王亞芬，曠湘楠綜述，尹玉潔，賈振華審較

0 引 言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一個(gè)嚴(yán)重的全球性健康問(wèn)題，是40歲以上人群過(guò)早死亡的主要原因。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，預(yù)計(jì)到2040年COPD將成為導(dǎo)致人類(lèi)過(guò)早死亡的第四大原因[1]。COPD具有演變緩慢和系統(tǒng)性影響的特點(diǎn)[2]，常常伴有多種合并癥，其中心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是最常見(jiàn)且重要的共病之一[3]。研究顯示COPD患者中約50%的死亡歸因于心血管事件[4]，嚴(yán)重影響了人類(lèi)的健康狀況和生存率。COPD與CVD有許多共同的危險(xiǎn)因素，包括吸煙、環(huán)境污染、肺功能受損、不良飲食和生活習(xí)慣等[5]。COPD與CVD之間的機(jī)制聯(lián)系是復(fù)雜的、多因素的。雖然CVD在COPD中的重要性已經(jīng)得到公認(rèn)，但COPD作為CVD的危險(xiǎn)因素卻不被了解及重視，CVD共識(shí)指南也并未將COPD列為CVD的重要危險(xiǎn)因素[6]，所以在大多數(shù)CVD患者中就存在COPD的診斷不足的現(xiàn)象。在治療方面，目前指南主要限于單個(gè)疾病的治療，缺乏合并癥的管理方案，且療效評(píng)估不足，相關(guān)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)開(kāi)展也很少。本文就COPD與CVD之間共同的危險(xiǎn)因素、相關(guān)機(jī)制以及治療方面的進(jìn)展作一綜述。

1 共同風(fēng)險(xiǎn)因素

1.1 吸煙吸煙是最常見(jiàn)、最重要的危險(xiǎn)因素之一，呼吸系統(tǒng)最先受累，心血管系統(tǒng)也常常受其影響[7]。研究報(bào)道，從2005年到2009年期間，美國(guó)每年因吸煙引發(fā)的心血管疾病死亡人數(shù)為151 000人，COPD為100 600人[8]。

1.2環(huán)境污染據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2016年因環(huán)境空氣污染導(dǎo)致全球700萬(wàn)人過(guò)早死亡，其中58%的死亡與缺血性心臟病和中風(fēng)有關(guān)，18%的死亡與COPD有關(guān)。最近的研究表明，暴露于直徑2.5微米或更小的小顆粒物和臭氧環(huán)境可能會(huì)對(duì)肺和心臟產(chǎn)生破壞性影響，增加因心血管和呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的死亡率[8]。兔子在暴露于細(xì)小顆粒物后，不僅出現(xiàn)了肺部炎癥，還出現(xiàn)了動(dòng)脈粥樣硬化及全身性炎癥[9]。

1.3肺功能受損肺功能下降，其中1秒內(nèi)用力呼氣量(forced expiratory volume in1s，F(xiàn)EV1)下降是肺功能受損的重要表現(xiàn)，也是COPD發(fā)生和發(fā)展的重要因素。但自20世紀(jì)70年代中期以來(lái)，肺功能受損也被認(rèn)為是CVD的重要危險(xiǎn)因素，與CVD發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)[10]。

1.4高脂血癥高脂血癥和CVD之間存在明確的因果關(guān)系，但高脂血癥與COPD之間的關(guān)系尚未明確。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血液中氧化低密度脂蛋白平均水平顯著升高[11]，重度的COPD患者血液中膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高，同時(shí)高密度脂蛋白膽固醇水平降低[8]。可見(jiàn)高脂血癥是COPD與CVD共同的危險(xiǎn)因素。調(diào)節(jié)血脂可降低CVD的風(fēng)險(xiǎn)，但是否可改善COPD的演變并降低COPD惡化后發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)還有待進(jìn)一步研究。

2 共同病理生理機(jī)制

2.1 全身性炎癥慢性全身性炎癥被認(rèn)為是COPD與CVD之間最重要的聯(lián)系[12]。COPD的特點(diǎn)是氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管對(duì)吸入物質(zhì)(如香煙煙霧、顆粒物和空氣污染物等)產(chǎn)生的強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)。但研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者除痰液和支氣管肺泡灌洗液中炎癥標(biāo)記物升高，體循環(huán)中炎性標(biāo)記物也出現(xiàn)了升高，這可能是由于吸入的有害物質(zhì)直接或通過(guò)細(xì)胞因子的分泌從肺擴(kuò)散到體循環(huán)而致[13, 14]，而全身性炎癥例如C反應(yīng)蛋白的升高[15]，又會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。所以有觀點(diǎn)認(rèn)為全身性炎癥可能是肺部炎癥從肺“溢出”到循環(huán)而形成的[13, 16]，這可能解釋了為何COPD患者的CVD發(fā)病率高的原因。但是，有學(xué)者卻認(rèn)為COPD是與肺部炎癥同時(shí)發(fā)生或先于肺部炎癥發(fā)生的一種全身性疾病，全身性炎癥反應(yīng)除了可以影響肺外器官導(dǎo)致合并癥的發(fā)生，還可反向加劇肺部炎癥[17]，因此建議將COPD納入“慢性炎癥綜合征”的一部分[18]。但是關(guān)于這方面的分歧，尚未有定論支持某一觀點(diǎn)，仍需要開(kāi)展深入的研究。

2.2氧化應(yīng)激COPD引起肺部的氧化應(yīng)激和活性氧的形成是將COPD和CVD聯(lián)系起來(lái)的另一機(jī)制[19]，氧化應(yīng)激的增加會(huì)引起炎性因子和炎性介質(zhì)從肺部溢出進(jìn)入體循環(huán)驅(qū)動(dòng)全身性炎癥反應(yīng)，改變血管結(jié)構(gòu)[4]，引起內(nèi)皮保護(hù)介質(zhì)失調(diào)，誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生[20]。有研究觀察到暴露在煙霧中ApoE-/-小鼠的心臟線粒體DNA及蛋白的發(fā)生氧化損傷[21]，香煙煙霧誘導(dǎo)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激還會(huì)引起脂質(zhì)修飾，增加氧化低密度脂蛋白，促進(jìn)動(dòng)脈硬化斑塊形成[22]?？梢?jiàn)，氧化應(yīng)激是COPD與CVD的重要的發(fā)病機(jī)制之一。

2.3缺氧COPD患者在運(yùn)動(dòng)或病情加重期間會(huì)出現(xiàn)間歇性缺氧，在疾病后期還會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性缺氧。缺氧會(huì)導(dǎo)致肺血管重塑和氣道內(nèi)皮功能障礙，誘發(fā)全身性炎癥和氧化應(yīng)激，升高C反應(yīng)蛋白水平，增加泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，最終導(dǎo)致動(dòng)脈硬化等心血管疾病的發(fā)生[23-24]。缺氧還會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)壓力，有研究發(fā)現(xiàn)輕中度COPD患者的肺泡動(dòng)脈差值的增加與主動(dòng)脈脈搏波速度和高敏C反應(yīng)蛋白有關(guān)[25]。正常受試者暴露在氧飽和度低于80%低氧環(huán)境1 h后，其心率和心臟指數(shù)都會(huì)增加[26]?？梢?jiàn)，COPD對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的影響可能與間歇性或持續(xù)性缺氧有關(guān)。

2.4血管功能障礙血管功能障礙是聯(lián)系COPD與CVD的重要機(jī)制，其中動(dòng)脈僵硬度和內(nèi)皮功能障礙尤為顯著。動(dòng)脈僵硬度對(duì)CVD事件具有很強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值，被認(rèn)為是COPD患者CVD風(fēng)險(xiǎn)增加潛在的預(yù)測(cè)因子[24]。有研究發(fā)現(xiàn)COPD住院患者的動(dòng)脈硬度增加，并且重度COPD患者的動(dòng)脈硬度高于輕度至中度COPD患者[27]，另外有研究還發(fā)現(xiàn)脈搏波傳導(dǎo)速度與基本健康的中年男性肺功能中的FEV1相關(guān)[28]，可見(jiàn)動(dòng)脈僵硬度可能與氣流受限有關(guān)。目前關(guān)于內(nèi)皮功能障礙在COPD與CVD之間作用機(jī)制開(kāi)展的臨床研究較少，但已研究發(fā)現(xiàn)輕度COPD患者的內(nèi)皮微粒水平較高，重度COPD患者的內(nèi)皮激活標(biāo)志物升高，這說(shuō)明COPD患者存在內(nèi)皮激活和(或)損傷[29]，內(nèi)皮祖細(xì)胞在COPD和CVD之間的聯(lián)系中起著重要作用[12]。

3 治療

3.1 基礎(chǔ)治療

3.1.1 戒煙戒煙可以預(yù)防COPD的進(jìn)展并降低CVD事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者通過(guò)戒煙可增加保護(hù)性高密度脂蛋白、降低全因死亡率和心血管死亡率[25]，但由于煙草的成癮性，在實(shí)踐中較難實(shí)現(xiàn)。

3.1.2疫苗接種接種流感疫苗可預(yù)防COPD急性加重，接種肺炎球菌疫苗可減少社區(qū)獲得性肺炎或急性加重，CVD患者也可接種這類(lèi)疫苗。有研究發(fā)現(xiàn)在COPD患者中，與未接種疫苗的患者相比，接種疫苗的個(gè)體因患流感相關(guān)住院率減少了38%[30]。接受滅活流感疫苗接種的冠心病患者中，一年內(nèi)主要心血管事件減少了30%[31]；接種肺炎球菌疫苗患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)也降低了14%，特別是在同時(shí)患有心血管疾病和肺部疾病的老年人中效果尤為顯著[32]。

3.1.3肺康復(fù)訓(xùn)練肺康復(fù)訓(xùn)練可提高運(yùn)動(dòng)能力、減少臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、降低醫(yī)療保健利用率，甚至還可能降低COPD急性加重后CVD的死亡率。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，COPD患者的早期康復(fù)會(huì)使死亡率降低42%，與COPD相關(guān)的再入院風(fēng)險(xiǎn)降低53%、住院時(shí)間縮短4.27 d[33]。

3.2藥物治療

3.2.1 以COPD為中心的治療對(duì)心血管事件的影響COPD和CVD常常合并發(fā)生，有研究發(fā)現(xiàn)，心血管疾病的發(fā)生幾率與肺功能障礙的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[7]。因此改善肺功能、治療COPD似乎對(duì)減少心血管事件的發(fā)生是有益處的。因?yàn)镃OPD的本質(zhì)是氣流受限和氣道炎性反應(yīng)，治療上主要以擴(kuò)張支氣管、抗炎為主，可以減少COPD患者的肺部炎癥并緩解氣流受限，藥物主要包括支氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物。①支氣管擴(kuò)張劑。支氣管擴(kuò)張劑是治療COPD的主要藥物，包括長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)和長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑(long-actingbeta-agonist，LABA)，這類(lèi)藥物對(duì)支氣管具有松弛和擴(kuò)張作用，可緩解氣流受限、抑制炎癥、降低血管通透性、減輕水腫。但有證據(jù)表明使用LAMA和LABA可能會(huì)加重現(xiàn)有潛在CVD的癥狀，增加患CVD的風(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致惡性心血管事件的發(fā)生[34, 35]，這就使臨床醫(yī)生在對(duì)于合并有CVD的COPD患者用藥時(shí)存在擔(dān)憂(yōu)，導(dǎo)致COPD治療不足。但是一項(xiàng)大型COPD臨床藥物試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，在運(yùn)用LAMA噻托溴銨治療后，COPD患者肺功能、生活質(zhì)量明顯改善，心血管系統(tǒng)疾病的死亡率也未增加[36]；另外一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了吸入LABA治療COPD的心血管安全性，結(jié)果表明這些支氣管擴(kuò)張劑不會(huì)增加慢性阻塞性肺疾病致命性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，且長(zhǎng)期吸入LABA還能夠顯著減少致命性心血管事件的發(fā)生[37]，這可能是與這類(lèi)藥物可以減輕氣道阻塞、改善肺功能、降低胸內(nèi)壓、改善右心室超負(fù)荷和左心室舒張功能障礙有關(guān)。②皮質(zhì)類(lèi)固醇。皮質(zhì)類(lèi)固醇(inhaled corticosteroids，ICS)具有抗炎作用，可通過(guò)抑制氣道炎性細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子的釋放以及防止氣道重構(gòu)治療COPD[38]，同時(shí)還可以抑制穩(wěn)定期COPD患者的全身炎癥[39]，對(duì)于急性加重期COPD患者可以在應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑基礎(chǔ)之上聯(lián)用此類(lèi)藥物臨床療效顯著[40]。最初研究發(fā)現(xiàn)只有非常低劑量的ICS才能降低患急性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)[41]。然而，歐洲呼吸學(xué)會(huì)一項(xiàng)關(guān)于COPD的研究發(fā)現(xiàn)吸入ICS布地奈德治療可減少輕度COPD患者的缺血性心臟事件[42]。這很可能是因?yàn)镮CS可以下調(diào)肺部炎癥過(guò)程，減少炎癥介質(zhì)從肺部溢出到體循環(huán)，從而抑制了COPD患者全身性炎癥反應(yīng)，減輕了內(nèi)皮功能障礙，延緩了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[43]。

3.2.2以心血管疾病為中心的治療對(duì)COPD的影響COPD患者CVD風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在病理生理機(jī)制尚不清楚，可能與全身暴露于香煙煙霧或空氣污染中的化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致的動(dòng)脈硬化、炎癥和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。因此，所以有學(xué)者認(rèn)為治療CVD可能會(huì)降低COPD患者的發(fā)病率和死亡率。有研究發(fā)現(xiàn)使用心血管疾病的治療藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ型受體阻滯劑、他汀類(lèi)藥物、抗血小板藥物或腎上腺素受體阻滯劑等治療急性加重期COPD可明顯提高存活率，減少住院時(shí)間[43]。①血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑。研究發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)可以誘導(dǎo)肺中促炎介質(zhì)的生成參與COPD的發(fā)病機(jī)制[44]，且可通過(guò)血管緊張素受體1(angioten-sin receptor1，AT1)產(chǎn)生活性氧，促使線粒體功能障礙，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和氧化還原信號(hào)傳導(dǎo)受損。血管緊張素II可對(duì)T細(xì)胞反應(yīng)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，還可刺激細(xì)胞因子的釋放介導(dǎo)與COPD相關(guān)的肺組織損傷[43]，還可通過(guò)AT1受體誘導(dǎo)支氣管收縮。因此血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)、AT1受體拮抗劑及血管緊張素II受體拮抗劑均可阻斷血管緊張素II的促炎作用[44]。在新墨西哥州的一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，ACE抑制劑可能對(duì)吸煙者肺功能中FEV1的快速下降有保護(hù)作用[45]。有研究發(fā)現(xiàn)，入院前使用ACE抑制劑可降低因COPD急性發(fā)作住院患者的死亡率[46]。使用ACE抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑會(huì)降低COPD患者發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[47]。但也有研究報(bào)道，使用ACE抑制劑福辛普利3個(gè)月并不能改善COPD合并骨骼肌障礙患者的股四頭肌功能或運(yùn)動(dòng)性能[48]。②他汀類(lèi)藥物。他汀類(lèi)藥物不僅可以降低血清膽固醇水平，同時(shí)還具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和抗血栓作用，臨床上多用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、中風(fēng)等心腦血管疾病。有報(bào)道，他汀類(lèi)藥物對(duì)COPD具有治療作用，如一項(xiàng)薈萃研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物治療不僅可以顯著改善運(yùn)動(dòng)能力、肺功能和生活質(zhì)量[49]，還可將惡化風(fēng)險(xiǎn)降低36%[50]。他汀類(lèi)藥物還可抑制甲羥戊酸途徑防止脂多糖對(duì)呼吸道產(chǎn)生有害影響[43]，降低急性香煙煙霧誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激[51]，抑制彈性蛋白酶誘導(dǎo)小鼠肺氣腫的發(fā)展[52]。他汀類(lèi)藥物能發(fā)揮此類(lèi)作用可能是通過(guò)其抑制三磷酸鳥(niǎo)苷，減少炎癥和氧化應(yīng)激進(jìn)而對(duì)肺部和全身產(chǎn)生抗炎作用實(shí)現(xiàn)的[53]。然而，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于評(píng)估他汀類(lèi)藥物治療COPD的臨床益處仍有爭(zhēng)議。如對(duì)900名COPD患者(不患有心血管疾病、糖尿病)每日給予辛伐他汀治療的研究發(fā)現(xiàn)，服用辛伐他汀對(duì)降低COPD患者急性加重率或首次急性加重時(shí)間并沒(méi)有益處[54]。所以，他汀類(lèi)藥物也有可能僅對(duì)患有明顯CVD的COPD患者有益。③β-受體阻滯劑。β-受體阻滯劑是治療心力衰竭、心房顫動(dòng)和急性心肌梗塞的關(guān)鍵藥物，但是此類(lèi)藥物在COPD中的應(yīng)用還未完全明確。既往指南通常將COPD和哮喘列為使用β-受體阻滯劑的禁忌癥，原因是這類(lèi)藥物可能會(huì)誘發(fā)呼吸困難、支氣管痙攣、惡化肺功能。但是近些年研究表明，尤其是心臟選擇性β-受體阻滯劑可能會(huì)使COPD患者受益，甚至降低死亡率。如一項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析表明，β-受體阻滯劑的治療使總死亡率降低了28%，COPD急性加重的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了37%。對(duì)于患有與COPD相關(guān)的CHD或心力衰竭的患者，總體死亡率的風(fēng)險(xiǎn)也分別降低了36%和26%[55]。另外初級(jí)保健隊(duì)列數(shù)據(jù)表明，使用β-受體阻滯劑不僅可以改善心力衰竭，還會(huì)降低COPD的全因死亡率、肺部惡化率[56]。雖然目前指南中已多次強(qiáng)調(diào)心臟選擇性β-受體阻滯劑并非COPD患者的禁忌，但是在臨床中仍然存在應(yīng)用不足的現(xiàn)狀。④鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCB)。CCB廣泛應(yīng)用于心絞痛及高血壓病的治療。研究報(bào)道，哮喘患者在服用鈣通道CCB加洛帕米治療12個(gè)月后，哮喘癥狀和支氣管平滑肌重塑明顯減輕[57]。CCB尼卡地平可通過(guò)削弱輔助型T細(xì)胞2依賴(lài)性炎癥來(lái)改善小鼠哮喘癥狀[58]。COPD的主要特征是氣道平滑肌痙攣收縮引起的通氣功能障礙，但是對(duì)于運(yùn)用CCB治療COPD的療效尚有待于進(jìn)一步研究，這或許將為COPD合并CVD的臨床治療開(kāi)辟新途徑。

4 結(jié) 語(yǔ)

COPD合并CVD不僅發(fā)病率高、治療難度大，且預(yù)后也要比單一疾病更差。但是目前COPD與CVD共同風(fēng)險(xiǎn)因素、共同機(jī)制及治療方案的研究還處于早期階段。因此，COPD合并CVD的聯(lián)合管理是一個(gè)亟待解決的重要課題。在未來(lái)的研究中，一方面，臨床醫(yī)師不僅需要對(duì)CVD患者進(jìn)行COPD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，COPD患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也必不可少，這樣可盡可能減少漏診率；另一方面，展開(kāi)基礎(chǔ)研究，深層剖析2個(gè)疾病之間的共同機(jī)制，尋找新的靶點(diǎn)，指導(dǎo)臨床藥物研發(fā)；最后，針對(duì)合并癥的管理用藥，開(kāi)展大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，建立高質(zhì)量的循證治療指南，指導(dǎo)臨床醫(yī)合理用藥，使患者獲取最大利益。