楊向紅

0 引 言

嚴(yán)重創(chuàng)傷是全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題，約占全球死亡的9%，每年超過(guò)500萬(wàn)人死于各種創(chuàng)傷，更已成為青壯年的頭號(hào)殺手[1]。創(chuàng)傷性急性腎損傷(trauma induced acute kidney injury, TIAKI)指創(chuàng)傷后引起的腎功能在短時(shí)間內(nèi)急劇下降而出現(xiàn)的一組臨床綜合征，其發(fā)生率高，并與創(chuàng)傷患者的不良預(yù)后息息相關(guān)，是創(chuàng)傷患者死亡的第三大原因[2]。隨著創(chuàng)傷急救技術(shù)的進(jìn)步，創(chuàng)傷患者的即時(shí)生存率不斷提高，因創(chuàng)傷導(dǎo)致的包括急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)在內(nèi)的器官功能的維護(hù)逐漸成為創(chuàng)傷治療的挑戰(zhàn)。TIAKI規(guī)范化的診療有助于改善預(yù)后，故臨床實(shí)踐中應(yīng)提高對(duì)TIAKI的認(rèn)識(shí)，重視TIAKI的規(guī)范化診療。

1 TIAKI的流行病學(xué)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，75%～95%的TIAKI發(fā)生在創(chuàng)傷發(fā)生5 d內(nèi)，其中收住ICU的患者和所有創(chuàng)傷患者從創(chuàng)傷到AKI診斷的中位數(shù)時(shí)間分別為3 d和2 d[3-4]。不同研究報(bào)道的TIAKI的發(fā)生率差異很大，原因在于不同研究的創(chuàng)傷人群不同，診斷標(biāo)準(zhǔn)不一及診斷AKI的時(shí)間差異。一項(xiàng)針對(duì)收住ICU的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的薈萃分析顯示TIAKI發(fā)生率為24%，其中13%為輕度AKI, 5%為中度AKI, 4%為重度AKI，約10%的AKI患者使用腎替代治療，相當(dāng)于總創(chuàng)傷人數(shù)的2%，AKI患者的絕對(duì)死亡率為27%，AKI患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是非AKI患者的 3.4倍，并延長(zhǎng)收住ICU時(shí)間6 d[3]。一項(xiàng)針對(duì)創(chuàng)傷人群的多中心研究納入了3111例創(chuàng)傷患者，采用RIFLE標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算出AKI發(fā)生率13%，其中7%為AKI風(fēng)險(xiǎn)期，3.7% 為損傷期，12.3% 為衰竭期，行腎替代治療患者占1.6%；而一旦患者合并失血性休克，AKI發(fā)生率上升至42.5%。同樣，AKI的發(fā)生是其死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.321)[4]。包含988 988例患者的美國(guó)創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示，0.68%患者診斷為AKI3級(jí)[5]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)包含4221例創(chuàng)傷患者的回顧性研究顯示，按改善全球腎病預(yù)后組織(The Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDGIO)AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)：AKI發(fā)生率為11.6%，57.1%為AKI I級(jí)，19.8%為2級(jí)，23.1%為3級(jí),院內(nèi)病死率高達(dá)46.0%，病死率與AKI的嚴(yán)重程度顯著相關(guān),AKI I級(jí)、2級(jí)、3級(jí)患者院內(nèi)病死率分別為30.1%、54.6%和77.9%[6]。美國(guó)一項(xiàng)納入982例既往無(wú)腎病史的嚴(yán)重鈍性傷患者的多中心研究顯示，采用RIFLE標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算AKI發(fā)生率為26%，AKI風(fēng)險(xiǎn)期、損傷期及衰竭期患者院內(nèi)病死率分別為19%、32%和51%[7]。可見(jiàn)TIAKI具有發(fā)病率高，預(yù)后不良的特點(diǎn)，故我們?cè)谂R床實(shí)踐中應(yīng)多加關(guān)注。

2 TIAKI的病理生理機(jī)制

TIAKI是一種由多種原因引起、異質(zhì)性很大的臨床綜合征，其病理生理機(jī)制相對(duì)錯(cuò)綜復(fù)雜[8]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為T(mén)IAKI發(fā)生最主要機(jī)制為創(chuàng)傷后出現(xiàn)失血性休克導(dǎo)致的全身及腎局部的血流動(dòng)力學(xué)變化，主要表現(xiàn)為腎低灌注的缺血缺氧性腎損傷及復(fù)蘇后引起的缺血再灌注導(dǎo)致的腎氧化應(yīng)激損傷[9]。其次是創(chuàng)傷常累及到肌肉豐富的部位易引起橫紋肌溶解，釋放的肌紅蛋白既對(duì)近端腎小管細(xì)胞具有直接毒性，又通過(guò)生成管型阻塞遠(yuǎn)端腎小管，同時(shí)也因壞死物質(zhì)刺激腎血管痙攣而加重腎缺血[10]。腎被堅(jiān)固的纖維和厚的腎周脂肪囊包圍，且為腹膜后器官，因此直接腎損傷并非TIAKI的主要原因；但研究顯示嚴(yán)重的腎臟直接損傷也可使 AKI 風(fēng)險(xiǎn)增加4～8倍。超過(guò)25%腎血流中斷還是導(dǎo)致慢性腎病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。創(chuàng)傷過(guò)程中合并膿毒癥及創(chuàng)傷救治的一些措施也是引起TIAKI不可忽視的原因。如休克時(shí)大量液體復(fù)蘇引起液體過(guò)負(fù)荷或出現(xiàn)腹腔間隙綜合征亦會(huì)通過(guò)加重腎間質(zhì)水腫，導(dǎo)致腎小球囊內(nèi)壓增高，腎小球有效濾過(guò)率下降；失血性休克需大量輸血時(shí)也會(huì)出現(xiàn)含血紅素蛋白介導(dǎo)的直接近端小管細(xì)胞毒性。休克復(fù)蘇時(shí)羥乙基淀粉的使用與晶體液復(fù)蘇相比，腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[12]。

近年來(lái)隨著對(duì)TIAKI病理生理機(jī)制研究的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后全身和腎局部的免疫反應(yīng)在TIAKI的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起了舉足輕重的作用[13-14]。創(chuàng)傷發(fā)生后數(shù)分鐘內(nèi)即可觸發(fā)全身先天免疫反應(yīng)，釋放各種損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)和病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，被免疫細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRR)識(shí)別，啟動(dòng)全身炎癥反應(yīng)，凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這又加重免疫屏障紊亂，導(dǎo)致更多的DAMPs和PAMPs釋放，從而產(chǎn)生先天免疫反應(yīng)的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致多器官功能障礙。腎小球的先天免疫反應(yīng)也同樣被激活，主要表現(xiàn)為高遷移率族蛋白-1和組蛋白等DAMPs的釋放，血管內(nèi)皮損傷引起糖萼結(jié)構(gòu)的脫落，內(nèi)皮下組織因子的暴露，血小板活化，凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)被激活，導(dǎo)致腎周圍血管系統(tǒng)的血栓形成，進(jìn)一步造成腎血流減少。腎小管周圍氧張力低，使其比腎小球更容易受到創(chuàng)傷引起的缺血缺氧性損傷，表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞腫脹、絨毛退化、極化喪失、空泡化、腎小管擴(kuò)張、局灶性細(xì)胞凋亡和壞死周圍血管系統(tǒng)的血栓形成；同時(shí)腎小管上皮細(xì)胞本身也會(huì)通過(guò)產(chǎn)生DAMPs、PAMPs和釋放各種細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)，樹(shù)突狀細(xì)胞感知DAMPs和PAMPs，通過(guò)腎淋巴管遷移以激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步加重腎損傷。

更值得關(guān)注的是，TIAKI發(fā)生時(shí)腎幾乎與其他所有遠(yuǎn)隔器官之間均存在交互作用[13]。一方面遠(yuǎn)隔器官功能障礙會(huì)影響腎的大循環(huán)和微循環(huán)的灌注導(dǎo)致腎損傷的發(fā)生；另一方面TIAKI時(shí)又可以通過(guò)水-電解質(zhì)失衡導(dǎo)致各器官水腫，器官-血屏障功能破壞等引起氧輸送障礙，同時(shí)TIAKI的免疫炎癥反應(yīng)促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放和浸潤(rùn)到遠(yuǎn)隔器官，加重遠(yuǎn)隔器官的損傷，并引起多器官功能障礙的發(fā)生、發(fā)展。如創(chuàng)傷性顱腦損傷時(shí)，通過(guò)交感神經(jīng)刺激、下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活和神經(jīng)炎癥引起腎損傷；TIAKI時(shí)又通過(guò)水通道調(diào)節(jié)異常、血腦屏障破壞、腎腦反射等導(dǎo)致腦功能障礙[15]。一項(xiàng)對(duì)創(chuàng)傷患者的研究表明，需要機(jī)械通氣的急性肺損傷是AKI的危險(xiǎn)因素[16]。機(jī)械通氣本身也與早期AKI的進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)。TIAKI導(dǎo)致肺離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的下調(diào)，增加肺泡液滲漏，出現(xiàn)肺水腫。腸道損傷通過(guò)腸屏障破壞，促進(jìn)菌群移位而引起腎損傷；腎損傷又通過(guò)炎癥反應(yīng)、腸道水腫、腸上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡壞死、腸道屏障進(jìn)一步破壞而引起腸功能障礙[17]。

3 TIAKI的規(guī)范化診療

規(guī)范化的AKI診療有助于改善AKI患者預(yù)后。盡管TIAKI異質(zhì)性大，但TIAKI的臨床實(shí)踐過(guò)程中我們還是應(yīng)該遵循AKI規(guī)范化診療的5R原則，即風(fēng)險(xiǎn)篩查(Risk)、早期識(shí)別(Recognition)、及時(shí)處理(Response)、腎替代治療(Renal replacement therapy，RRT)及腎臟康復(fù)(Renal rehabilitation)。

3.1風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估TIAKI風(fēng)險(xiǎn)包含非特異性的AKI風(fēng)險(xiǎn)，如患者年齡、男性、非裔美國(guó)人血統(tǒng)、肥胖、慢性腎病、糖尿病、慢性高血壓等，以及創(chuàng)傷相關(guān)的特異性AKI風(fēng)險(xiǎn)，如創(chuàng)傷嚴(yán)重程度、創(chuàng)傷性質(zhì)、創(chuàng)傷部位、是否發(fā)生橫紋肌溶解癥、是否休克、輸注紅細(xì)胞的量等[3]。針對(duì)ICU嚴(yán)重創(chuàng)傷患者AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析顯示腹部創(chuàng)傷和膿毒癥使發(fā)生AKI的OR值增加至3以上；糖尿病、高APACHE II評(píng)分、低GCS評(píng)分、休克、高創(chuàng)傷嚴(yán)重度評(píng)分以及高齡患者發(fā)生AKI的OR值大于2；慢性高血壓和非洲裔美國(guó)人也與風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[3]。但與其他AKI不同，靜脈注射造影劑的患者較少發(fā)生AKI，分析其原因可能與創(chuàng)傷患者通常更年輕、很少合并腎基礎(chǔ)疾病有關(guān)[3]。故建議針對(duì)創(chuàng)傷患者并不限制采用增強(qiáng)造影等檢查來(lái)明確診斷。Haines等[18]基于入ICU時(shí)的資料對(duì)830名創(chuàng)傷患者利用回歸分析構(gòu)建了AKI預(yù)測(cè)模型，并用564位進(jìn)行了模型驗(yàn)證顯示第1個(gè)血清肌酐、血磷、24 h內(nèi)輸血量、年齡是主要風(fēng)險(xiǎn)因素。臨床實(shí)踐中應(yīng)第一時(shí)間進(jìn)行上述TIAKI風(fēng)險(xiǎn)篩查。

3.2早期識(shí)別早期識(shí)別、早期干預(yù)是TIAKI管理的關(guān)鍵。既往研究構(gòu)建了中重度顱腦損傷預(yù)測(cè)繼發(fā)性AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型[19]。年齡≤30歲為0分，每增加5歲列線圖評(píng)分增加14分，基礎(chǔ)Scr水平每增加10 μmol/L列線圖評(píng)分增加2.7分，APACHEIⅡ評(píng)分每增加5分列線圖評(píng)分增加7.5分，甘露醇使用量每增加0.2 g/kg列線圖評(píng)分增加4分，急性呼吸衰竭19分，各項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)積分之和對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)概率值即為預(yù)測(cè)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)值。采用ROC曲線評(píng)估列線圖模型區(qū)分度，得到曲線下面積為0.799。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，利用人工智能機(jī)器學(xué)習(xí)法構(gòu)建的包含生物標(biāo)志物中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白和N末端B型利鈉肽的TIAKI預(yù)測(cè)模型較基于肌酐、尿量的KDIGO的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)提早61.8 h[20]。針對(duì)任何創(chuàng)傷患者均建議使用KDGIO診斷標(biāo)準(zhǔn)，至少每6小時(shí)監(jiān)測(cè)尿量、每天監(jiān)測(cè)肌酐以早期臨床診斷。有條件，可以借助早期電子預(yù)警系統(tǒng)、預(yù)測(cè)模型來(lái)早期識(shí)別TIAKI。

3.3早期處理創(chuàng)傷管理首先穩(wěn)定重要的生理功能，應(yīng)積極糾正可逆性病因，優(yōu)化容量、優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)。出現(xiàn)失血性休克的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者應(yīng)該采用損傷限制性液體復(fù)蘇。Meta分析顯示損傷限制性液體復(fù)蘇較正常液體復(fù)蘇組相比病死率降低、多器官功能障礙發(fā)生率降低，但AKI發(fā)生率無(wú)顯著性差異[21]。文獻(xiàn)報(bào)道48 h內(nèi)液體正平衡>2 L使得AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.98倍；且每增加1L液體正平衡，AKI風(fēng)險(xiǎn)增加1.22倍[22]。臨床實(shí)踐時(shí)，盡可能根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)優(yōu)化容量，避免液體正平衡，并選擇合適的復(fù)蘇液體，以平衡鹽為主，避免羥乙基淀粉以減輕腎損傷和凝血障礙的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)存在橫紋肌溶解時(shí)，應(yīng)積極堿化尿液，盡可能保證尿量>2 mL/(kg·h)。當(dāng)肌酸激酶水平>5000 U/L時(shí)可盡早行腎替代治療。需強(qiáng)調(diào)的是，用于穩(wěn)定患者的治療干預(yù)措施，如機(jī)械通氣、大量輸血或使用某些有一定腎毒性藥物等，會(huì)不同程度加重腎損傷[13]。因此應(yīng)關(guān)注并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)盡可能避免造成醫(yī)源性AKI加重。

3.4腎替代治療目前針對(duì)TIAKI患者進(jìn)行RRT治療時(shí)機(jī)、方式等尚未明確的標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者建議參照急性透析質(zhì)量倡議組織(Acute Dialysis Quality Initiative)的推薦意見(jiàn)：根據(jù)腎的需求和能力，針對(duì)每位患者進(jìn)行個(gè)體化的RRT治療[23]。當(dāng)TIAKI患者出現(xiàn)難以糾正的水、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂和明顯的容量過(guò)負(fù)荷時(shí)，是行腎替代治療的緊急指征。為減少大量輸紅細(xì)胞帶來(lái)的AKI，可考慮盡早，甚至在術(shù)中就可以實(shí)施RRT治療。針對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)的患者，連續(xù)性腎替代治療首選。由于創(chuàng)傷患者本身存在出血風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)禁忌首選使用枸櫞酸局部抗凝。當(dāng)水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂得以糾正；尿量>1000～1500 mL/d，可考慮停止行腎替代治療。

3.5腎臟恢復(fù)TIAKI不僅影響患者的短期生存率，也會(huì)引起慢性腎病的發(fā)生；但具體的發(fā)生率目前缺乏數(shù)據(jù)，建議對(duì)TIAKI患者出院后應(yīng)定期3～6個(gè)月復(fù)查腎功能，必要時(shí)腎內(nèi)科門(mén)診隨訪以幫助判斷其遠(yuǎn)期腎臟康復(fù)情況。

4 展 望

TIAKI對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者而言是常見(jiàn)的綜合征，更與其不良預(yù)后息息相關(guān)。臨床上需提高對(duì)TIAKI的認(rèn)識(shí)，挖掘其潛在且特有的損傷標(biāo)記物，借助人工智能來(lái)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型等來(lái)幫助早期識(shí)別、早期診斷，積極糾正休克、聚焦解決創(chuàng)傷誘導(dǎo)的DAMPs和PAMPs生成、腎代謝和氧自由基應(yīng)激損傷、微循環(huán)及線粒體功能障礙等新的治療靶點(diǎn)[13]。更深入地了解創(chuàng)傷時(shí)腎與遠(yuǎn)隔器官的交互作用以尋求新的治療策略，從而改善患者的預(yù)后將是進(jìn)一步研究的方向。