楚新歌綜述，崔春愛審校

0 引 言

血管性癡呆(vascular dementia, VD)是癡呆的一種類型，主要是由流向大腦的血流受阻或減少引起的進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙，僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer`s disease, AD)的第二大類型[1]。有研究顯示，成纖維細(xì)胞生長因子21(fibroblast growth factor 21, FGF21)不僅能改善肥胖大鼠認(rèn)知功能障礙，而且可緩解神經(jīng)元的氧化損傷[2]，是特異性免疫治療和靶向治療中的研究熱點(diǎn)。本文主要從FGF21在VD中調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、防止氧化應(yīng)激和保護(hù)神經(jīng)元凋亡的作用機(jī)制等方面作一綜述，旨為后續(xù)腦卒中、腦血管病及神經(jīng)退行性疾病研究提供新的理論基礎(chǔ)。

1 FGF21的概述

1.1 FGF21結(jié)構(gòu)及基因表達(dá)FGF21是成纖維細(xì)胞生長因子家族中的一員，Nishimura等[3]于2000年首次從小鼠胚胎中鑒定了FGF 21，表明FGF21蛋白質(zhì)由210個(gè)氨基酸組成，在氨基末端有30個(gè)氨基酸組成的典型信號肽序列，是由肝和脂肪所分泌的細(xì)胞因子，通過搜索美國國家生物技術(shù)信息中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)dna序列數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)Fgf-21基因位于人ɑ1,2-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶基因(ɑ1,2-fucosyltransferase gene)的5′-側(cè)翼區(qū)域，利用核苷酸序列分析揭示人FGF21的氨基酸序列與小鼠FGF21氨基酸序列約有75%的同源性[3]，發(fā)現(xiàn)人fgf21編碼基因的蛋白質(zhì)由209個(gè)氨基酸組成以及由28個(gè)氨基酸組成的信號肽序列[4]；fgf21的mRNA主要在肝臟中表達(dá)，然后分泌至大腦、骨骼肌、胰腺、甲狀腺等組織，且在腦組織中多個(gè)區(qū)域均有表達(dá)，特別是黑質(zhì)、紋狀體、海馬、皮質(zhì)等部位[5-6]。

1.2 FGF21信號軸FGF21分子作用機(jī)制是由FGF受體介導(dǎo)的，但FGF21與FGF受體(FGFR)的結(jié)合需要一種共受體，被稱為β-klotho的單程跨膜蛋白[7]。研究表明，β-klotho與FGF21直接結(jié)合后，可激活FGFR，使FGF21與FGFR的N端結(jié)合；而β-klotho 與FGFR的C端結(jié)合，形成穩(wěn)定的FGF21/FGFR/β-klotho復(fù)合物。在這一過程中，β-klotho作為主要靶向因子提供細(xì)胞特異性；FGFR作為驅(qū)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的催化亞基[8-9]，F(xiàn)GF21才能發(fā)揮作用。在禁食條件下，肝分泌饑餓激素-FGF21，通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，結(jié)合脂肪細(xì)胞中的βKL-FGFR1c復(fù)合物和視交叉上神經(jīng)系統(tǒng)，對抗脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激反應(yīng)[10]，并延長小鼠壽命。近期研究表明，F(xiàn)GF21通過激活A(yù)CE2/ Angiotensin-(1-7)信號軸，抵抗血管緊張素 II 引發(fā)的小鼠高血壓和血管損傷[11]；總之，F(xiàn)GF21在腦內(nèi)的表達(dá)及其受體和共受體的存在，也提示了FGF21在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的潛在調(diào)節(jié)作用。

2 FGF21在血管性癡呆腦組織損傷中的作用

2.1 FGF21的神經(jīng)保護(hù)作用自從FGF21被發(fā)現(xiàn)以來，人們對FGF21在腦內(nèi)功能的認(rèn)識有了很大的進(jìn)步。研究表明[12]，因FGF21與肝素的結(jié)合親和力極低，使得其能夠通過簡單擴(kuò)散而穿過血腦屏障，并且在人和嚙齒類動(dòng)物的腦脊液中均可檢測到FGF21，對神經(jīng)損傷和認(rèn)知障礙具有重要的保護(hù)作用。Shahror等[13]表明，重組人FGF21可顯著改善由外傷性腦損傷引起的空間記憶缺陷、海馬神經(jīng)損傷和樹突形態(tài)異常；Sanguanmoo等[2]也證實(shí)，F(xiàn)GF21可增強(qiáng)海馬突觸可塑性，增加樹突棘密度，恢復(fù)腦組織線粒體功能；可以通過調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)元信號傳導(dǎo)，減輕記憶功能障礙和神經(jīng)變性[14]；也可通過抑制衰老和糖尿病小鼠大腦中的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，緩解神經(jīng)變性，防治與衰老相關(guān)疾病[15-16]。以上研究表明，慢性缺血缺氧使神經(jīng)細(xì)胞啟動(dòng)氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、血腦屏障破壞和神經(jīng)遞質(zhì)失衡等程序，最終引起神經(jīng)細(xì)胞受損，導(dǎo)致VD[17-18]。因此，可認(rèn)為FGF21可通過抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥反應(yīng)，增加抗氧化和抗炎調(diào)控，改善認(rèn)知功能以及神經(jīng)元的凋亡，F(xiàn)GF21或許是VD潛在的神經(jīng)保護(hù)和治療靶點(diǎn)。

2.2 FGF21可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)目前的研究認(rèn)為，慢性腦灌注不足(chronic cerebral hypoperfusion, CCH)可導(dǎo)致一系列病理生理變化，導(dǎo)致認(rèn)知缺陷，最終導(dǎo)致VD[19]。由CCH 引起的腦組織氧化應(yīng)激損傷被認(rèn)為是VD患者認(rèn)知缺陷的關(guān)鍵機(jī)制，抑制氧化應(yīng)激在 CCH治療中具有有益作用[20]。氧化應(yīng)激(oxidative stress, OS)是神經(jīng)退行性疾病患者腦組織氧化和抗氧化機(jī)能失衡的一種狀態(tài)[21]，會(huì)產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和自由基，導(dǎo)致細(xì)胞通透性的增加，從而促進(jìn)過度水腫和興奮性遞質(zhì)的釋放及其一系列神經(jīng)炎癥連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[22]。VD 患者的抗氧化酶活性降低，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、過氧化氫酶(catalase, CAT) 和谷胱甘肽(glutathione, GSH)。研究表明，F(xiàn)GF-21是一種有效的氧化應(yīng)激抑制劑，通過刺激抗氧化酶的表達(dá)來抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，比如降低ROS和MDA水平，更新SOD、CAT、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)和總抗氧化能力(total anti-oxidation capability, T-AOC)的活性以及降低小鼠大腦中的總膽堿酯酶(total cholinesterase, TCH)活性，從而保護(hù)大腦受損和衰老[23]。也有研究報(bào)道，F(xiàn)GF-21能改善肥胖大鼠認(rèn)知障礙，緩解神經(jīng)元的氧化損傷[2]。Yang等[24]通過缺血后再灌注大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-21通過激活ERK1/2及PI3K/Akt信號通路，降低氧化應(yīng)激，保護(hù)和修復(fù)缺血再灌注后受損神經(jīng)元。

2.3 FGF21可抑制神經(jīng)元凋亡VD是一種多因素疾病，神經(jīng)元凋亡相關(guān)機(jī)制對于了解其發(fā)病機(jī)制具有重要意義。研究表明，F(xiàn)GF-21可通過抑制凋亡相關(guān)通路介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，VD可能是由導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙和相關(guān)認(rèn)知缺陷的關(guān)鍵神經(jīng)元和樹突突觸改變所造成的[25]。Ye等[26]研究也表明，F(xiàn)GF-21通過FGF-21/FGFR1/β-klotho形成復(fù)合物，激活PI3K/Akt信號通路，抑制神經(jīng)元凋亡，起神經(jīng)保護(hù)作用。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)GF-21主要通過恢復(fù)突觸可塑性、樹突棘密度、腦線粒體功能和細(xì)胞凋亡來抑制肥胖胰島素抵抗大鼠的認(rèn)知功能下降[2]；FGF-21還誘導(dǎo)原代星形膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞系中軸突樣過程的延長，從而抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡[27]。

2.4 FGF21可抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)神經(jīng)炎癥是腦外傷、腦血管病及VD等神經(jīng)退行性疾病病因?qū)W中的一個(gè)重要機(jī)制，腦缺血誘導(dǎo)的炎癥因子表達(dá)與其密切相關(guān)，表現(xiàn)為腦組織中各種炎性細(xì)胞因子的過度表達(dá)、炎癥細(xì)胞的激活及炎癥相關(guān)信號傳導(dǎo)[28-30]。同時(shí)，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)炎癥和免疫監(jiān)視的標(biāo)志物，小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)炎癥和免疫反應(yīng)的主要貢獻(xiàn)者，VD引起的輕度認(rèn)知障礙患者腦組織中有大量小膠質(zhì)細(xì)胞被激活[31-32]。在病理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞被迅速激活，并伴隨著炎癥細(xì)胞因子的誘導(dǎo)發(fā)生劇烈的形態(tài)和表型變化，即M1型小膠質(zhì)細(xì)胞是一種產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的炎癥表型，而M2型小膠質(zhì)細(xì)胞是一種抗炎表型，可分泌抗炎細(xì)胞因子[33]。研究結(jié)果表明，重組人成纖維細(xì)胞生長因子21(rhFGF21)減弱了小膠質(zhì)細(xì)胞向M1的極化表型，通過抑制NF-κB和升高過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator- activated receptorsγ, PPARγ)來調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而抑制炎癥反應(yīng)[34]。NF-κB是炎癥反應(yīng)中的重要轉(zhuǎn)錄因子，腦缺血缺氧可引起大量NF-κB活化，促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤，增加TNF-α和IL-1β等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[35-36]；而rhFGF21通過抑制NF-κB信號通路調(diào)控神經(jīng)炎癥，改善VD大鼠功能障礙的作用[37]。

2.5 FGF21可調(diào)控腦血管損傷脈絡(luò)叢是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的重要屏障組織，具有Klotho蛋白的高表達(dá)，在大腦和免疫系統(tǒng)之間起著“把關(guān)”作用。另外有研究表明，F(xiàn)GF21通過FGFR1/β-KL信號通路增強(qiáng)PPARγ表達(dá)，抑制單核細(xì)胞釋放炎癥因子，保護(hù)腦缺血損傷后的血腦屏障[38-39]；而 miR-128基因敲除小鼠通過靶向調(diào)控 PPARγ，抑制小鼠Aβ 的產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)[40]。Yang等[24]研究表明，F(xiàn)GF21通過減低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來保護(hù)大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠和神經(jīng)元細(xì)胞的腦缺血；FGF21通過誘導(dǎo)熱休克蛋白家族A成員(HSP72)來保護(hù)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)的損傷[41]。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，VD是由各種腦血管病引起缺血缺氧慢性認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)退行性疾病，具有多變和不可預(yù)測的疾病進(jìn)展性。隨著老齡化社會(huì)的到來，腦血管病及各種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率高、趨于年輕化，嚴(yán)重危害人們的健康及生活質(zhì)量。因此，有必要針對認(rèn)知功能脆弱的年長者以及患有腦血管病的患者施以預(yù)防措施，提高“大腦的活力”，改善認(rèn)知功能障礙的一種新的治療策略。目前，VD的發(fā)病機(jī)制及腦內(nèi)各種信號調(diào)控機(jī)制尚在探索階段，且缺乏特異性治療方法。

FGF在腦內(nèi)具有潛在的神經(jīng)保護(hù)功能，而“抗衰老”基因Klotho是 FGF21/ PPARγ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵因子，F(xiàn)GF21 或許是老化過程中，很有前景的一個(gè)生物標(biāo)志物，在調(diào)控腦內(nèi)炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)元凋亡具有重要作用，認(rèn)為FGF21可作為VD預(yù)防和診療中的作用靶點(diǎn)，通過調(diào)控FGF21/PPARγ/NF-kB 信號通路，改善慢性缺血缺氧誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，可為血管性癡呆的診治過程提供新思路，探索同類疾病靶向治療提供新希望。