主，回聲邊界清楚。肝血管瘤在彩色多普勒超聲、CT和MRI可出現(xiàn)“快進(jìn)慢出”的特點(diǎn)。在MRI 中，T1加權(quán)為低信號(hào)，T2加權(quán)為高信號(hào)；與HAE 不同的是，信號(hào)強(qiáng)度均勻，邊界清晰，隨回波時(shí)間延長(zhǎng)，信號(hào)強(qiáng)度遞增，在T2加權(quán)成像其信號(hào)更高，稱為“燈泡征”［15］。

2 HAE的治療

2.1 HAE的外科治療

2.1.1 肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)（ALPPS） ALPPS 最主要用于切除因術(shù)后肝臟儲(chǔ)備不足而不能通過單期手術(shù)切除全部肝臟腫瘤的患者，其能夠在短期內(nèi)使剩余肝體積（FLR）迅速增長(zhǎng)，從而滿足術(shù)后正常的肝臟功能［16］。AKBULUT 等［17］報(bào)道了1例行ALPPS 手術(shù)成功治療HAE 的28歲男性，表明ALPPS 手術(shù)在HAE 治療中的可行性和有效性。但是對(duì)于部分病灶橫跨左右半肝的HAE 患者，其一期手術(shù)無法保留完整的肝葉，ALPPS 能夠發(fā)揮的作用有限。ALPPS雖然能在短期內(nèi)刺激FLR增長(zhǎng)65%～95%，但是由于該術(shù)式的并發(fā)癥發(fā)生率及病死率高，至今仍在進(jìn)行改良中［16］。

2.1.2 肝移植術(shù)（LT） 對(duì)于終末期未轉(zhuǎn)移的HAE患者，傳統(tǒng)的肝切除術(shù)無法根治，LT變成該類患者生存和治愈的惟一機(jī)會(huì)。PATKOWSKI等［18］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)終末期HAE患者行LT，在移植后1年、5年和10年的生存率分別為90%、85%和75%。李濤等［19］通過大鼠完成自體LT來治療其終末期肝臟疾病，發(fā)現(xiàn)大鼠術(shù)后1周生存率為94%。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，在終末期HAE患者中，行離體肝切除自體肝移植（ERAT）的病死率僅為6.5%，且患者的肝右葉體積與標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的比值均大于35%，因此，肝右葉體積與標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積比值均大于35%成為ERAT 的特殊適應(yīng)證［20］。SHEN等［21］發(fā)現(xiàn)，ERAT應(yīng)用于晚期HAE的病死率為6.7%，提示其療效良好。在治療晚期HAE時(shí)，ERAT緩解了肝源獲得困難的問題，且不需要高成本的免疫抑制劑治療，但動(dòng)物模型與臨床應(yīng)用于人體有一定的差別且術(shù)式過程復(fù)雜，因此需要更多臨床病例來探索。相較于ERAT，異體肝移植有適應(yīng)證廣、手術(shù)難度低的優(yōu)勢(shì)，但其肝源獲得困難并涉及供肝保存，且術(shù)后服用的免疫抑制劑不僅價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期服用還可能增加疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)，這些諸多因素限制了其在HAE治療中的應(yīng)用。

2.1.3 超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)（RFA） RFA 是將傳導(dǎo)電能的穿刺針插入病灶后，通過熱凝使蛋白質(zhì)發(fā)生變性和凝固性壞死，從而達(dá)到治療目的一種新的治療方式。RFA 在治療HAE 時(shí)是經(jīng)過正常肝組織到達(dá)病灶部位，破壞病灶中的蟲體。肝臟質(zhì)地較柔軟，因此在介入手術(shù)中發(fā)生囊液外溢的可能性較小。郭建琴等［22］將病灶直徑在 5 cm 以內(nèi)的 HAE 患者運(yùn)用RFA 治療后，病灶平均體積縮小率為74.1%，患者臨床癥狀均有緩解，且部分肝功能較前有所好轉(zhuǎn)，術(shù)后未發(fā)現(xiàn)有棘球蚴病灶轉(zhuǎn)移的傾向。早期HAE 患者術(shù)中病灶發(fā)現(xiàn)困難，若行部分肝切除術(shù)會(huì)損傷正常肝臟組織，且因手術(shù)創(chuàng)傷問題不易恢復(fù)，因此微創(chuàng)的RAF 是解決此類問題的最好方法。RFA 起初用于肝癌的治療當(dāng)中，療效較好，但HAE不同于肝癌，病灶缺乏血供，因此射頻效果有待繼續(xù)研究。

2.1.4 姑息手術(shù) HAE 早期無特異性臨床表現(xiàn)，患者就診時(shí)多已為中晚期。中晚期HAE 病灶在肝內(nèi)呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)并壓迫肝組織、肝管、鄰近組織等，導(dǎo)致肝功能受損、黃疸、腹痛、、肝內(nèi)肝外靜脈壓力增高及下肢水腫等。姑息性肝切除可減少棘球蚴瘤體負(fù)荷，進(jìn)而減輕梗阻性黃疸、膽管炎等嚴(yán)重并發(fā)癥［23］。近年來經(jīng)十二指腸鏡逆行性胰膽管造影、經(jīng)皮肝穿刺膽道置管引流術(shù)等介入手段的不斷成熟給晚期HAE 患者的姑息治療帶來新的希望，其具有創(chuàng)傷小、費(fèi)用低、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但適應(yīng)癥需要嚴(yán)格掌控，且術(shù)后應(yīng)繼續(xù)配合阿苯達(dá)唑等藥物治療。

2.1.5 根治性肝切除術(shù) 對(duì)于無靜脈侵犯的晚期HAE 患者，首選根治性肝切除術(shù)。根治性治療切除病灶邊緣＞1 cm 的正常肝組織，可消除病灶浸潤(rùn)帶，較大程度切除病灶。JOLIAT等［24］研究發(fā)現(xiàn)，HAE患者行根治性治療后，隨訪7年生存率為100%。方丹等［25］研究發(fā)現(xiàn)，根治性治療術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為11.6%，術(shù)后復(fù)發(fā)率為1.4%。該術(shù)式可將HAE 病灶完整切除，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，患者生存率較高，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后仍需配合藥物輔助治療。

2.2 HAE的內(nèi)科治療

2.2.1 西藥 苯并咪唑類藥物具有強(qiáng)大的抗寄生蟲及抑制作用，其中阿苯達(dá)唑和甲苯咪唑?yàn)閃HO推薦治療棘球蚴病的兩種藥物，是HAE 早期干預(yù)和術(shù)后常規(guī)的治療方案。BARTELS 等［26］發(fā)現(xiàn)對(duì)于高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者，可暫緩手術(shù)，給予阿苯達(dá)唑治療以縮小病變并潛在地提高手術(shù)能力。GRAETER 等［27］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HAE 病灶不能切除時(shí)，長(zhǎng)期服用苯并咪唑類藥物可抑制病灶進(jìn)一步擴(kuò)展。ZAVOIKIN 等［28］的研究中，HAE 病灶不完全切除組、不可切除組口服阿苯達(dá)唑治療的有效率分別為88%、60%，完全切除組隨訪3～14年未發(fā)現(xiàn)肝臟等臟器新病變。馮運(yùn)靈等［29］對(duì)638例確診的HAE 患者給予阿苯達(dá)唑治療1年后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)治療總有效率為84%。

2.2.2 中西醫(yī)聯(lián)合用藥 中藥是我國(guó)的瑰寶，中西藥聯(lián)合治療HAE 逐漸成為新的研究熱點(diǎn)。徐凱等［30］總結(jié)中藥中青蒿素、蛇床子素及藏藥久美2 號(hào)等藥物對(duì)于棘球蚴原頭節(jié)均有一定的殺滅作用。SPICHER 等［31］研究發(fā)現(xiàn)，將青蒿衍生物與苯并咪唑類兩藥聯(lián)用治療小鼠棘球蚴病，兩藥聯(lián)用較單一用藥小鼠肝功能、機(jī)體免疫狀態(tài)均有提高。另有研究發(fā)現(xiàn)，阿苯達(dá)唑與黃花香薷聯(lián)合用藥與單一用藥比較病灶直徑更小、囊內(nèi)原頭節(jié)減少。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，阿苯達(dá)唑與砂生槐聯(lián)合用藥組抑囊率顯著高于砂生槐低、中、高劑量組。中藥治療藥效溫和且不良反應(yīng)較少，但針對(duì)性相對(duì)差，而西藥在功能主治上有較強(qiáng)的針對(duì)性，因此中西醫(yī)聯(lián)合用藥可起到協(xié)同作用，進(jìn)一步增加療效。

綜上所述，本文就HAE 的臨床特點(diǎn)及其影像學(xué)、血清學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)，熟悉這些特征性的表現(xiàn)將有助于臨床上提供準(zhǔn)確的診斷，同時(shí)，該病在輔助檢查與診斷上有一定的局限性，容易與肝膿腫、ICC、肝血管瘤等混淆，因此臨床需與多種輔助檢查聯(lián)合來確診此病。目前，HAE 的治療方式主要有ALPPS、LT、RFA、姑息手術(shù)、根治性肝切除術(shù)等外科治療方式及以苯并咪唑類藥物為代表的西藥、中西醫(yī)聯(lián)合用藥等內(nèi)科治療方式。對(duì)HAE 的臨床診斷和治療進(jìn)行深入研究，有助于HAE 的早期診斷及治療，對(duì)降低該病病死率至關(guān)重要。