于勇剛,左甲,楊改琴,曾凱環(huán),李婷婷

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),咸陽 712046;2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院,西安 710003)

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia,PHN)是帶狀皰疹(herpes zoster, HZ)皮疹愈合后持續(xù)1個月及以上的疼痛,是HZ最常見的慢性并發(fā)癥[1]。臨床表現(xiàn)主要為自發(fā)性持續(xù)性灼痛、刀割痛、跳痛或陣發(fā)性針刺樣疼痛等。有研究顯示,PHN的發(fā)病率和嚴(yán)重程度與患者年齡呈正相關(guān),50歲以上患者的發(fā)病率明顯升高[2]。此外,PHN可能引起焦慮、抑郁、睡眠障礙等并發(fā)癥,從而降低老年患者的預(yù)期壽命。不僅嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量、身體功能和心理健康,并加劇個人和社會層面的醫(yī)療保健負(fù)擔(dān)。目前較為公認(rèn)的治療包括抗病毒藥物、物理(冷敷、激光等)、神經(jīng)阻滯及心理治療等,雖有一定療效但遠(yuǎn)期預(yù)后較差。近年來,電針被廣泛應(yīng)用于 PHN的臨床和實驗研究中,其有效性得到充分驗證,然其作用機(jī)制尚不確切。筆者通過查閱近10年國內(nèi)外電針治療PHN相關(guān)文獻(xiàn)報道,將其可能作用機(jī)制歸納總結(jié)如下。

1 電針對外周鎮(zhèn)痛相關(guān)水平的調(diào)節(jié)

1.1 緩解外周敏化

外周敏化是指傷害性感受器過度興奮反應(yīng)。外周神經(jīng)在應(yīng)激后會引發(fā)一系列炎癥反應(yīng),其炎性介質(zhì)可由大量非神經(jīng)細(xì)胞(包括成纖維細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等)及激活的傷害性感受器的外周終末釋放,稱為神經(jīng)源性炎癥。這些炎性介質(zhì)參與傷害性感受器的敏化,導(dǎo)致閾值下降并產(chǎn)生異位放電,引起PHN的痛覺異常。電針可通過多種方式抑制外周致敏的炎性狀態(tài)。ZHANG R Y等[3]通過電針干預(yù)慢性炎癥性大鼠疼痛模型,發(fā)現(xiàn)電針可減少背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia, DRG)中的P物質(zhì)(substance P, SP)、神經(jīng)激素-1受體、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和CD68的水平,從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。亦有研究報道,電針可通過外周通路激活各種生物活性物質(zhì)(包括阿片類物質(zhì)、5-羥色胺和去甲腎上腺素等)提高疼痛閾值,以抑制PHN外周炎性疼痛[4]?？梢?外周神經(jīng)的炎癥反應(yīng)是引起 PHN的重要機(jī)制之一,電針通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)炎性介質(zhì)的表達(dá)水平,抑制傷害性感受器外周受體的過度應(yīng)激化,從而緩解神經(jīng)性疼痛。

1.2 調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)傳導(dǎo)功能

PHN的病理主要包括疼痛傳入纖維和非疼痛性傳入纖維,涉及 C纖維和 Aβ纖維。水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)初次感染人體后,通常寄生于人體 DRG,開始逐漸破壞周圍神經(jīng)纖維,并引起局部出血、脫髓鞘、軸突變性等,Aβ纖維脫髓鞘導(dǎo)致絕緣作用減弱,在痛敏處接通C纖維,觸發(fā)痛覺神經(jīng)元活動,大大降低了反應(yīng)閾值[5];同時,神經(jīng)元壞死、凋亡,C纖維密度降低,脊髓背角深層代償性出芽形成新的傷害性感受通路,使非痛性刺激也能誘發(fā)疼痛,成為PHN發(fā)生的主要機(jī)制[6]。余玲玲等[7]在比較不同強(qiáng)度電針治療 PHN的療效過程中,總結(jié)出高強(qiáng)度電針可刺激穴位深部的 C類纖維,激活中縫大核等脊髓上中樞介導(dǎo)的疼痛負(fù)反饋機(jī)制,從而發(fā)揮全身性的鎮(zhèn)痛作用。這表明電針可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)纖維的修復(fù),達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。

1.3 調(diào)節(jié)離子通道的表達(dá)

人體中的鈉離子通道對于神經(jīng)動作電位的產(chǎn)生和傳導(dǎo)有重要作用。外周神經(jīng)在受到外界刺激會導(dǎo)致鈉離子通道的閾值發(fā)生改變,從而產(chǎn)生疼痛或痛覺過敏。同時有研究[8]表明,神經(jīng)損傷后會導(dǎo)致多種鈉離子通道在感覺神經(jīng)元中表達(dá),參與疼痛的發(fā)生與發(fā)展。有研究進(jìn)一步證實,鈉通道中的Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9存在于 DRG細(xì)胞中,參與整個傷害性感受器中動作電位的產(chǎn)生和傳導(dǎo),可能是導(dǎo)致 PHN發(fā)生的重要因素。HUANG C P等[9]發(fā)現(xiàn)低頻電針刺激(2 Hz)足三里可降低外周DRG神經(jīng)元中的鈉通道Nav1.7、Nav1.8表達(dá),同時降低炎癥性疼痛,減輕痛覺過敏。另外,LIAO H Y等[10]研究表明,對于完全弗氏佐劑(complete Freund's adjuvant, CFA)誘導(dǎo)的小鼠機(jī)械性和熱性痛覺過敏,電針也可通過改善傷害性鈉通道Nav1.7的過度表達(dá),從而緩解疼痛。有關(guān)報道均說明鈉離子通道可能參與了感覺神經(jīng)元的過度興奮,而電針可通過改變傷害性感受器中鈉離子電流的傳導(dǎo)而降低神經(jīng)元的異?；顒?達(dá)到鎮(zhèn)痛目的。

2 電針對中樞鎮(zhèn)痛相關(guān)水平的調(diào)節(jié)

2.1 緩解中樞敏化

中樞敏化[11]是指傷害性刺激增強(qiáng)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感知神經(jīng)元的痛覺傳遞。發(fā)生PHN時,持續(xù)的傷害性刺激會促使軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)可塑性變化、神經(jīng)元的膜興奮性、突觸效能增強(qiáng)或抑制減小,這種改變引起低閾值的機(jī)械刺激敏感性 Aβ和 Aδ傳入纖維可以激活脊髓及以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元,同時釋放更多的興奮性氨基酸,導(dǎo)致 N-甲基-D-天冬氨(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體和非 NMDA受體被激活,致使中樞神經(jīng)元的敏化[12]。因外界過多的傷害性刺激,脊髓背角神經(jīng)元出現(xiàn)興奮性中毒,導(dǎo)致γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)受體的磷酸化及脊髓抑制性中間神經(jīng)元的死亡,使 GABA介導(dǎo)的抑制性作用減弱,背角神經(jīng)元放電增加,此時患者表現(xiàn)出過度疼痛的癥狀[13]。傷害性神經(jīng)末梢在脊髓背角釋放谷氨酸(glutamate, Glu)和SP,充當(dāng)突觸后NMDA和神經(jīng)激肽-1受體,延長了疼痛狀態(tài)[14]。而研究顯示電針可能通過抑制脊髓背角突觸后神經(jīng)元的興奮性傳遞,緩解過度興奮的中樞敏化狀態(tài)[15]。QIAO L N等[16]研究發(fā)現(xiàn),電針可通過下調(diào)大鼠DRG中SP和降鈣素基因相關(guān)肽表達(dá),干預(yù)誘導(dǎo)GABA上調(diào)而起到鎮(zhèn)痛作用。研究[17-19]發(fā)現(xiàn),電針可有效減少脊髓興奮性氨基酸特別是Glu的釋放,抑制NMDA受體過度激活及其后續(xù)效應(yīng),緩解中樞神經(jīng)元敏化,緩解疼痛。

2.2 抑制有髓神經(jīng)纖維出芽

HZ所侵犯的神經(jīng)部位,發(fā)生炎癥損傷后,神經(jīng)可修復(fù)再生。其中,正確引導(dǎo)軸突出芽是再生過程的關(guān)鍵一步。軸突導(dǎo)向因子-1(Netrin-1)作為一種神經(jīng)突起生長導(dǎo)向因子,其生理作用是對神經(jīng)軸突發(fā)育的調(diào)節(jié)和抑制神經(jīng)突觸過度生長,可針對性減少 PHN條件下的原發(fā)性傳入物出芽和機(jī)械性痛覺超敏[20]。WU C H等[21]研究發(fā)現(xiàn),在樹脂毒素(resiniferatoxin, RTX)處理的PHN大鼠模型中,2 Hz和15 Hz電針可通過衰減髓鞘傳入神經(jīng)纖維的損傷和脊髓背角Ⅱ?qū)拥漠惓３鲅?從而減輕 RTX導(dǎo)致的熱痛失敏和機(jī)械痛覺超敏。LI H P等[22]用電針干預(yù)PHN模型大鼠,發(fā)現(xiàn)電針可通過激活μ-阿片受體,使 DCC(Netrin-1的吸引受體)和Netrin-1的蛋白水平下調(diào),抑制有髓神經(jīng)出芽,減輕神經(jīng)病理性疼痛。

2.3 抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化

近年來,關(guān)于脊髓膠質(zhì)細(xì)胞(主要是星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞)在PHN中的作用得到了廣泛的研究。研究發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)細(xì)胞激活時可釋放促炎因子(如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、IL-6、TNF-α)及趨化因子(如 IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1)等,通過改變興奮性或抑制性突觸傳遞使脊髓背角的神經(jīng)元敏化。ZHANG G H等[23]研究發(fā)現(xiàn),在PHN大鼠感染2周后,脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞被明顯激活。其結(jié)果表明,星形膠質(zhì)細(xì)胞激活后導(dǎo)致IL-1β的表達(dá)上調(diào),促使脊髓背角神經(jīng)元 NMDA受體磷酸化,使疼痛傳導(dǎo)加強(qiáng)。研究[24]發(fā)現(xiàn),2 Hz電針可降低 PHN大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞活性下調(diào),膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá),通過抑制一氧化氮表達(dá)與一氧化氮合酶釋放達(dá)到鎮(zhèn)痛目的。小膠質(zhì)細(xì)胞可通過介導(dǎo)慢性炎癥參與PHN的發(fā)生發(fā)展。在神經(jīng)節(jié)被慢性炎癥性浸潤后,導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,分泌大量炎性介質(zhì)和致痛物質(zhì),導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng),引起痛覺敏化。低頻電針可通過脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞IL-10/β-內(nèi)啡肽途徑緩解神經(jīng)病理性疼痛[25]。

綜上所述,抑制脊髓膠質(zhì)細(xì)胞活性紊亂有助于緩解PHN疼痛。JI L L等[26]應(yīng)用神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠也證明電針可以降低脊髓 COX-2mRNA的表達(dá),從而抑制膠質(zhì)細(xì)胞的活化。WANG J Y等[27]進(jìn)一步研究指出,多次重復(fù)電針治療可呈時間依賴性累積鎮(zhèn)痛的趨勢,通過使膠質(zhì)細(xì)胞活化受到抑制從而減輕疼痛。這一系列研究證實了電針可抑制促炎性因子的含量,下調(diào)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記受體表達(dá),從而抑制其活性,發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

3 電針對鎮(zhèn)痛相關(guān)免疫水平的調(diào)節(jié)

3.1 調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群水平

VZV在急性和復(fù)發(fā)性感染期間引起臨床顯著的疾病,并伴有強(qiáng)大的先天和獲得性免疫反應(yīng),其中T細(xì)胞是解決疾病、限制嚴(yán)重程度和防止其再激活的基礎(chǔ)[28]。機(jī)體正常狀態(tài)下,T細(xì)胞各亞群之間處于動態(tài)平衡,維持人體免疫穩(wěn)態(tài),當(dāng)人體免疫力低下,潛伏于神經(jīng)根的VZV被激活后,體內(nèi)CD4+T/CD8+T細(xì)胞、Th1/Th2細(xì)胞、Th17/Treg細(xì)胞比率失衡,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能紊亂。SUTHERLAND J P等[29]運(yùn)用實時熒光定量核酸擴(kuò)增檢測系統(tǒng)檢測VZV-DNA,該研究探討了PHN患者神經(jīng)節(jié)中免疫細(xì)胞的存在,提出 PHN發(fā)病與免疫細(xì)胞亞群的免疫效應(yīng)有關(guān)。同時有研究[30-31]發(fā)現(xiàn) PHN患者外周血CD3+T、CD4+T、CD8+T、CD8+CD28+T細(xì)胞水平較健康人群明顯降低。劉暢等[32]研究表明,針刺可升高VZV建立的 PHN模型大鼠的機(jī)械痛覺閾值,調(diào)控 CD4+T細(xì)胞比例及血清Th1/Th2免疫平衡,增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。而電針作為針刺技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展,故筆者推測其亦參與調(diào)節(jié)PHN的T細(xì)胞亞群水平,可減少皮損面積,提高免疫功能,增強(qiáng)抗病毒療效。

3.2 調(diào)節(jié)免疫炎性因子水平

TNF-α、IL等是重要的炎癥因子和免疫調(diào)節(jié)因子,參與炎癥的發(fā)生及信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),在 PHN的病理過程中發(fā)揮著重要作用[33]。細(xì)胞受刺激后釋放相關(guān)炎性因子,激活體內(nèi)免疫細(xì)胞,誘導(dǎo)神經(jīng)元的過敏。有研究[34]發(fā)現(xiàn),與健康人群相比,老年P(guān)HN患者血清IL-2的表達(dá)水平明顯下降,而TNF-α、IL-6及IL-8的表達(dá)則顯著升高,提示機(jī)體免疫功能發(fā)生紊亂。高嘉彬[35]采用夾脊穴電針干預(yù)PHN,研究發(fā)現(xiàn)治療組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平降低,臨床療效優(yōu)于單純西藥治療,表明電針緩解PHN的機(jī)制可能與減輕細(xì)胞炎癥反應(yīng)有關(guān)。因此,電針治療PHN,與TNF、IL等細(xì)胞因子水平的調(diào)節(jié)作用密不可分,通過使機(jī)體炎癥反應(yīng)降低,免疫機(jī)能增強(qiáng),最終達(dá)到緩解疼痛的目的。

4 電針對鎮(zhèn)痛其他相關(guān)因子水平的調(diào)節(jié)

4.1 干預(yù)miRNA表達(dá)

近年來,研究[36]發(fā)現(xiàn)miRNA作為非編碼RNA之一,具有調(diào)控基因的作用,同時可能為連接神經(jīng)損傷、疼痛和炎癥的潛在主開關(guān),在各種慢性疼痛條件下異常表達(dá)。同時,其研究表明,miRNA可通過調(diào)節(jié)傷害性感受信號進(jìn)一步調(diào)控疼痛和炎癥通路。張德新[37]課題組對PHN皮膚中的miRNA表達(dá)進(jìn)行芯片分析,發(fā)現(xiàn)miR-16-5p、miR-20a-5p、miR-505-5p、miR-366-3p、miR-4714-3p、let-7a-5p 6個miRNA的表達(dá)趨勢和芯片結(jié)果相符,干預(yù) miRNA可能是PHN潛在的鎮(zhèn)痛治療靶點。相關(guān)研究[38]報道,電針可上調(diào) RTX誘導(dǎo)的大鼠脊髓中不同表達(dá)的miRNA,對miR-7a-5p和miR-233-3p尤為明顯,這為探究 PHN的電針鎮(zhèn)痛機(jī)制提供了新的見解。ZOU J[39]等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),電針可通過增加 miR-223-3p的表達(dá)來抑制 PHN神經(jīng)元細(xì)胞的自噬,降低神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡和炎癥,并增加PHN大鼠的機(jī)械疼痛閾值。因此,調(diào)節(jié)miRNA表達(dá)可能是治療PHN的一種有效途徑。但由于 miRNA家族成員眾多,具體有哪些 miRNA參與了PHN的發(fā)生發(fā)展,還需進(jìn)一步探索。

4.2 調(diào)節(jié)其他因子水平

近年來研究發(fā)現(xiàn)三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶 1(GTP cyclohydrolase 1, GCH1)[40]、神經(jīng)損傷誘導(dǎo)蛋白2(ninjurin 2, NINJ2)[41]、半乳糖凝集素-3[42]等也參與了PHN患者的疼痛反應(yīng)過程。但關(guān)于電針是否可通過調(diào)節(jié)GCH1、NINJ2、半乳糖凝集素-3等疼痛介質(zhì)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,相關(guān)研究甚少,未來有待于進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)

電針對疼痛類疾病具有顯著療效,通過提高機(jī)體痛閾、調(diào)節(jié)神經(jīng)功能、改善血液循環(huán)、修復(fù)組織損傷、抑制炎性因子等多通路和多環(huán)節(jié)發(fā)揮治療作用。PHN是由VZV導(dǎo)致的外周、中樞、免疫及相關(guān)疼痛因子等多種因素參與的復(fù)雜過程。本文通過系統(tǒng)回顧電針治療 PHN的機(jī)制研究進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)電針可通過多種途徑發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,具體表現(xiàn)為緩解外周敏化、調(diào)節(jié)異常神經(jīng)傳導(dǎo)、調(diào)控離子通道表達(dá);緩解中樞敏化、抑制神經(jīng)纖維出芽、抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化;調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群水平、調(diào)節(jié)炎性因子水平;干預(yù) miRNA表達(dá)及調(diào)節(jié)其他因子水平等,這些相關(guān)機(jī)制為電針治療PHN提供了理論支撐。

雖然電針治療PHN的作用機(jī)制研究取得了一定進(jìn)展,但仍存在諸多問題。①缺乏設(shè)計科學(xué)、高質(zhì)量的實驗研究,循證依據(jù)不充分;②電針作用頻率、強(qiáng)度、時間節(jié)律及手法效應(yīng)等尚未統(tǒng)一,缺乏統(tǒng)一的規(guī)范化研究方案;③各機(jī)制治療的相互作用,形成的復(fù)雜作用關(guān)系尚缺乏科學(xué)角度的研究。隨著分子生物學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)解剖學(xué)等相關(guān)學(xué)科的進(jìn)步,將為臨床運(yùn)用電針治療PHN提供更加確切的科學(xué)依據(jù)。